Dr Stéphane LANGLADE Restaurant Sébastien Perrier Mardi 4 Décembre

Dr Stéphane LANGLADERestaurant Sébastien Perrier

Mardi 4 Décembre

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Mardi 4 Décembre

LES AVK EN PRATIQUE

QUOTIDIENNE

LES AVK EN PRATIQUE

QUOTIDIENNE

LES AVK EN 2005LES AVK EN 2005

Indications et Objectifs thérapeutiques

Conclusions

Pratique des AVK

Rappels et Historique

RAPPELS

ET

HISTORIQUE

RAPPELS

ET

HISTORIQUE

Le terme de vitamine K (K pour coagulation en allemand) désigne en fait un ensemble de substances ayant une structure chimique et des propriétés biologiques communes. Toutes comportent un noyau naphtoquinone (2-méthyl-1-4-naphtoquinone) substitué en position 3 soit par une chaîne phytyl (phytoménadione ou vitamine K1) soit par des résidus prényl (ménaquinone ou vitamine

K2) ou substitué seulement par un hydrogène ( ménadione ou Vitamine K3).

RAPPELS ET HISTORIQUERAPPELS ET HISTORIQUE

La vitamine K est nécessaire à la carboxylation post-translationnelle, sous l'influence d'une carboxylase, des résidus glutamate de certaines protéines pour les transformer en gamma-carboxyglutamate, Gla.

Les résidus glutamate ainsi carboxylés sont des diacides de type [R-C-(COOH)2] qui fixent chacun un ion Ca2+ ce

qui les rend fonctionnels, capables d'interagir notamment avec les phospholipides. Cette carboxylation s'effectue en présence d'oxygène, de dioxyde de carbone et de vitamine K réduite (KH 2). La

vitamine K réduite est oxydée au cours de la réaction et sa régénération par une époxide-réductase et une NADPH-quinone-réductase, appelée aussi diaphorase, est nécessaire à la poursuite de la réaction. La réduction fait

intervenir des groupes "thiol". Les antivitamines K (AVK) inhibent la régénération de la vitamine K réduite.


1930: Observation aux Etats-Unis et au Canada d'hémorragies dans des troupeaux de bétail

Ils avaient consommé du trèfle doux (mélilot) avarié qui contenait de la bishydroxycoumarine. Celle-ci s'est avérée avoir une activité AVK.


En 1951, une intoxication volontaire massive par la warfarine, sans conséquences graves pour le sujet intoxiqué, suggére la possibilité de son utilisation en thérapeutique.


Site d'action de la vitamine K et de ses antagonistes

Les protéines ainsi carboxylées interviennent dans la coagulation et dans la minéralisation osseuse.

Interviennent comme facteurs procoagulants : le facteur II = prothrombine Le facteur X = facteur Stuart le facteur VII = proconvertine le facteur IX = antihémophilique B

Interviennent comme facteurs anticoagulants : la protéine C la protéine S

L'ostéocalcine, intervient dans la minéralisation osseuse en se fixant sur le calcium de l'hydroxyapatite. Elle n'est pas d'origine hépatique mais osseuse.



AVK


Demi-vies des facteurs de la coagulation dont la synthèse est inhibée par les AVK


Produits disponibles et leur demi-vies

La latence d’action étant surtout liée à la demi-vie des facteurs de coagulation, un AVK à La latence d’action étant surtout liée à la demi-vie des facteurs de coagulation, un AVK à demi-vie courte ne sera pas plus rapidement efficace q’un AVK à demi-vie longue.demi-vie courte ne sera pas plus rapidement efficace q’un AVK à demi-vie longue.

Les AVK à demi-vie courte peuvent être administrés en une ou deux prises par jour, à 12 heures d’intervalle. En cas de prise unique, la concentration plasmatique varie pendant le nycthémère.


« International normalized ratio », INR.

explore le taux de prothrombine, la proconvertine et le facteur Stuart.

ISI = sensibilité de la thromboplastine utilisée / internationale

Surveillance du traitementSurveillance du traitement

INR =Temps coag malade

Temps coag témoin( )ISI

=Temps Quick témoin

Temps Quick malade

◊ hypersensibilité connue au produit choisi ou à sa famille (dérivés coumariniques ou de l’indanedione) ou à l’un des excipients◊ insuffisance hépatique sévère◊ allaitement (indanediones)◊ grossesse (T1 et T3, notamment les 15 derniers jours)

◊ hypersensibilité connue au produit choisi ou à sa famille (dérivés coumariniques ou de l’indanedione) ou à l’un des excipients◊ insuffisance hépatique sévère◊ allaitement (indanediones)◊ grossesse (T1 et T3, notamment les 15 derniers jours)


