Aminosides

Dr. Florent Valour florent.valour@chu-lyon.fr Maladies infectieuses et tropicales Centre de Référence inter-régional pour la prise en charge des IOA complexes Hospices Civils de Lyon INSERM U1111 – Centre International de Recherche en Infectiologie Université Claude Bernard Lyon 1

DU de chimiothérapie anti-infectieuse et vaccinologie 29/11/2016

Famille des aminosides

Origine Naturelle (bactéries) Semi-synthétique Streptomyces Actinomyces (mycine) (micine) Principales - streptomycine - gentamicine - amikacine formulations (TROBICINE®) (GENTALLINE®) (AMIKLIN®) disponibles - tobramycine - netilmicine (NEBCINE®) (NETROMICINE®) - neomycine - sisomycine - isepamicine - kanamycine (ISEPALLINE®)

Wakslan et Schatz Découverte streptomycine (1944)

Prix Nobel (1952)

Les bases pour comprendre

Plan Co

ncen

tratio

n

Temps

PK

Effe

t

Concentration

PD

Effet

Temps

PK/PD

Pharmacocinétique (PK) (ce que l’organisme fait au médicament)

Posologie: Absorption Biodisponibilité Diffusion Demi-vie sérique Métabolisme Élimination

Concentration plasmatique en fonction du temps

Pharmacodynamie (PD) (ce que le médicament fait à l’organisme soit l’action du médicament sur sa cible)

Concentration dans les tissus

Concentration au site d’infection

Effets antibactériens

Effets secondaires

Action microbiologique

+ =

Bactéricidie

Concentration-dépendante

Efficacité

Tolérance

Pharmacocinétique des aminosides Co

ncen

tratio

n

Temps

PK

Pharmacocinétique (PK) (ce que l’organisme fait au médicament)

Posologie: Absorption Biodisponibilité Diffusion Demi-vie sérique Métabolisme Élimination

Concentration plasmatique en fonction du temps

Concentration dans les tissus

Concentration au site d’infection

Absorption – Biodisponibilité

PAS D’ABSORPTION ENTERALE

→ Voie PARENTERALE UNIQUEMENT

Pharmacocinétique des aminosides Co

ncen

tratio

n

Temps

PK

Pharmacocinétique (PK) (ce que l’organisme fait au médicament)

Posologie: Absorption Biodisponibilité Diffusion Demi-vie sérique Métabolisme Élimination

Concentration plasmatique en fonction du temps

Concentration dans les tissus

Concentration au site d’infection

Métabolisme, demi-vie, élimination

HYDROsolubles

Faible fixation protéique (20%)

Volume de distribution faible

Activité optimale à pH alcalin (≠ abcès)

½ vie moyenne 2h

Elimination rénale sous forme inchangée

Paramètres modifiant la PK - Insuffisance rénale

- Augmentation du pic - Allongement ½ vie

- Nouveau né - augmentation VD et ½ vie

- Sujet âgé : fonction rénale … - Volume de distribution (brûlés,

hématologie, muco, réanimation)

Pharmacocinétique des aminosides Co

ncen

tratio

n

Temps

PK

Pharmacocinétique (PK) (ce que l’organisme fait au médicament)

Posologie: Absorption Biodisponibilité Diffusion Demi-vie sérique Métabolisme Élimination

Concentration plasmatique en fonction du temps

Concentration dans les tissus

Concentration au site d’infection

Diffusion tissulaire

Rein Réseau lymphatique

Oreille interne

Prostate Os

Distribution compartiment extracellulaire

Sérétions bronchiques Tissus mous

Bile Humeur acqueuse

SNC, LCR < 10%

Pharmacodynamie des aminosides Co

ncen

tratio

n

Temps

PK

Effe

t

Concentration

PD

Pharmacocinétique (PK) (ce que l’organisme fait au médicament)

Posologie: Absorption Biodisponibilité Diffusion Demi-vie sérique Métabolisme Élimination

