Dr Isabelle MORELEC Médecine Nucléaire CH LYON SUD

Imagerie fonctionnelle : évolution des traceurs et du matériel

Explorations radioisotopiques en 2012

99mTc- BP

+

18F-FDG

GBM 68Ga 18F-FDG 67Ga 99mTc-HMPAO

GBM

PET ou SPECT

CT

FUSION

PET- CT ou SPECT-CT

Augmentation - Sensibilité - Spécificité

Nécessite › grande sensibilité (petites lésions) › grande spécificité (inf / inflam)

Radiopharmaceutique idéal….

Traceurs ayant l’AMM en France Gallium-67 1971 Polynucléaires marqués par l’oxinate d’Indium111

1976 Polynucléaires ou leucocytes marqués par l’HMPAO-Tc

99m 1986 Ac « spécifiques » des polynucléaires :

› Leukoscan 1998 › Scintimun 2010

18F-FDG

• Citrate de 67Ga

• Tc LeukoScan,Scintimun

• (In)Tc-HYNIC-IgG

Tc Albumine,

nano colloïdes

flux sanguin

perméabilité vasculaire

extravasation

•Cible: GB - Marquage direct GBM - Marquage indirect * Ac-ag * Liaison à des récepteurs : Peptides chimiotactiques, Cytokines: LT-B4 Antagonist, IL-8 (récept PNM)

•Cible: micro-organisme -Ciprofloxacine = Infecton DNA gyrase bactérienne -Tc Fluconazole -Peptides antimicrobiens: UBI-29-41

Traceurs non spécifiques Traceurs spécifiques

Réservé aux infections chroniques, squelette axial Inconvénients : commande, délai de 48 heures,

dosimétrie, pas en postopératoire ou si fracture

Association Os + Ga > Os seul ou Ga seul disparité dans l’intensité de fixation ou la distribution:

augmente la spécificité Sens: 73% Spé: 61% Intérêt . Spondylodiscites infectieuses

. Patients immunodéprimés: inf opportunistes . FOI

remplacé par 18F FDG

Comportement naturel des leucocytes à migrer et à se localiser au niveau des sites infectieux ou inflammatoires

Prélèvement de sang total › Séparation par sédimentation Centrifugation sur gradient de d › Marquage: in vitro Leucocytes totaux (granulocytes et cel. mononucléées) PNN

Stérilité - conservation fonctionnalité Réinjection

2h30

Dispense de la hotte à flux laminaire

Critères de positivité:

Toute d’intensité ou

d’étendue de fixation

Sens > 95 %

• Leur utilisation est rapportée depuis 1986

• Plusieurs ac réagissant avec des Ag

exprimés à la S des granulocytes

Ac anti NCA, CD15, CD66

Sens. globale de 80 - 90%

Inconvénients: formation possible d’anticorps humains

anti-anticorps murins = réponse HAMA

Risque - de réaction allergique lors d’une nouvelle

administration

- de Faux Négatifs

Marquage : In vivo

• LEUKOSCAN (IMMUNOMEDICS) Sulesomab AMM en France 1998 : fragment Fab’ d’ac murin dirigé contre l’épitope NCA-90

de la membrane des PN

• Marqué 99mTc Simple d’emploi (kit)

• Peu immunisant

• Inconvénients: fixation + diffuse, + étendue que les PNN

• Elimination rénale du fragment d’ac > pas chez l’IR, dialysé • Imagerie : 1 – 4 h et 24 h

- SCINTIMUN (CIS bio international) Besilesomab AMM en France juin 2010 : Ac monoclonal murin d’isotype IgG1 reconnaît un

épitope sur le NCA-95: glycoprot. à la S des PNN et sur l’ ACE (> risque de FP)

• Risque HAMA, hypersensibilité, d’hypoTA. • Ne doit être administré qu’1 seule fois chez un patient • Risque de FN si AB , corticoïdes • AMM pour les infections osseuses périphériques (sauf pied diabétique, < 18ans, intolérance au fructose (sorbitol))

• Imagerie : 3 – 6 h et 24 h

Patient 1

Patient 2

Patient 3

4 h 1 h 5 h

HAMA 16/116 patients (14%) (AG-PHH3)