Contre-indication des AVKContre-indication des AVK

◊ risque hémorragique, et notamment : ∗ lésion organique susceptible de saigner ∗ ulcère gastro-duodénal récent ou évolutif ∗ varices oesophagiennes ∗ HTA non contrôlée (pression artérielle diastolique > 120 mmHg) ∗ Intervention neurochirurgicale ou ophtalmologique récente ∗ Accident vasculaire cérébral récent (sauf en cas d’embolie systémique)

◊ De façon générale, toute anomalie préexistante de la coagulation◊ Insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20 ml/min)◊ Grossesse◊ Allaitement (excepté warfarine)◊ Association à :

∗ acide acétylsalicylique à forte dose par voie générale ∗ AINS par voie générale ∗ Chloramphénicol ∗ Diflunisal ∗ Fluoro-uracile

◊ risque hémorragique, et notamment : ∗ lésion organique susceptible de saigner ∗ ulcère gastro-duodénal récent ou évolutif ∗ varices oesophagiennes ∗ HTA non contrôlée (pression artérielle diastolique > 120 mmHg) ∗ Intervention neurochirurgicale ou ophtalmologique récente ∗ Accident vasculaire cérébral récent (sauf en cas d’embolie systémique)

◊ De façon générale, toute anomalie préexistante de la coagulation◊ Insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20 ml/min)◊ Grossesse◊ Allaitement (excepté warfarine)◊ Association à :

∗ acide acétylsalicylique à forte dose par voie générale ∗ AINS par voie générale ∗ Chloramphénicol ∗ Diflunisal ∗ Fluoro-uracile

AVK déconseillésAVK déconseillés


INDICATIONS

OBJECTIFS THERAPEUTIQUES

INDICATIONS

OBJECTIFS THERAPEUTIQUES

Classification des recommandations

Classe I : Preuves formelles ou accord général quant à l’utilité, l’efficacité et le bénéfice du traitement

Classe II : Résultats contradictoires ou divergences quant à l’utilité, l’efficacité et le bénéfice du traitement

IIa : Résultats en faveur de l’utilité/efficacité

IIb : Utilité moins clairement établie

Classe III : Preuves formelles ou accord général quant à l’absence d’utilité, l’inefficacité ou le danger du traitement

Niveau de preuve

Niveau A : Données issues de plusieurs études randomisées ou de méta-analyses

Niveau B : Données issues d’une seule étude randomisées ou d’études non randomisées

Niveau C : Simples consensus d’experts ou études de cas

INDICATIONSINDICATIONS

INR 1.5

INR 2-3

Valeur INR

INR 2-3 Variable

Traitement de la maladie thromboembolique

veineuse

Durée KT

Prévention thrombose sur KT

central

Jusqu’à déambulation

active

En relais de l’HéparinePrévention de la maladie

thromboembolique veineuse

Durée anticoagulation

Indication


Recommandation grade I Recommandation grade IIa

D’après Bounameaux et al. Chirurgie digestive et générale


Prévention de la MTEV : attendre la déambulation ?


Durée de l’anticoagulation dans la MTEV

Valeur INR

INR 2-3 3 moisProthèses biologiques

INR 2.5-3.5+ ASPIRINE 80-100 mg

ou

INR 3-4.5

A vie

Avec facteur de risque (Episode embolique, FA,

Dysfonction VG, Hypercoagulabilité)

< 3 mois après CCV

INR 2.5-3.5+ ASPIRINE 80-100 mg

A vie2ème génération mitraleProthèses mécanique

Durée anticoagulation

Indication


INR 2.5-3.5 +ASPIRINE 80-100 mg

A vie1ère génération

1ère génération= valves à bille (Star Edwards) et à disque

INR 2-3+ASPIRINE 80-100 mg

A vie2ème génération aortique

2ème génération = Medtronic Hall et Bi aillettes

Recommandation grade I Recommandation grade IIa

ACCP 2001


2000

A vie*INR 2-3Thrombus mural, Anévrysme, Dysfonction VGIDM compliqué

Facteur associé Durée anticoagulation

Valeur INR

Indication

INR 2-3

Cœur pulmonaire chronique post

embolique

HTAP primitive

HTAP secondaire (sclérodermie)