Concentration plasmatique en fonction du temps

Pharmacodynamie (PD) (ce que le médicament fait à l’organisme soit l’action du médicament sur sa cible)

Concentration au site d’infection

Effets antibactériens

+

Efficacité

Mécanisme d’action

Inhibition de la synthèse protéique bactérienne Fixation à la sous-unité 30S du ribosome

Pharmacodynamie des aminosides Co

ncen

tratio

n

Temps

PK

Effe

t

Concentration

PD

Pharmacocinétique (PK) (ce que l’organisme fait au médicament)

Posologie: Absorption Biodisponibilité Diffusion Demi-vie sérique Métabolisme Élimination

Concentration plasmatique en fonction du temps

Pharmacodynamie (PD) (ce que le médicament fait à l’organisme soit l’action du médicament sur sa cible)

Concentration au site d’infection

Effets antibactériens

+

Efficacité

Spectre anti-bactérien

Spectre large +++

ESPÈCES NATURELLEMENT RÉSISTANTES

- Streptocoques, entérocoques

Résistance de bas niveau Synergie avec béta-lactamines et glycopeptides

- Anaérobies stricts (Bacteroides, Clostridium …)

- Intracellulaires

- Stenotrophomonas - Burkholderia cepacia - Alcaligenes xyloxidans

Pharmacodynamie des aminosides Co

ncen

tratio

n

Temps

PK

Effe

t

Concentration

PD

Pharmacocinétique (PK) (ce que l’organisme fait au médicament)

Posologie: Absorption Biodisponibilité Diffusion Demi-vie sérique Métabolisme Élimination

Concentration plasmatique en fonction du temps

Pharmacodynamie (PD) (ce que le médicament fait à l’organisme soit l’action du médicament sur sa cible)

Concentration au site d’infection

Effets antibactériens

+

Efficacité

Spectre anti-bactérien

Spectre large +++ Quelques particularités : - CGP : gentamicine ++ - BGN : amikacine > genta - Mycobactéries : amikacine,

streptomycine

FOCUS : résistance aux aminosides

ALTERATION DE LA CIBLE - Résistance acquise - Rare - Mutation chromosomique du site ribosomal

DEFAUT DE PERMEABILITE DE LA PAROI BACTERIENNE - Résistance naturelle

- Anaérobies - Modification LPS de Pseudomonas - Résistance de bas niveau des streptocoques

- Résistance acquise - Modification des porines - Altération du transport actif - Efflux actif

MODIFICATION ENZYMATIQUE - Résistance acquise - Le plus fréquent - Plasmidique (diffusion) - Résistance de haut niveau

FOCUS : résistance aux aminosides

FOCUS : résistance aux aminosides

FOCUS : résistance aux aminosides

FOCUS : résistance aux aminosides

FOCUS : aminosides et BLSE

94% 87%

100%

90%

98% 94%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

E. coli (n=619) K. pneumoniae(n=155)

Citrobacter (n=6) E. cloacae (n=32) M. morgani (n=8) MOYENNE

BLSE AMK-S

FOCUS : aminosides et BLSE

(SPILF 2014-2015)

Toxicité des aminosides Co

ncen

tratio

n

Temps

PK

Effe

t

Concentration

PD

Pharmacocinétique (PK) (ce que l’organisme fait au médicament)

Posologie: Absorption Biodisponibilité Diffusion Demi-vie sérique Métabolisme Élimination

Concentration plasmatique en fonction du temps

Pharmacodynamie (PD) (ce que le médicament fait à l’organisme soit l’action du médicament sur sa cible)

Concentration dans les tissus

Concentration au site d’infection

Effets antibactériens

Effets secondaires

+

Efficacité

Tolérance

INDEX THERAPEUTIQUE ETROIT

FOCUS : néphrotoxicité - Epidémiologie 20% des IRA sont médicamenteuses Kleinknecht et al, Nephrologie 1994

