Frédéric DADOUN Service d’Endocrinologie Diabétologie CHL
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Transcript of Frédéric DADOUN Service d’Endocrinologie Diabétologie CHL
Apports de la recherche cliniqueà la prise en charge
des patients diabétiques
Impact sur la prise en charge thérapeutiquedu diabétique de type 2
Frédéric DADOUN
Service d’EndocrinologieDiabétologie
CHL
Recherche clinique en diabétologiede l’empirique aux preuves scientifiques…
Une juste mesure de la réalité du diabète Conséquences sur l’état de santé Coût socio-économique
Des critères diagnostiques validés Des stratégies définies pour le dépistage
et la prévention Du diabète De ses complications
Recherche clinique en diabétologiede l’empirique aux preuves scientifiques…
Une prise en charge de mieux en mieux codifiée De l’hyperglycémie Du risque global de morbidité/mortalité liées au diabète
Ne se résumant pas aux médicaments Diététique et activité physique Stratégies d’éducation thérapeutique pour améliorer
l’observance thérapeutique et autonomiser le patient Modèles d’organisation des soins
Visant à améliorer santé et qualité de vie Dans un souci de rationalité économique
Recherche clinique en diabétologiede l’empirique aux preuves scientifiques…
Une prise en charge de mieux en mieux codifiéeavec des recommandations « evidence based »
Prendre conscience des enjeux…Recherche épidémiologique
14.218.526%
15.622.544%
26.532.924%
1.01.3
33%
9.413.140%
Monde :Monde :2000 = 151 millions2000 = 151 millions2010 = 221 millions2010 = 221 millions
Augmentation de 46%Augmentation de 46%
84.5132.3
57%
Prendre conscience des enjeux…Recherche épidémiologique
Première cause de cécité non traumatique Première cause d’insuffisance rénale et dialyse Première cause d’amputation (5000/an France) Risque de décès ajusté sur l’âge x1.5 - x2 Morbi-mortalité cardiovasculaire
Risque d’Iinfarctus x2 à x4 (30% des infarctus) Risque d’AVC x2 à x3 Risque d’artérite des membres inf. x10 à x15
Prendre conscience des enjeux…Recherche médico-économique
Entrons dans le vif du sujet…
UKPDS Study Group. Lancet 1998; 352:837–853.
UKPDS
Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs glycémiques
UKPDS randomized years
06
7
8
9
0 5 10 15
Conventional
Intensive
6.2% = upper limit of normal rangeMed
ian
Hb
A1C
(%
)
All-
caus
e
mor
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y
Any
dia
bete
s-
rela
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poin
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n
–30
–25
–20
–15
–10
–5
0
Rel
ativ
e ri
sk r
edu
ctio
n (
%)
12%
25%
16%
6%
P = 0.029
P = 0.0099
P = 0.052
P = 0.44
Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs glycémiques
EVERY 1%
reduction in HbA1c
REDUCED RISK*
1%
Diabetes-related deaths
Myocardial infarctions
Microvascular complications
Peripheral vascular disorders
0
20
40
60
80
100
120
140
160
5 6 7 8 9 10 11
Any diabetes endpoint
Microvascular endpoint
Myocardial infarction
21%
14%
37%
43%
Ad
jus
ted
in
cid
en
ce
p
er
1,0
00
pe
rso
n-y
ea
rs (
%)
Mean HbAIc (%)
N=4,585Incidence of Complications Relative Risk
N=3642
Observational study of participants from the UKPDS trial of intensive control of blood glucose after diagnosis of type 2 diabetes.*p<0.0001.Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405–412.
UKPDS
Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs glycémiques : jusqu’où?
META-ANALYSE UKPDS/ACCORD/ADVANCE/VADT Kelly TN et al. Ann Intern Med 2009;151:394-403.
Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs personnalisés
Les enseignements des études de contrôleglycémique intensifié
Tous les diabétiques n’en bénéficient pas également ; pas ou moins de bénéfice si :
Diabète ancien (> 10-15 années) Complications cardiovasculaires avancées Si équilibre au prix d’hypoglycémies Si équilibre difficile à obtenir
Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes
Prise en charge cardiovasculaire globale HTA : Objectif tensionnel strict
TA systolique ≤ 130 & TA diastolique ≤ 80Choix des classes thérapeutiques : IEC / AA2 +++
Dyslipidémie :• Objectif primaire : LDL-cholestérol statines +++
Prévention Iaire : < 130 mg /dl (voire 100 mg/dl)Prévention IIaire : < 100 mg /dl (voire 70 mg/dl)
• Objectifs secondaires : HDL & triglycérides Approche globale du risque cardiovasculaire
Anti-agrégants plaquettaires
Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes
Intervention intensive à moyen terme sur l’ensemble des FdR cardiovasculaire réduitle risque de :
évènements cardiovasculaires de 53% rétinopathie de 58% néphropathie de 61% neuropathie autonome de 63%
Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.