A vie

INR 2-3

∗ thrombus intracavitaire ou contraste spontané

∗ complication thromboembolique artérielle

∗ FA

* rétrécissement mitral serré et OG >50mm

A vieRétrécissement mitral

INR 2-3 A vie* antécédent thromboembolique artériel

* en FAAutres

Valvulopathies


Recommandation grade I Recommandation grade IIb


Grade 2 C

AVK INR 2-3 quelques semaines après réduction

Après chirurgie cardiaque

Grade 1 CAVK INR 2-3Valve biologique

Grade 1 C

AVK INR 2.5-3.5+

ASPIRINE 75-100 mgValve mécanique

Grade 1 C

AVK INR 2-3+

ASPIRINE 75-100 mg (DIPYRIDAMOLE 400 mg)

ou CLOPIDOGREL 75 mg

Valvulopathie mitrale

rhumatismale

avec embolie malgré INR 2-3

Grade 1 CAVK INR 2-3

Valvulopathie mitrale

rhumatismale

Grade 1 CAVK INR 2-3Pathologie valvulaire aortique

FA valvulaire

paroxystique ou permanente

Grade de recommandation

TraitementCaractéristiques associées

AC/FA


1A

Aspirine 325 mg

ou

AVK INR 2-3

65<Age <75 ans et absence de facteur

de risque

1BAspirine 325 mgAge <65 ans et absence de

facteur de risque

FA non valvulaire

paroxystique ou

permanente Atcd d’insuffisance cardiaque congestive

HTA

1AAVK INR 2-3

Diabète

Age>75 ans

Dysfonction ventriculaire gauche modérée ou sévère

Grade de recommandation

TraitementCaractéristiques associées

AC/FA

Risque embolique Flutter = FA (sauf >1mois post RF)


Risque embolique dans la FA non valvulaire

≥ ≥ 2 2 AVK AVK

0 Aspirine0 Aspirine

40 ans 80 ans

Bénéfice

Risque

Anticoagulation en fonction de l’âge ?


On anticoagule les sujets < 65 ans à cœur sain qui n’en ont pas besoin

On n’anticoagule pas les sujets âgés qui en ont le plus besoin par peur des complications hémorragiques

PRATIQUE

DES

ANTIVITAMINES K

PRATIQUE

DES

ANTIVITAMINES K

PRATIQUE DES AVKPRATIQUE DES AVK

Les nécroses cutanées touchant les seins et les tissus adipeux parfois observées en début de traitement par des doses élevées AVK seraient la conséquence de la chute plus précoce de la protéine C (demi-vie courte) que de celle des facteurs procoagulants (demi-vie longue), ce qui entraîne chez les malades prédisposés des thromboses à l'origine d'ischémies.

Prescription systématique d’héparine lors de l’instauration des AVKPrescription systématique d’héparine lors de l’instauration des AVK

Les AVK, contrairement à l'héparine, traversent le placenta.

Administrés en début de grossesse, ils sont tératogènes et ont provoqué des hydrocéphalies, des hypoplasies nasales, des atteintes osseuses (chondrodysplasies), peut-être par défaut de synthèse de l'ostéocalcine.

Administrés en fin de grossesse, ils font courir des risques hémorragiques à l'enfant.


Penser à vérifier qu’il existe une contraception efficace chez la femme jeunePenser à vérifier qu’il existe une contraception efficace chez la femme jeune

La Warfarine ne passe pas dans le lait et peut donc être utilisée pendant l’allaitement

Des réactions de type allergique comportant éruption, fièvre, adénopathie, albuminurie, troubles sanguins, ont été observées notamment avec la phénindione qui n'est plus disponible en France mais aussi avec la fluindione. Ils nécessitent l'arrêt immédiat du traitement.


1

4

3

2

2 4 1086 1812 14 16 Jours

INR

Risque lié à la prise en compte d’un contrôle biologique trop précoce


Marge thérapeutique des AVK. Horskotte D, J Thor Cardiovasc Surg,1994 : 107: 1136-45.


Anders Odén, BMJ 2002;325:1073-1075

Mortalité des patients sous AVK selon leur INR.


Surdosage en AVKSurdosage en AVKSurdosage en AVKSurdosage en AVK

Sans Hémorragie significative


INR < 5INR < 5 INR>9INR>9 5< INR<9 5< INR<9

Diminuer doseou sauter 1 prisepuis prescrire à

doses plus faibles (niveau 2C)



Haut risque hémorragique ?


Stop AVK prescription vit. K 5 à 10 mg p.o

Reprendre AVK à plus faibles doseslorsque INR cible atteint

(niveau 2C)

Stop AVK prescription vit. K 5 à 10 mg p.o

Reprendre AVK à plus faibles doseslorsque INR cible atteint

(niveau 2C)

Non Non

sauter 1 à 2 prises, contrôler INR ,puis prescrire à




Vit K ≤ 5 mg p.o (niveau 2C)

Vit K ≤ 5 mg p.o (niveau 2C)

Oui Oui

Recommandations de prise en charge d’un surdosage en AVK ou d’une hémorragie chez un patient sous AVK. ACCP, 2004, Ansell J.



