Cancer au féminin 11/2012 - congres.eska.fr 2012 Florence Coussy.pdf · Congélation ovocytes...

Fertilité et cancer du sein

Florence Coussy

Centre des maladies du sein

Hôpital St Louis

Cancer au féminin

11/2012

• Cancer du sein est le cancer féminin le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde

• 2008: 23% des nouveaux cas de cancers (1,38 millions de cas)

• 2% sont diagnostiqués entre 20 et 34 ans

• 11% entre 35 et 40 ans

• Moins de 10% de ces femmes auront un enfant après le diagnostic

• Perte de la réserve folliculaire âge et traitement par CT (type et dose)

• Un cycle menstruel après traitement anticancéreux n’est pas synonyme de fertilité.

Introduction (1)

Introduction (2)

• Le traitement du cancer du sein (chimiothérapie et hormonothérapie) n’est pas une contre –indication à une grossesse ultérieure

• Le risque de récidive n’est pas augmenté en cas de grossesse

• Intérêt de

- l’évaluation de la réserve folliculaire avant et après chimiothérapie

- Connaitre le risque de diminution de la fertilité lié à nos traitements

- méthodes de préservation de la fertilité chez les femmes ayant des traitements gonado-toxiques

Azim, Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies.Eur J of Cancer.2011.94:142-6

Folliculogenèse

• 7 millions de follicules primordiaux in utero

• 400 cycles environ dans une vie

• Diminution continuelle du capital folliculaire au cours de la vie (par atrésie= apoptose)

• En dessous d’un certain seuil de follicules primordiaux, apparition de la ménopause

Chimiothérapie ?

Toxicité des traitements sur la fertilité

• Interdépendance de l’unité fonctionnelle reproductive : – Cellules germinales – Cellules de la granulosa

• La toxicité sur l’une ou l’autre des lignées aura des conséquences sur les 2 • Toxicité aiguë

– Perte de la fonction reproductive – Aménorrhée chimio induite

• Toxicité à long terme

– Infertilité par baisse de la réserve ovarienne – Ménopause prématurée (% de patientes?)

Physiopathologie de la toxicité de la chimiothérapie

• Analyse histologique ovaires post chimiothérapie

– fibrose corticale focale ou diffuse,

– diminution du nombre des follicules ovariens

– troubles de la maturation folliculaire

• In vitro

– Cytotoxiques agissent initialement sur les follicules primordiaux

– Modifications de l’apoptose des cellules de la granulosa

Meirow D, Mol Cell Endocrinol 2000 ; 169 : 123-31.

Evaluation de la fertilité après traitement

Ce que l’on connait

Les différents critères a évaluer

Préservation de la fertilité

Agonistes GnRH

Congélation ovocytes

Congélation embryons

Cryoconservation ovarienne

Evaluation de la fertilité après traitement (1)

• La chimiothérapie induit fréquemment une aménorrhée:

réversible ou non,

liés aux réserves ovariennes initiales

aux effets délétères du traitement sur le tissus ovarien: type et dose de CT

liées à l’âge de la patiente

JCO, Levine,Nov,2010 / JCO, Petrek, 2006

MAIS:

Définition de l’aménorrhée hétérogène selon les séries:

• absence de règles à 3, 6, 12 mois?

• Par rapport au début ou à la fin de la chimiothérapie?

• Hétérogénéité pour: les types de traitements, les patientes étudiées, la prise d’hormonothérapie

Evaluation de la fertilité après traitement (2)

JCO, Petrek, 2006





Agonistes GnRH




Quels critères? (1)

• Paramètres cliniques

– Règles, longueur cycles

• Ex: réserve diminuée malgré cycles normaux…

• Femmes non ménopausées malgré aménorrhées prolongées….

– Survenue d’une grossesse

• Paramètres hormonaux

– FSH,E2

• Variabilité +++

– AMH, inhibine B

• Paramètres échographiques

– Comptes follicules antraux J3

Quels critères? (2): AMH?