A rechercher avant toute nouvelle injection

Fixation plus marquée sur la moelle

osseuse

Captation du 18 F FDG par tous les leucocytes activés

Processus inflammatoires A et C › PNN

› Macrophages et lymphocytes

N’utilisent le glucose qu’une fois activés

› fixation physiologique basse dans beaucoup d’organes › Images 3D, corps entier, haute résolution › Dès 1 heure post IV › Quantification › Dans les processus inflammatoires A et C › Très sensible, Forte VPN › Gain de spécificité avec les TEP-TDM

Mais › Coût, non disponible partout › Manque de spécificité (tumeur, infection, inflammation) › Glucose 6 Phosphatase > sortie du FDG

TRACEUR Dose injectée MBq

EDE

mSv/dose 67Ga 220 27 99mTc-HIG 370 3 111In-HIG 75 15 111In-WBC 20 10 99mTc- HMPAO-WBC 200 3,4 99mTc-Scintimun 500-800 5.5-6,9 99mTc-Leukoscan 740 7,7 18 F FDG-WBC 200 2,8

• Ostéomyélite • Rachis • Sur matériel prothétique • Pied diabétique

Sur os sain

BP 50%

TTA 3mois + tôt, Strepto.

d + gonflement articulaire

algo?

Leucocytes marqués + colloïdes méthode de choix Sens : 100% et Spé : 91 – 94% Mais sensibilité plus faible en cas

› d’infection chronique de bas grade, et › inopérante pour le squelette axial

TEP Sens: jusqu’ à 100% et Spé: 88-93%

› y compris sur implants et prothèses › bons résultats sur le squelette axial++

Pseudarthrose septique fémur G

Aout 2009

Pseudarthrose de l'extrémité sup du tibia gauche

Suspicion d'ostéite du tibia gauche sur corps étranger

(éclat d'obus en place depuis 1987)

F ouverte cheville D, écoulement au niveau de la partie < de la cicatrice, actuellement tari

Rx perte de substance osseuse en regard de la plaque sans rupture de la plaque ni anomalie osseuse

Traceurs à privilégier suivant les disponibilités locales › 18FDG si dernière chirurgie > 6mois (A défaut Gallium)

Localisation anatomique précise TEP TDM

› Alternative : PNM indium (USA) ou leuco -HMPAO (si fistule témoignant d’une réactivation) délai 1mois après chir

Pseudarthrose septique de l'extrémité supérieure du tibia droit

Prise de greffe cuisse droite

Sepsis épaule gauche

Fistule

GBM

OS

Gain de sensibilité grâce à la SPECT TDM

OMC ancienne du fémur G, PTG droit récente, descellée Bilan infectieux avant reprise de la PTG droit

Foyer d’ostéite chronique Fémur G

TEP 18F FDG

Exactitude: 18F FDG

› comparable aux leucocytes marqués squelette périph › supérieure ++ pour le squelette axial

18F FDG capté par les macrophages activés, cellules qui

prédominent à la phase chronique de l’inflammation

Distinction infection osseuse / infection des parties molles (TEP-TDM)

64 ans

Fistulisation suspicion de périostite jambe G

Ostéosclérose + défect cortical antérieur OMC

48 ans douleur et tuméfaction du moignon G Corticale post irrégulière OMC

• Ostéomyélite • Rachis • Sur matériel prothétique • Pied diabétique

Rx: Nles > 4-8 semaines IRM examen de choix pour le diagnostic de

spondylodiscite (sens: 96%, spé 92%, exact 94%)

Diagnostic parfois délicat (stade de début, lésions dégénératives, maladies inflam, post op)

CI à l’IRM

Scintigraphie osseuse :Sens: 90%, Spé 78% … › Peut être > 0 dans les 2 jours › Spé : > 92% en SPECT-CT

Scintigraphie osseuse + Ga reste le meilleur examen en MN conventionnelle

MAIS : temps ++, plusieurs acquisitions sur 48 h

Scintigraphie osseuse en première intention

L’atteinte purement vertébrale peut rester < 0 pendant les 2 premières semaines

Diag dif.: Tassement, métastase Couplée au Gallium

La spondylodiscite donne des signes plus

spécifiques : hyperfixation sur les vertèbres sus et sous jacentes au disque atteint et le plus souvent partielle des corps vertébraux

Diag dif.: Arthrose (SPECT CT ++ )