Conduite à tenir en cas de surdosage en AVK.Recommandations de l’Afssaps.





INR < 5INR < 5 5< INR<9 5< INR<9





INR>9INR>9

Stop AVK vit. K 3-5 mg p.oReprendre AVK à plus faibles doseslorsque INR cible

atteint

Stop AVK vit. K 3-5 mg p.oReprendre AVK à plus faibles doseslorsque INR cible

atteint



Non Non





Vit K 1 mg p.o ,contrôler INR H6Reprendre AVK à plus faibles doseslorsque INR cible

atteint(niveau 2C)

Vit K 1 mg p.o ,contrôler INR H6Reprendre AVK à plus faibles doseslorsque INR cible

atteint(niveau 2C)

Oui Oui

Recommandations personnelles

Stop AVK vit. K 10 mg IVL

+ Kaskadil (30u/kg)

ou PFCContrôle INR H6,

+/- vit K p.o

Stop AVK vit. K 10 mg IVL

+ Kaskadil (30u/kg)

ou PFCContrôle INR H6,

+/- vit K p.o

INR>20INR>20


Hémorragie sévèreHémorragie sévère Hémorragie vitaleHémorragie vitale


Stop AVK + vitamine K 10 mg IV lent

à répéter éventuellement toutes les 12 h

± Kaskadil ou plasma frais(niveau 1C)



± Kaskadil ou plasma frais(niveau 1C)

Recommandations de prise en charge d’un surdosage en AVK ou d’une hémorragie chez un patient sous AVK. ACCP, 2004, Ansell J.



+ Kaskadil ou plasma frais(niveau 1C)



+ Kaskadil ou plasma frais(niveau 1C)


Un régime alimentaire équilibré doit être respecté. Ce n’est qu’en cas d’anticoagulation chroniquement mal équilibrée qu’il convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter, notamment la consommation excessive d’aliments ayant une teneur particulièrement élevée en vitamine K :

◊ Abats ◊ Avocat ◊ Brocolis◊ Carottes ◊ Choucroute ◊ Epinard ◊ Fenouil ◊ Foie ◊ Laitue◊ Tomates ◊ Choux / choux-fleurs / choux de Bruxelles

Un régime alimentaire équilibré doit être respecté. Ce n’est qu’en cas d’anticoagulation chroniquement mal équilibrée qu’il convient de faire une enquête alimentaire détaillée pour préciser les écarts à éviter, notamment la consommation excessive d’aliments ayant une teneur particulièrement élevée en vitamine K :

◊ Abats ◊ Avocat ◊ Brocolis◊ Carottes ◊ Choucroute ◊ Epinard ◊ Fenouil ◊ Foie ◊ Laitue◊ Tomates ◊ Choux / choux-fleurs / choux de Bruxelles



Importantes:AmiodaroneAINSAntibiotiquesBarbituriques

Moins importantes mais à prendre en comptePropranololOxprénololVérapamil Diltiazem Quinidine OméprazoleCimétidine

Interactions médicamenteuse

CONCLUSIONCONCLUSION

70% des surdosages et des complications des AVK surviennent lors de l’instauration du traitement (notamment sortie de l’hôpital après prescription)

Commencer à faible dose chez les sujets âgés, tenir compte du poids, des traitements associés, de la fonction rénale.

Connaître les interactions médicamenteuses

Tenir compte de la demi vie des AVK actuels et des facteurs de coagulation pour :

la date du contrôle après mise en route ou changement de dose (8 jours minimum)

la nécessité de faire des variations de posologie de faible amplitude (+ ou – ¼ tous les 2 voire 3 jours, certainement pas ¼ par jour)


Étude FFAACS : valeurs des INR des patients 1 mois après l’inclusion

Lechat Ph et al. Thérapie 2000; 55: 681-9.


Connaître les fourchettes thérapeutiques :

Moins de 2/3 des patients ont des INR efficaces (SPAF III, Action)

NB : Valve mécanique mitrale : viser 3.0 (2.5-3.5) + aspirine 100 Autres cas: viser 2.5 (2-3) +/- aspirine si valve méca

Trop de patients sous AVK au long cours sans indication médicale notamment dans la MTEV.

Trop de patients ayant une indication d’AVK sans traitement adapté.1/3 à 2/3 des patients seulement sous AVK en moyenne selon pays.


Risque d’hémorragie majeure:

AVK 2.2 / 100 années patients Aspirine 1.3 / 100 années patients

Il n’y a pas de différence (hospitalisation/transfusion/décès) selon les différents groupes (âge, facteurs de risque…)

Métanalyse de 5 études randomisées

Van Walraven JAMA 2002


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