• Hormone produite par les cellules de la granulosa des follicules préantraux et antraux – Reflète le pool de follicules primordiaux – Meilleur marqueur des follicules en croissance

• AMH corrélé au compte folliculaire antral en échographie • Comparée aux marqueurs traditionnels (cliniques, FSH, E2)

– Meilleur marqueur du déclin reproductif avec l’âge

• En AMP, une AMH basse est corrélée à une faible probabilité de réponse en FIV • Peu de données hors AMP…





Agonistes GnRH




Guidelines

informations à la patiente:

des risques de diminution de la fertilité après chimiothérapie

des différentes méthodes possibles de conservations de la fertilité, les risques et les

résultats

Méthodes de préservation de la fertilité:

Fertil steril, Kim, 2011

En France, décret 2006:

toute patiente doit être informée du risque d’infertilité

liés à son traitement ainsi que des techniques de

préservation

- agoniste Gnrh

- cryoconservation ovocytes mature, cortex ovarien

- cryoconservation embryon





Agonistes GnRH




Agonistes GnRH (1)

• Rationnel:

Limiter le nombre de follicules en croissance en bloquant sécrétion FSH et LH

Modèles animaux: réduction de l’apoptose folliculaire

Mais:

– Recrutement folliculaire et croissance des stades précoces: indépendant des gonadotrophines

– Gonadotoxicité chez patients non pubères où axe gonadotrope non fonctionnel

– Interactions avec le cycle des cellules tumorales? =>Innocuité non démontrée

• De nombreuses études non randomisées (ou de petites taille) montrent l’effet protecteur du GNRH sur la fonction ovarienne

• Une méta analyse de 11 études prospectives ( 3 randomisées et 8 non randomisées) montre que l’association de GnRH pendant la CT est associé à une augmentation de la préservation de la fonction ovarienne

après CT( OR= 10.57; 95%CI, 5.22–21.39) MAIS • L’analyse séparée des 3 randomisées ne montrent pas cette association!

• Abstract ZORO 2009 ASCO

• Goserelin versus pas de goserelin chez patientes ayant chimiothérapie pour cancer du sein

• 1 grossesse dans chaque groupe

• Munster, JCO,2012 :retour de règles, temps médian au retour de règles: comparable entre les 2 groupes. 2 grossesse dans le bras contrôle

Agonistes Gn-RH (2)

Kim, use f hormonal protection for chemotherapy-inducedgonadotoxicity.Clin obstet Gynecol, 2010, 53:740-52

JCO February 10, 2012 vol. 30 no. 5 533-538

Cochrane: Chen, Adjuvant gonadotropin releasing hormones analoguesfor the prevention of chemotherapy induced premature ovarian failure in premenopausal women: 2011, Nov

Recommandations ASCO 2006

« At this time, as there is insufficient evidence regarding the safety

of GnRH analogs and other means of ovarian suppression on female

fertility preservation, women interested in ovarian suppression for this

purpose are encouraged to participate in clinical trials »

Agoniste Gn-RH (3)





Agonistes GnRH




Congélation embryonnaire: Technique de référence ++++

• Nécessite un partenaire (ou un donneur)

• Longueur de la procédure ++(en moyenne 38j) :

– Débute avec les premières règles

– Puis 11 j de stimulation en moyenne avant le recueil

• Résultats:

Survie embryonnaire après décongélation (75%)

Chances de grossesse après TEC :15-20% par transfert

• Stimulation et hyperestradiolémie

– Risque de récidive?

– Malformations enfants?

Stimulation

• Cycle naturel : faible rentabilité

• Cycle naturel modifié

• Stimulation avec tamoxifène

– Avec ou sans gonadotrophines

– Mais risque tératogène théorique.

– Demi-vie du tamoxifène: 12 semaines

• Stimulation avec létrozole

– Attention : hors AMM !!

– Risque médico légal réel en cas de malformations/récidives





Agonistes GnRH





• Avantage : préservation fertilité de la femme et non du couple • Technique: stimulation conservation ovocyte par congélation ou vitrification • Mais …: technique décevante Taux de grossesse par ovocyte décongelé <2%

– L’ovocyte résiste mal au cycle congélation-décongélation – Ovocytes matures (métaphase II) fragiles , riche en eau (risque de formation

de cristaux et rupture), mauvaise pénétration des cryoprotecteurs.