Infections du squelette axial

Septicémie à staphylocoque auréus à point de départ urinaire

Bilan d'arthrite du coude droit avec AEG et cervicalgies

17/12/2008 19/01/2009

Intéret de la SPECT-CT › Meilleure qualité d’image en raison de la correction

d’atténuation › Localisation anatomique précise › Apport de la TDM

Pas d’indication des leucocytes marqués ++++

› Hypofixation le plus souvent

TEP donne de très bons résultats mais coût +++ › Meilleure résolution spatiale › Pas de délai de réponse

Infections du squelette axial

A 53-year-old woman,spinal fusion with spinal implants 6 years earlier, inflammatory syndrome of unknown origin. Posterior planar bone (a) and WBC images (c), normal distribution of

activity in the lumbar spine Posterior planar gallium(b), and ciprofloxacin images (d) both

demonstrate intense uptake in the lower lumbar spine and upper sacrum.

Infected orthopedic hardware was surgically confirmed

Filip Gemmel; Eur Spine J (2010) 19:540–551

! Pas d’indication des leucocytes marqués ! > Gallium

Ga GBM

Infecton

osseuse

Indications de la TEP Infections chroniques et de

bas grade car garde une sensibilité élevée

Cas douteux en IRM CI à l’IRM

En cas de chirurgie préalable

pas perturbée par les implants métalliques +++

Suivi sous traitement : en évaluation

F de D3-D4 ablation 3 mois plus tôt d’une partie du matériel > STAPH

OSTEOMYELITE

Mai 2010

Octobre 2010

Spondylodiscite L4-L5 post laminarthrectomie L3-L4 bilatérale / arthrodèse Ré-intervention pour abcès et épidurite le 5/3/2010

• Ostéomyélite • Rachis • Sur matériel prothétique • Pied diabétique

Descellement : complication fréquente Diagnostic d’infection indispensable avant toute reprise

chirurgicale pour descellement Fréquence : 1% PTH 2% PTG après réimplantation 3% 5% Douleur > étiologies diverses Leucocytes marqués + colloides: Sens : > à 95% Spé: 93 à 100% avec SPECT CT FDG : très sensible (91-100 %) mais spécificité 9-97% Spé > Sens (PTH) alors que Sens > Spé ( PTG)

Synovite

Scintigraphie osseuse 3 temps

• Fracture • Ossifications

• Descellement • Algodystrophie • Métastase…

PTH › Hyperactivité périprothétique diffuse infection probable › Liée probablement à une ostéolyse globale mais présente également dans le DA diag. dif difficile › Décrite avec les PTH cimentées › Les prothèses non cimentées stimulent l’ostéoformation /

fixations périprothétiques encore plus variables

PTG › Fixations plus variées % PTH et durent plusieurs années › 2/3 infections surviennent dans la 1 ère année / seule une scintigraphie négative a de la valeur

Exactitude globale: 50 à70% mais forte VPN +++

Interface os-prothèse › fixation variable: type de prothèse +++

avec ciment (résine polymétacrylate) sans ciment +/- revêtement ostéoinducteur (hydroxy-apatite) hybride

› prothèse récente : date d’implantation +++ HF région cotyloïdienne, grand trochanter et extrémité inférieure

de la prothèse Durée variable: 6 mois jusqu’à 2 ans pour les PTH non cimentées

Descellement Hyperfixation diffuse ou localisée périprothétique au

temps osseux tardif

Infection Hyperfixation aux temps angioscintigraphique et

tissulaire dans > 80% des cas.

Couple de friction › usure

excentration de la tête fémorale sur les radiographies

› débris d’usure réaction inflammatoire granulomateuse parfois extensive

› cause principale des descellements aseptiques de prothèse de hanche

› Source de FP en TEP

› en SO soit HF tissulaire et osseuse marquée soit aucune anomalie (« intoxication » du remodelage osseux par

les débris d’usure) soit HF localisée à la partie distale de la tige fémorale

prothétique

Intérêt +++ SPECT CT même si peu de fixation en planaire

Bactériémie à Staph pneumoniae, d brutale inguinale D: bursite du psoas proximal D traitée par AB pendant 5 semaines Réapparition des douleurs de hanche droite 2 mois plus tard

Sept à staph, hématome psoas D infecté

Sd inflammatoire + descellement PTH D

COLLOIDES PN 20 H PRECOCES TARDIFS

Patient hospitalisé pour chirurgie d'une luxation de PTH droite

Hyperfixation post-opératoire plus intense et plus prolongée que pour les PTH

Compartiment tibial > compartiment fémoral

Fixation variable suivant le type de prothèse :