1/3 : antibiotiques, 4/5 : aminosides incidence : 1-2%, jusqu’à 10-20% Nicolau et al, AAC 1995

- Cumulative DUREE DEPENDANT : risque accru si > 7-10 jours DOSE DEPENDANT : taux résiduel > 1-2 mg/L NOMBRE D’INJECTION / JOUR

- Type d’aminoside : néo > genta, tobra, amk > strepto

- Réversibilité lente sous réserve d’arrêt du traitement

- Mécanisme : nécrose tubulaire

Accumulation du produit jusqu’à 28 jours après une seule dose … donc début d’IRA retardé possible

Taux pics et résiduels sont en fait des bons reflets … de la fonction rénale plus que de la toxicité

- Age > 75 ans - Néphropathie sous-jacente - Diurétiques, IEC, ARA2, AINS - Vancomycine ++ - Insuf. cardiaque - Déshydratation - Hypovolémie, choc - Cirrhose sévère

FOCUS : néphrotoxicité

FOCUS : ototoxicité

- Cumulative DUREE DEPENDANT : risque accru si > 7 jours DOSE DEPENDANT NOMBRE D’INJECTION / JOUR +++

- Potentialisation par insuffisance rénale (acumulation)

- Mécanisme : toxicité en 2 temps - VESTIBULAIRE, réversible - COCHLEAIRE (acouphènes, hypoacousie), irréversible - Déterminisme génétique : mutation A1555G (femme, Moyen-Orient et Asie du Sud Est)

Action microbiologique des aminosides Co

ncen

tratio

n

Temps

PK

Effe

t

Concentration

PD

Effet

Temps

PK/PD

Pharmacocinétique (PK) (ce que l’organisme fait au médicament)

Posologie: Absorption Biodisponibilité Diffusion Demi-vie sérique Métabolisme Élimination

Concentration plasmatique en fonction du temps

Pharmacodynamie (PD) (ce que le médicament fait à l’organisme soit l’action du médicament sur sa cible)

Concentration dans les tissus

Concentration au site d’infection

Effets antibactériens

Effets secondaires

Action microbiologique

+ =

Bactéricidie

Concentration-dépendante

Efficacité

Tolérance

Action microbiologique des aminosides

- Bactéricidie concentration dépendante

Craig et al. Scan J Infect Dis 1991

Action microbiologique des aminosides

- Bactéricidie concentration dépendante QUOTIENT INHIBITEUR

8 x CMI

Effet thérapeutique maximal

Risque de sélection de mutant R

(gradient élevé)

Action microbiologique des aminosides

- Bactéricidie concentration dépendante QUOTIENT INHIBITEUR

- Effet post-antibiotique prolongé : fixation irréversible sur les ribosomes

Intervalle de temps nécessaire aux bactéries in vitro pour croitre d’un log10 après retrait de l’AB du milieu → 0,5 à 7h pour les aminosides → Facteurs influençant l’EPA : concentration, durée de contact, présence de PNN (diminué chez souris neutropéniques)

Fantin et al. J Antimicrobs 1991

Action microbiologique des aminosides

- Bactéricidie concentration dépendante QUOTIENT INHIBITEUR

- Effet post-antibiotique prolongé : fixation irréversible sur les ribosomes

- Absence d’effet inoculum

Fantin et al. J Antimicrobs 1991

Action microbiologique des aminosides

- Bactéricidie concentration dépendante QUOTIENT INHIBITEUR

- Effet post-antibiotique prolongé : fixation irréversible sur les ribosomes

- Absence d’effet inoculum

- Résistance adaptative après la 1e dose - Réduction de la vitesse de bactéricidie - Réduction de l’effet post-antibiotique

Fantin et al. J Antimicrobs 1991

Les aminosides en pratique

Principales indications

- Choc septique non documenté

- Traitement probabiliste des situations à risque (corps étranger, nococomial tardif …)

- Sujet à risque (immunodéprimé, nouveau né …)

- Endocardite infectieuse

- Listérioses

Principales indications

- Choc septique non documenté

- Traitement probabiliste des situations à risque (corps étranger, nococomial tardif …)

- Sujet à risque (immunodéprimé, nouveau né …)

- Endocardite infectieuse

- Listérioses

- Bactériémies ? Traitement probabiliste inadapté = facteur de risque de mortalité Bénéfice de l’aminoside ou de l’élargissement du spectre ?