• Nouvelle technique de vitrification: autorisée depuis la loi de bioéthique du 23/06/ 2011

Solidification dans liquide très rapide: diminue les dommages de l’ultrastructure ovocytaire et pourrait permettre une augmentation de la préservation ovocytaire





Agonistes GnRH





Technique en cours d’évaluation Indications: Alkylants à forte dose Radiothérapie corporelle totale Ovariectomie →Cas ou il existe un risque certain de stérilité

définitive • Autres: Prise en charge susceptible d’altérer la prise

en charge de la fertilité

En vue de :

• MIV

• Congélation ovocytaire ou embryonnaire

Avantages et inconvénients de la cryoconservation

• Avantages:

- nombreux ovocytes immatures, pouvant être congelés

- Pas de stimulation de l’ovulation, rapidité de la technique

- Pas d’âge limite ( pré-pubère mais réserve ovarienne? (AMH))

• Inconvénients

- technique nouvelle

- Prélèvement lors d’une intervention chirurgicale

- Ovocytes immatures non prêts à l’emploi

- Peu de résultats en terme de grossesse

Technique (1)

• Protocole de recherche. (décret d’application toujours en attente)

• Information éclairée et consentement signé.

• Ovariectomie sous coelioscopie

• Analyse ana-path (risque de re-implantation des cellules cancéreuses)

• transport pour congélation rapide

• congélation avec cryoprotecteurs: descente lente en t°,conservation dans N2liquide

• Cortex ovarien: follicules primordiaux (moins sensibles à la congélation que follicules matures)

Technique (2)

• Suivi de autogreffe:

- Orthotopique : en vue de restaurer une fertilité spontanée

- hétéro topique: technique de fécondation in vitro (Oktay, 00, 04; Callejo, 2001)

Résultats

• 50 cas de reimplantation de tissu ovarien

• Aucun reintroduction de cellules malignes

• 1 naissances de transplantation heterotopique (Oktay, 2006)

• 14 naissances de transplantation orthotopiques

• Taux de survie des follicules primordiaux : > 80%

• Pas de survie des follicules en cours de croissance

Nécessité d’une croissance et d‘une maturation ovocytaires

• Qualité des fragments de cortex ovarien après décongélation?

• Il semble peu licite de réaliser des prélèvements de tissus ovarien lorsque le risque de stérilité est mal évalué ou hypothétique.

• Balance bénéfice-risque : traitement du cancer n ‘est pas synonyme d’infertilité ultérieure et l’ablation d’ovaire pour la congélation diminue le capital fertilité

• Risques mutagènes au niveau des gamètes et conséquences sur la descendance

• Protocole de congélation et mode d’utilisation du tissu ovarien non consensuel

Les questions?

Maturation in vitro Techniques:

• Système de culture: culture in situ au sein de fragments de cortex ovarien culture de follicules entiers isolés • But: obtenir des follicules matures à partir des follicules primordiaux du cortex ovarien • Méthodes: - Ponction d’ovocytes immatures sous AG de 2 -6 mm

– Pas de nécessité de stimulation – Réalisable quel que soit le moment du cycle – Peut être combinée avec cryopréservation de cortex ovarien.

- Maturation 24 à 48h - Technique de congélation lente - Vitrification

Résultats MIV

• Résultats (série de Clamart) ?

• 1ere grossesse en 1994 mais pour SOPK

– 60 patientes par an (OPK), taux grossesse 27%

– Cohorte de 50 enfants très suivis

• Technique semblant prometteuse…. Données à long terme nécessaires

• Les doutes: maladies liées à l’empreinte?

En résumé…. JCO, 2010, Stern

Conclusion

• La chimiothérapie par cancer du cancer ne fait pas partie des plus haut risque de perte de fertilité

• Techniques expérimentales (cryoconservation tissus ovarien ou ovocytaires ) voir n’ayant pas de preuves de bénéfices majeurs (agonistes GnRH)…

• La technique de référence reste la cryoconservation embryonnaire

• Doit on proposer une technique de conservation chez ces femmes? Bénéfices –risques (reprise spontanée de fertilité chez une femme/ prélèvement une partie des ovaires…)

Je vous remercie

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