Diabète de type 2 : que retenir des grandes études 2008-2009 ? Pr P. Gourdy Service de...

Diabète de type 2 : que retenir des grandes études 2008-2009 ?

Pr P. Gourdy

Service de Diabétologie, Maladies Métaboliques et Nutrition

CHU Rangueil - Toulouse


Quel objectif glycémique pour la prévention des complications cardio-vasculaires ?

Diagnostic

Diabète de type 2 : prise en charge précoce de l’hyperglycémie

années

Intervenir dès la mise en évidence de l’hyperglycémie

UKPDS

10 ans

Dashed lines indicate patients followed for 10 yearsSolid lines indicate all patients assigned to regimen

UKPDS 33Diabète de diagnostic

récent

Adapted from: Lancet 1998;352:837–53

Années après randomisation

Med

ian

HbA

1c

(%)

Stratégie Intensive, HbA1c médiane 7.0%Startégie Conventionnelle, HbA1c médiane 7.9%

01512963

6

9

0

8

7

Chaque réductionde 1% de l’HBA1C

Réductiondu risque*

1%

* p < 0,0001

Complications microvasculaires - 37%

Artériopathie des memb. inf. - 43%

Infarctus du myocarde - 14%

Mortalité liée au diabète - 21%

Impact du contrôle du diabète surles complications : diabète de diagnostic récent

Stratton UKPDS 35, BMJ 2000: 321: 4015-412

UKPDS, 1998

UKPDS : il faut du temps pour observer les bénéfice du contrôle

glycémique

1.03

0.83

0.83

0.79

0.78

0.017

0.012

0.015

0 - 3 years

0 - 6 years

0 - 9 years

0 - 12 years

RR p 0.5 1 2

Relative Risk& 99% CI

Favoursconventional

Favoursintensive

rétinopathie

0.89

0.83

0.88

0.76

0.67

0.70

0.24

0.043

0.13

0.00062

0.000054

0.033

Baseline

Three years

Six years

Nine years

Twelve years

Fifteen years

RR p 0.5 1 2

Relative Risk& 99% CI

Favoursconventional

Favoursintensive

<

néphropathie

Sulfamides hypoglycémiants / insuline vs traitement conventionnel

R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589

Moyenne(95%CI)

Hém

ogl

obin

e g

lyqu

ée %

Hém

ogl

obin

e g

lyqu

ée %

Présentationdes résultatsd’UKPDS

UKPDS : évolution de l’HbA1c au cours de la phase de suivi

R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589

Complications micro-vasculaires(Photocoagulation, hémorragie de la vitrée,

insuffisance rénale)

Infarctus du Myocarde fatal + non fatal Mortalité toutes causes

UKPDS : évolution des complications durant la

phase de suivi

- 15% - 13%

- 24%

Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2

Il faut être exigeant d’emblée !

Objectif d’HbA1c < 6,5%

Notion de mémoire glycémique

80

70

60

50

40

30

20

10

05 6 7 8 9 10 110

E/1000PA

Infarctus du Myocarde

Complicationsmicrovasculaires

HbA1c

Etude UKPDS

Equilibre glycémique et survenue des complications dans le diabète de type 2

Diagnostic

Les grandes études d’intervention 2008

années

Il ne s’agit plus de prise en charge précoce

UKPDS 10 ans

ACCORD, VADT, ADVANCE

15 ans

20 ans

PopulationADVANCE

(n = 11 140)

ACCORD

(n = 10 251)

VADT

(n = 1791)

Sexe (% hommes) 58% 62% 97%

Age moyen (années) 66 62 60

Durée d’évolution moyennedu DT2 en années depuisle diagnostic

8 10 11

IMC (Kg/m²) 28 32.2 31.2

HbA1c (%) initiale 7,5 8,3 9,4PAS/PAD (mmHg) 145 / 81 136 / 75 132 / 76

Antécédents de maladie CV(% de patients) 32% 35% 40%

Grandes études 2008 : faut-il strictement normaliser la glycémie des diabétiques de type 2 « plus anciens » ?

Stratégie de prise en charge des patients diabétiques de type 2 à haut risque CV

PEC intensifiée PEC standard

Glycémie

PAS

Lipides

HbA1c < 6%(GAJ < 0,9 g/l, GPP < 1,4 g/l)

< 120 mmHg

Statine + Fibrate

HbA1c : 7 à 7,9%

< 140 mmHg

Statine

ACCORD study group Am J Cardiol 2007

ACCORD : évolution de l’équilibre glycémique

ACCORD Study Group NEJM 2008

Naifs Met SU RSG

Step 1 Bithérapie

Met +SU SU + Met RSG + SU

Step 2 Titration max des trts

Step 3 Trithérapie: Met +SU + RSG

ou insulinothérapie

Bras Intensif

Objectif <6%

Bras Standard

Objectif 7% à 7,9%

En fonction de l’HbA1c pour être dans l’objectif

Si HbA1c >8%: Titration Max de la monothérapie ou rajouter un ADO

Si HbA1c dans l’objectif : continuer le trt

Si HbA1c < 7% : revenir à l’état antérieur

Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes : The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group* NEJM june 12, 2008 vol. 358 no. 24