FOCUS : bactériémies … mono ou bithérapie ?

CG+

CID 2009

Pas d’argument formel pour bithérapie systématique sauf bactériémies compliquées

FOCUS : bactériémies … mono ou bithérapie ?

Lancet Infect Dis 2004

BGN

FOCUS : bactériémies … mono ou bithérapie ?

BMJ 2004

Mortalité Echec clinique Echec Microbio P. aeruginosa OR 0.5 (0.30-0.79) Toxicité

BGN

FOCUS : bactériémies … mono ou bithérapie ?

Int J Antimicrob Agents 2013

Pyo

FOCUS : bactériémies … mono ou bithérapie ?

Kumar et al. Crit Care Med 2010;38(9):1773–85 Sepsis grave

FOCUS : bactériémies … mono ou bithérapie ?

EN PRATIQUE : AMINOSIDE NON SYSTEMATIQUE - Traitement probabiliste des infection grave / nosocomiale - Sepsis sévère / choc septique - Immunodéprimé - Certaines endocardites (strepto péni-I, staph/valve, entérocoque, Bartonella)

Précautions d’emploi

ALLERGIE AUX AMINOSIDES (rare)

MYASTHENIE

CONTRE-INDICATIONS RELATIVES - Utilisation concomitante de polymyxines - Utilisation concomitante de toxine botulique - Autres produits néphrotoxiques (glycopeptides, diurétiques …) - Curares, myorelaxants, AG : risque de blocage neuromusculaire / paralysie respiratoire

Précautions d’emploi

ALLERGIE AUX AMINOSIDES (rare)

MYASTHENIE

CONTRE-INDICATIONS RELATIVES - Utilisation concomitante de polymyxines - Utilisation concomitante de toxine botulique - Autres produits néphrotoxiques (glycopeptides, diurétiques …) - Curares, myorelaxants, AG : risque de blocage neuromusculaire / paralysie respiratoire

UTILISATION UNIQUEMENT SI NECESSAIRE GENTAMICINE ++ Evaluation fonction auditive du nouveau-né .

Allaitement : gentamicine possible

Modalités d’administration

DOSE UNIQUE JOURNALIERE (IV 30 min) Gentamicine 3 – 8 mg/kg/j y compris endocardite ! Amikacine 15 – 30 mg/kg/j

- Optimisation des paramètres PK/PD

- QI > 8-10 x CMI

- Diffusion tissulaire (plus fort gradient)

- Efficacité clinique au moins identique

- Toxicité rénale et auditive identique (voire inférieure)

- Limitation du risque de mutants résistants

Modalités d’administration

DOSE UNIQUE JOURNALIERE (IV 30 min) Gentamicine 3 – 8 mg/kg/j y compris endocardite ! Amikacine 15 – 30 mg/kg/j IVL 30 min IM possible mais à éviter, SC non recommandé (??) TRAITEMENT COURT < 5 JOURS … sauf EI, tuberculose EN ASSOCIATION … sauf exceptions (IU BLSE) PRECIPITATION AVEC LES BETA-LACTAMINES

Modalités d’administration

POSOLOGIE A CALCULER SUR LA MASSE MAIGRE Molécules hydrosolubles Pds corrigé = Pds idéal + 0,43 x surcharge pondérale