Steno-2
Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes
12 24 36 48 60 72 84 960
Months of follow-upNo. at riskConventionalIntensive
8080
7278
7074
6371
5966
5063
4461
4159
1319
HR=0.47 (0.24 to 0.73); p=0.007
Conventional
Intensive
Probability for primary composite endpoint
Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.
Pro
bab
ilit
y fo
r p
rim
ary
com
po
site
en
dp
oin
t
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
85 CVD events in 35 conventional patients (44%) vs. 33 CVD events in 19 intensive patients (24%)
Steno-2
Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes
Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.
Steno-2
Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes
Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.
Steno-2
Des études interventionnelles…pour de meilleures stratégies thérapeutiques
UKPDS Years from randomization
Conventional (n=441) Glibenclamide (n=277)Chlorpropamide (n=265)Metformin (n=342)Insulin (n=409)
2 3 6 9 120
9
8
7
6
0
Hb
A1c
(%
)
UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study.Conventional therapy=diet alone.Adapted from UKPDS Group (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–865.
Echec d’une monothérapie prolongée
Des études interventionnelles…pour de meilleures stratégies thérapeutiques
Maladie évolutive d’où majoration thérapeutique100
0
Be
ta-c
ell
fun
cti
on
(%
)
0 10 15–25
Diabetesdiagnosed
Insulin-based
regimens
Requiring insulin
Monotherapyfailure
Multidrugcombination
+/–insulin
Approximate time (years)
Dual-drugregimens
Monotherapy
80
60
40
20
IGT
IGT=impaired glucose tolerance.UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–1258. Turner RC et al. JAMA 1999;281:2005–2012; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract 2004;65:S3–S8; Lebovitz HE. Med Clin North Am 2004;88:847–863.
Des études pour…mieux utiliser les traitements disponibles ?
Durabilité de l’efficacité
Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.
ADOPT
Des études pour…mieux utiliser les traitements disponibles ?
Durabilité de l’efficacité
Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.
ADOPT
Time to HbA1c > 7% :
Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?
Mieux prévenir le risque cardiovasculaire ?Metformine (UKPDS)
Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?
Mieux prévenir le risque cardiovasculaire ? Metformine (Saskatchewan)
Saskatchewan Health Database Eurich DT et al. Diabetes Care. 2005;28(10):2345-51.
All-cause mortality according to oral antidiabetic exposure.Sulfonylurea monotherapy cohort is the reference group.
*Adjusted for age, sex, chronic disease score, and drug therapies.†Adjusted for age, sex, chronic disease score, drug therapies, and total physician visits.
Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?
Mieux prévenir le risque cardiovasculaireMetformine (UKPDS « legacy »)
After median 8.8 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint 1997 2007
Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013
Microvascular disease RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31
Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005
All-cause mortality RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
UKPDS 80 Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?
Mieux assurer la sécurité des patients
ou l’évaluation du bénéfice/risque…
Rosiglitazone: de signaux d’alerte… Insuffisances cardiaques graves Œdème des membres inférieurs Prise de poids Ostéoporose et fractures
Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?
Mieux assurer la sécurité des patients
ou l’évaluation du bénéfice/risque…
Rosiglitazone: de signaux d’alerte…
Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?
Mieux assurer la sécurité des patients
ou l’évaluation du bénéfice/risque…
Rosiglitazone: de signaux d’alerte…
Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?
Mieux assurer la sécurité des patients
ou l’évaluation du bénéfice/risque…
Rosiglitazone: de signaux d’alerte…
Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?
Mieux assurer la sécurité des patients
ou l’évaluation du bénéfice/risque…
Rosiglitazone: de signaux d’alerte…
Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?
Mieux assurer la sécurité des patients
ou l’évaluation du bénéfice/risque…
Rosiglitazone: de signaux d’alerte…
Au retrait du médicament en Europe !
Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?
Mieux assurer la sécurité des patients
ou l’évaluation du bénéfice/risque…
Insuline, analogues de l’insuline & cancer ?
De la recherche physiopathologique…à de meilleures stratégies thérapeutiques
Légitimité à stimuler l’insulinosécrétion / la remplacer
0
20
40
60
80
100
–5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6
UKPDS Years since diagnosis
SulfonylureaDietMetforminB
eta
-ce
ll fu
nc
tio
n (
%)*
Le déficit progressif de la fonction β apparaît avant le diagnostic
Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:1249–1258.