Possible jusqu’à 2 ans, au cours du t

Fixation résiduelle à 1 an = 2 x celle de la diaphyse (cimentée ou non)

Complication si très élevée ou si sur 2 scinti successives

Suspicion d’infection

leucocytes marqués au 99mTc-HMPAO – colloïdes +++

Résultats discordants du fait :

- divers critères retenus pour la validation de l’infection

- prévalence variable

- absence de critères uniformes (scintigraphiques) pour poser le diagnostic d’infection péri prothétique

- degré de fixation non fiable: important recouvrement des valeurs de SUV entre descellement aseptique et septique

sepsis

PTH PTG Manthey et al.

Nucl Med Commun 2002, 23, 645-53

Critères topographiques

et d’intensité de fixation

Fixation banale Sens = 92%

Spé = 97%

extensively infected mega prosthesis of the knee and osteomyelitis

(cultures confirmed Citrobacter freundii infection with pathology results

showing active infection and necrosis

fistula on the medial side of the left knee

W. van der Bruggen et al Semin Nucl Med 40:3-15- 2010

• Ostéomyélite • Rachis • Sur matériel prothétique • Pied diabétique

Diagnostic précoce d’ostéomyélite sur MPP +++ Diagnostic clinique n’est pas fiable L’IRM ne permet pas toujours de distinguer les lésions

d’ostéoarthropathie des lésions d’ostéomyélite l’œdème médullaire et la prise de contraste ne sont pas

spécifiques de l’OM et sont observés en cas de fracture de fatigue, de nécrose et de neuropathie

Gold standard reste la biopsie osseuse (invasif, non dénué de risque)

Os + Leucocytes marqués : méthode de choix en MN conventionnelle (exactitude de 80%)

Permet un diagnostic précoce et un suivi sous traitement TEP : Résultats très prometteurs

Ostéite inter-phalangienne du gros orteil D depuis début avril 2010

Evaluation d'une bi-AB adaptée depuis le 30 avril 2010

D G

Intérêt de la SPECT CT +++

Pied de Charcot infecté

osteoblasts osteoclasts

Os nouveau moelle

Pied de Charcot chez un patient porteur de plusieurs MPP

ATCD d'ostéite à ce niveau

Sd inflammatoire d'apparition récente

LEUCOCYTES + COLLOIDES > IRM

Recherche d'ostéïte Septicémie à Candica Albicans Amputé MID en juillet 2009 avec moignon d'aspect douteux (pour ostéïte du pied droit) CONTRÔLE APRES AB

20/10/2009

04/02/2010

Suivi sous traitement

Peu d’influence de l’hyperglycémie sur la sens de détection si < 2,5 g/l Interêt ++ du couple TEP/ TDM

Basu 2007 (63 patients): forte VPN pour le diagnostic d’OM en cas d’ostéoarthropathie avec MPP

Sens:100%, exact: 94% (77% et 75% pour l’IRM) Fixation diffuse , d’intensité modérée en cas de pied de Charcot Fixation focale et intense en cas dOM surajoutée SUV max 1,3 +/- 0,4 si neuropathie, 4,38 +/- 1,39 si OM, 6,5 si les 2

Keidar 2005 (14 patients / 18 sites) TEP TDM, SUV max 2-11(5,7) 1 FP sur ostéoarthropathie, distinction os /T mous ++, exactitude 94%

Nawaz 2009 (110 patients, prospectif)

Diagnostic Performance of FDG-PET, MRI, and Plain Film

Radiography (PFR) for the Diagnosis of Osteomyelitis in the

Diabetic Foot

20/07/2010

24/04/2009

29/9/2010

PN TEP

PN 1 h 20 h

Rx

Scinti os 3

temps

> o

Os sain

SPECT CT

DIAGNOSTIC

Os

pathologique

+

Ga ou PNM

> 0

Colloïdes /

IRM

DIAGNOSTIC

< 0

DIAGNOSTIC

Cas

particuliers

Osteomyelite

vertebrale

IRM

Ga/FDG

OMC

IRM/

Ga/FDG

Prothèses

PNM+Colloïdes

Pied

diabétique

Avant pied

IRM/

PNM

Arriere pied

PNM+

Colloides

IRM

< o

STOP

Non pas un mais des radio pharmaceutiques

Aucun n’est parfait

Bien connaître leurs indications, la bio distribution, les limites (FP, FN)