DOSE UNIQUE JOURNALIERE (IV 30 min) Gentamicine 3 – 8 mg/kg/j y compris endocardite ! Amikacine 15 – 30 mg/kg/j IVL 30 min IM possible mais à éviter, SC non recommandé (??) TRAITEMENT COURT < 5 JOURS … sauf EI, tuberculose EN ASSOCIATION … sauf exceptions (IU BLSE) PRECIPITATION AVEC LES BETA-LACTAMINES

Modalités d’administration

A (N’)UTILISER (QUE) SI NECESSAIRE DOSE UNITAIRE IDENTIQUE A CELLE DU SUJET AVEC UNE FONCTION RENALE NORMALE !! Si plusieurs injection : surveillance TR Surveillance fonction auditive (audiogrammes)

POSOLOGIE A CALCULER SUR LA MASSE MAIGRE Molécules hydrosolubles Pds corrigé = Pds idéal + 0,43 x surcharge pondérale

DOSE UNIQUE JOURNALIERE (IV 30 min) Gentamicine 3 – 8 mg/kg/j y compris endocardite ! Amikacine 15 – 30 mg/kg/j IVL 30 min IM possible mais à éviter, SC non recommandé (??) TRAITEMENT COURT < 5 JOURS … sauf EI, tuberculose EN ASSOCIATION … sauf exceptions (IU BLSE) PRECIPITATION AVEC LES BETA-LACTAMINES

Dosages plasmatiques

PIC (Cmax) = EFFICACITÉ A réaliser 30 minutes après la fin de la perfusion Permet d’adapter la dose unitaire

RÉSIDUELLE (Cmin)=TOLÉRANCE A réaliser à 24h, avant l’injection suivante si fonction rénale normale Permet d’adapter l'intervalle entre deux injections

Durée ≤ 3 jours Aucun dosage sauf

- Clairance créatinine < 30 ml/min: résiduelle

- Patient grave: 1er pic

Durée > 5 jours Résiduelle après 48h puis deux fois/semaine

Dosages plasmatiques

Durée ≤ 3 jours Aucun dosage sauf

- Clairance créatinine < 30 ml/min: résiduelle

- Patient grave: 1er pic

Durée > 5 jours Résiduelle après 48h puis deux fois/semaine

Pic (mg/L) Résiduelle (mg/L) Genta, Tobra, Netil 30-40 < 0.5

Amikacine 60-80 < 2.5 Si CMI connue, objectif PIC > 8-10 x CMI

FOCUS : aminosides topiques (1) : aérosols

MUCOVISCIDOSE BPCO DDB hors muco PAVM

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

En association avec BL systémique Plus faible toxicité Efficacité … mais selon méthode d‘administration +++

Prévention (TOBI®) Essais cliniques Efficacité fonctionnelle Résistance ?

FOCUS : aminosides topiques (2) : ciments

Prévention

- Méthode de scellement des prothèses - Supériorité ciment ATB vs ciment seul

- Faible posologie - Pic sérique faible (< 1 mg/L)

- Toxicité : non observée - Réduction de la résistance mécanique ? - Risque d’infection à germe résistants ?

- Diminution de l’incidence des IPA ??

FOCUS : aminosides topiques (2) : ciments

Prévention Curatif

- Changement en 2 temps : PTG +++, PTH - Aucune étude randomisée - Courte durée d’efficacité - Fortes posologies - Toxicité rare mais décrite - Corps étranger : risque de colonisation ? - Risque de résistance ?

- Méthode de scellement des prothèses - Supériorité ciment ATB vs ciment seul

- Faible posologie - Pic sérique faible (< 1 mg/L)

- Toxicité : non observée - Réduction de la résistance mécanique ? - Risque d’infection à germe résistants ?

- Diminution de l’incidence des IPA ??

Mots clés

→ CONCENTRATION DEPENDANT

→ SYNERGIE AVEC LES BETA-LACTAMINES / GLYCOPEPTIDES

→ IV – DUJ – MASSE MAIGRE

→ NEPHROTOXICITE – OTOTOXICITE

→ TRAITEMENT COURT

→ DOSAGES SERIQUES