ACCORD : algorithme traitement ACCORD : algorithme traitement

Bras Intensif Bras Standard

Metformine 94,7% 86,9%

Insulinosecréteurs 86,6% 73,8%

Glitazones

Rosiglitazone

91,7%

91,2%

58,3%

57,5%

Acarbose 23,2% 5,1%

Incretines

Exenatide

17,8%

12,1%

4,9%

4,0%

Insuline

Bolus insulin

77,3%

55, 3%

55,4%

35%

Plus de 60% des patients ont au moins 3 médicaments ± insuline

ACCORD : traitements durant l’étude ACCORD : traitements durant l’étude


Critère primaire Mortalité totale

IDM et AVC non fatals, mortalité CV

HR = 0,90 (ns)

HR = 1,22 (p=0,04)

Non expliqué par hypos / rosiGTZ

ACCORD glycémie : résultats

ACCORD : analyse en sous-groupe


Relation entre l’ancienneté du diabète et l’incidenced’événements cardiovasculaires

Relation entre l’ancienneté du diabète et l’incidenced’événements cardiovasculaires

VADT N Engl J Med 2009; 360: 129-39

Bénéfice du traitement intensif supérieurchez les patients ayant un DT2 peu évolué

1,41,4

1,21,2

0,40,4

1,01,0

0,80,8

0,60,6

Durée du diabète (années)Durée du diabète (années)

p = 0,0001p = 0,0001

00 6 6 9933 21211818 24241212 1515

Rap

po

rt d

e ri

squ

e d

’év

éne

men

tsR

app

ort

de

risq

ue

d’é

vén

em

ents

card

iova

scu

lair

es

card

iova

scu

lair

es

VADT : score de calcifications coronariennes et évènements cardiovasculaires

1,0

5

0 Calcifications score

< 100

Calcifications score

> 100

Inci

den

ce o

f C

VD

eve

nts

(%

)

10

15

20

25

30

35

40

45 Standard

Intensive

17,7

1,9

ADA 2008 - VADT

P4/Rosenstock/D5

Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2

Il faut être prudent chez les sujets plus fragiles (complications multiples, coronaropathie, sujets âgés)

Objectif d’HbA1c < 7%

(voire 7 à 8% en fonction du contexte)

Limiter le risque d’hypoglycémie

Contrôle glycémique

standard Objectif HbA1c

selon reco. locales

• tous ADO (sauf gliclazide)• insuline• prise en charge standard

2 groupes de traitements

Contrôle glycémique

intensifObjectif HbA1c

6.5%

• Débuter par gliclazide 30 mg

jusqu’à 4 cp/jour• tous autre ADO (sauf autre SU)• Insuline• auto contrôle de la glycémie, suivi

hygiénodiététique plus fréquent

ADVANCE collaborative group. N Engl J Med Juin 2008;358:2560-72

Etude ADVANCE bras glycémieEtude ADVANCE bras glycémie

Δ 0.67% (95% IC 0.64 - 0.70); p<0.0001

standard

intensif (gliclazide 30 mg)

Hb

A1c

(%

)

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

Suivi (mois)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

7.3 %

HbA1c moyenne à la visite finale

6.5 %



Critère primaire macro et microvasculaire

- 10 %



*p = 0.013

**p = 0.014

Macrovasculaire 557 (10.0%) 590 (10.6%) 6% (-6 à 16)

Microvasculaire 526 (9.4%) 605 (10.9%) 14% (3 à 23)

Combiné macro+micro 1009 (18.1%) 1116 (20.0%) 10% (2 à 18)

Nombre de patients avec un évènement

Intensif Standard(n=5571) (n=5569)

Réduction du risque relatif (IC 95 %)

Faveurgliclazide 30

FaveurStandard

Hazard ratio

0.5 1.0 2.0

*

**



Complications Microvasculaires 526 (9.4%) 605 (10.9%) 14% (3 à 23)

Apparition ou aggravation d’une rétinopathie

332 (6.0%) 349 (6.3%) 5% (-10 à 18)

Intensif Standard(n=5571) (n=5569)

Hazard ratio0.5 1.0 2.0

Réduction du risque relatif

( IC 95 %)

FaveurStandard

Nombre de patients avec un évènement

Microalbuminurie 1318 (23.7%) 1434 (25.7%) 9% (2 à 15)

Macroalbuminurie 162 (2.9%) 231 (4.1%) 30% (15 à 43)

p=0.018

p<0.001

p=0.014

230 (4.1%) 292 (5.2%)Apparition ou aggravation

d’une néphropathie 21% (7 à 34) p=0.006

Insuffisance rénale terminale 22 (0.4%) 33 (0.6%) 36% (-8 à 38)

Faveurgliclazide 30



Evènements cardio-vasculaires majeurs

- 6 %

Réduction de la mortalité cardiovasculaire : –12% p=0.12



Années0 3 6 9 12 15

9

8

7

6

0

Hb

A1c

(%)