L’idéal: choisir le traceur en fonction de l’indication clinique

collaboration multidisciplinaire

Nécessité d’études prospectives Développement de nouveaux traceurs TEP

› 68Ga-citrate › Leucocytes marqués 18 F-FDG Pb de stabilité du marquage (CE à 3 h) 64 Cu ++

› 68Ga-DOTAVAP –P1 VAP-1 : Protéine d’adhésion vasculaire exprimée à la

surface cellulaire lors des phénomènes inflammatoires

Détection de l’infection à un stade précoce

sens 100%, spé 76% VPP 85%, VPN 100%, exactitude 90% - de FP pour les prothèses? À confirmer

Rendement de marquage et viabilité › >= Indium

› >> FDG

Probablement adapté à l’imagerie

10 volontaires Rd marquage Viabilite 1h 3h 24h Rétention

intracellulaire 24 h

Cu 87 +/- 4 % = > > 79 +/- 6 %

Indium 86 +/- 4 % = 88 +/- 4 %

FDG 60 +/- 19% =

P<0,001

Peptides antimicrobiens (SPECT)

Clinical trial of specific imaging of infections. Arteaga de Murphy C J.Nucl Med Commun. 2010 Aug;31(8):726-33 Various types of infections in 148 patients (99m)Tc-UBI 29-41 is a promising agent for the specific detection of infections in

humans because of its high sensitivity (96.3%), specificity (94.1%), and accuracy (95.3%) with high positive predictive (95.1%) and negative predictive values (95.5%)

Etudes précliniques et cliniques avec Ac monoclonaux marqués antimicrobiens

Adaptation de la RIT au traitement d’infections expérimentales fungiques, bactériennes et virales

depuis les 5 dernières années

Imagerie avec Ac marqué au Tc ou Indium pour localiser les foyers infectieux suivie du traitement par ce même Ac marqué au 186Re à l’90Y ou traceurs TEP 86Y ou 124 Iode (131 Iode)

Idéal créer un Ac contre un Ag d’une classe particulière de pathogène humain

Merci de votre attention

•Diagnosing Infection in the Failed Joint Replacement: A Comparison of Coincidence

Detection 18F-FDG and 111In-Labeled Leukocyte/99mTc-Sulfur Colloid Marrow Imaging

Charito Love; Scott E. Marwin,; Maria B. Tomas; Eugene S. Krauss; Gene G. Tronco,;

Kuldeep K. Bhargava; Kenneth J. Nichols; and Christopher J. Palestro

J Nucl Med 2004; 45:1864–1871

• FDG –PET for diagnosing prosthetic joint infection : systematic review and metaanalysis

Thomas C. Kwee; Robert M. Kwee; Abass Alavi

Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: 2122-2132

•PET abd SPECT in Osteomyelitis and Prosthetic Bone and Joint Infections: A systematic

Review

W.Van der Bruggen, CP Bleeker-Rovers, O C Boerman, and al

Seminars in Nuclear Medecine 2010, 40, 3-15

• Detection of low-grade prosthetic joint infections using 99mTc-antigranulocyte

SPECT/CT: initial clinical results

Graute, V.; Feist, M. Lehner, S. et al (2010)

European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Vol. 37, No.9, (August

2010), pp. 1751-1759

• Role of 99mTc-ubiquicidin 29-41 scintigraphy to monitor antibiotic therapy in patients

with orthopedic infection: a preliminary study

Nazari, B.; Azizmohammadi, Z. Rajaei, M. et al (2011)

Nuclear Medicine Communication, Vol.32, No.8, (August 2011), pp. 745-751

• Radiotracers for fungal infection imaging

Lupetti, A.; de Boer, MG. Erba, P. et al (2011)

Medical Mycology. Vol.49, No. Suppl 1 (April 2011), S62-69

• A review on the clinical uses of SPECT/CT

Mariani, G.; Bruselli, L. Kuwert, T. et al (2010)

European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, Vol.37, No.10, (October

2010), pp. 1959-1985

• Imaging of inflammation by PET, conventional scintigraphy, and other imaging

techniques

Gotthardt, M.; Bleeker-Rovers, CP. & Boerman, OC. (2010)

Journal of Nuclear Medicine, Vol.51, No.12, (December 2010), pp. 1937-1949