18 21

Diabète de type 2 : le concept de mémoire métabolique impose une prise en charge précoce et optimale de l’hyperglycémie

Diabète de type 2 : mortalité totale/ an/ 100 patients dans les grands essais

UKPDS 33 Conventionnel

UKPDS 33 Intensif

ADVANCE Glycémie standard

1.621.74

1.87

1.79

ADVANCE Glycémie Intensif

1.14 1.43

ACCORD Glycémie standard

ACCORD Glycémie Intensif

Prescription de statines (% des sujets)

≈ 0 46 47 88 88≈ 0

Recommandations HAS novembre 2006 :Prise en charge précoce et stricte de

l’hyperglycémie et des FDR associés au diabète

• Mesures hygiéno-diététiques, exercice physique, perte de poids

• Recherche de la normalisation glycémique

• Pression artérielle : contrôle strict < 130/80 mmHg

• Lipides : cibles pour le LDL cholestérol graduées selon un niveau de risque CV croissant

• Arrêt du tabac

La prévention et le traitement de la micro-angiopathie et de la macro-angiopathie diabétiques

reposent sur :

Recommandations HAS 2006 :des objectifs d’HbA1c évolutifs


Tolérance cardio-vasculaire des glitazones ?

Rosiglitazone et risque coronarien : une polémique née en 2007

Méta-analyse 42 études

RR Infarctus du myocarde = 1,43 (1,03-1,98)

RR Décès cardio-vasculaires = 1,64 (0,98-2,74)

MAIS : Biais méthodologiques

Pas de risque accru dans les études DREAM et ADOPT

ADA 2009 - D’après S. Pocock et al., Results of the RECORD clinical trial (symposium)

Rosiglitazone et risque cardiovasculaire : résultats de l’étude

RECORDSchéma de l’étude RECORDSchéma de l’étude RECORD

Inclusion

DT2

40-75 ans

IMC > 25 kg/m2

HbA1c 7,1-9,0 %

monothérapie

Metformine

Sulfamides

+ rosiglitazone

+ sulfamides

+ metformine

+ rosiglitazone

Étuderandomisée

ouverte

si HbA1c ≥ 8,5 %

trithérapiearrêt TZD*insuline

trithérapiearrêt TZD*insuline

insuline

insuline

Non-inclusion

ATCD CV < 3 mois

Insuffisance cardiaque

n = 1 117

n = 1 105

n = 1 103

n = 1 122

si HbA1c ≥ 8,5 %

*TZD : thiazolidinedione

Morbidité et mortalité cardiovasculaires identiquesMorbidité et mortalité cardiovasculaires identiquesCritère de non-infériorité atteintCritère de non-infériorité atteint

*HR = hazard ratio (intervalle de confiance à 95 %)

Critère principal

0,5 0,75 1,0 1,2 1,5 2,0

En faveur de rosiglitazone En faveur du contrôle

Marge de non-infériorité : 1,20

Critères secondaires

Décès ou hospitalisation CV HR* : 0,99 (0,85-1,16), p = 0,93

HR* : 1,14 (0,80-1,63), p = 0,47

Décès CV, IDM, AVC

Mortalité toute cause

IDM

HR* : 0,93 (0,74-1,15), p = 0,50

Prévention secondaireInteraction p = 0,055Prévention primaire

HR* : 0,86 (0,68-1,08), p = 0,19


Résultats de l’étude RECORD

Résultats de l’étude RECORDToléranceTolérance

HR 1,57 (IC95 : 1,26-1,97) p < 0,0001

Insuffisance cardiaque Fractures

HR : 2,10 (IC95 : 1,35-3,27) p = 0,001

10

Temps (ans)

Inci

den

ce c

um

ula

tive

(%

, éca

rt-t

ype)

0 1 2 3 4 5 6

0

2

4

6

8Rosiglitazone + ADO

(185 fractures)

Metformine + sulfamides (118 fractures)

0 1 2 3 4 5 6Temps (ans)

0

2

4

6

8

10

Inci

den

ce c

um

ula

tive

(%

, éca

rt-t

ype)

Rosiglitazone + ADO (61 insuffisances cardiaques)

Metformine + sulfamides (29 insuffisances cardiaques)


Glitazones : que penser de la balance Glitazones : que penser de la balance bénéfices / risques en 2009bénéfices / risques en 2009

Bénéfice métaboliqueBénéfice métaboliqueHbA1cHbA1c

Profil lipidique +/-Profil lipidique +/-Stéatose hépatiqueStéatose hépatique

Prise de poidsPrise de poidsRétention hydrosodéeRétention hydrosodée

Oedèmes (Macula)Oedèmes (Macula)Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque

Fractures, anémieFractures, anémie

Diabète de type 2 : que retenir des grandes études 2008-2009 ? Pr P. Gourdy Service de...

Documents

Transcript of Diabète de type 2 : que retenir des grandes études 2008-2009 ? Pr P. Gourdy Service de...