De la recherche physiopathologique…à de meilleures stratégies thérapeutiques
Légitimité à stimuler l’insulinosécrétion / la remplacer
De la recherche physiopathologique…à de meilleures stratégies thérapeutiques
0
20
40
60
80
100
–5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6
Years since diagnosis
SulfonylureaDietMetforminBe
ta-c
ell
fun
cti
on
(%
)*
Progressive loss of beta-cell function occurs prior to diagnosis
Disease modification
*Beta-cell function measured by homeostasis model assessment (HOMA).Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:1249–1258.
De la recherche physiopathologique…vers des traitements plus physiopathologiques
De la recherche physiopathologique…vers des traitements plus physiopathologiques
-1.1% -1.1%
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
% ∆
HbA
1c
HbA1c <7%
46% 48%
0
10
20
30
40
50
60
% P
atie
nts
atte
igna
nt u
neH
bA1c
≤ 7
%
Exénatide 10µg 2/j
Insuline glargine titrée sur la GJ
Population ITT; Moyennes ± SE.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
n=228 n=227
Population per protocole Population ITT
n=27
5
n=26
0
De la recherche physiopathologique…vers des traitements plus physiopathologiques
3
Population ITT; Moyennes ± SE shown; *p <0,0001, exénatide vs insuline glargine au même moment.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
Reproduit avec l’autorisation de The American College of Physicians.
Temps (Semaines)
∆ p
oids
(kg
)
**
0 2 4 8 12 18 26
-3
-2
-1
0
1
2
**
**
-2.3 ± 0,2kg
+1.8 ± 0,2kg
-4.1 kgIC95[-4.6; -3.5]
Exénatide 10µg 2/j (n=275)
Insuline glargine titrée sur la GJ
(n=260)
Un présent pas toujours reluisant…
Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations
0
20
40
60
80
100
>10%
>9%
>8%
7-8%
<7%
Aux Etats-Unis…
Pat
ien
ts %
n=
404
37.2%>8%
63%7%
7.8%
25.8%
37.0%
17.0%
HbA1c12.4%
Only 7% of adults with diabetes in NHANES 1999–2000 attained:• HbA1c level <7%• Blood pressure <130/80 mm Hg• Total cholesterol <200 mg/dL
Adults aged 20–74 years with previously diagnosed diabetes who participated in the interview and examination components of the National Health Examination Survey (NHANES), 1999–2000.Saydah SH et al. JAMA 2004;291:335–342.
Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations
ECODIA. Varroud-Vial M et al.
En France…
2005 1999
HbA1c moy : 7,2 % 7,5 % p< 0.001
HbA1c > 8% :20,1 % 31,4 % p< 0.001
HbA1c ≤ 6,5% : 32,8 % 33,4 % NS
Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations
Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations
Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations
Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations
Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations
8.2
8.8
7.6
7.1
9.1
7.7
5
6
7
8
9
10
Hb
A1c (
%)
Metforminmonotherapy
Sulfonylureamonotherapy
ADA goal
AACE/IDF goals
35 Months†
27 Months†
*Monotherapy switched to another agent or additional agent added.†Mean number of months that elapsed until a new or additional treatment was started.Brown JB et al. Diabetes Care 2004;27:1535–1540.
First HbA1c ontreatment
Best HbA1c ontreatment
Last HbA1c beforeswitch or addition
Les médecins en cause ?
Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Glycosylatedhemoglobin
<6.5%
Cholesterol<175 mg/dL
Triglycerides<150 mg/dL
Systolic BP130 mmHg
Diastolic BP<80 mmHg
Pa
tie
nts
ac
hie
vin
g g
oa
l (%
)
Intensive therapy (n=67)
Conventional therapy (n=63)
Conventional therapy was treatment for multiple risk factors from their general practitioner according to the 1988 recommendations of the Danish Medical Association. Intensive therapy was multifactorial intervention involving strict treatment goals by behavior modification and a stepwise introduction of pharmacologic therapy overseen by a project team at the Steno Diabetes Center.Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.
Les traitements en cause ?
Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations
ADVANCE Study. N Engl J Med 2008;358:2560-72.
Les moyens en cause ?
Des solutions par d’autres interventions ?Eduquer et mieux organiser les soins
JAMA 2006;296:427-40
Suivi du patient par une équipe ou une personne en plus du médecin
habituel avec possibilité d’adapter les doses de médicaments
Modification organisationnelle ou
ajout d’une autre personne à l’équipe des soins primaires
Planification et aide au parcours
de soins
Des solutions par d’autres interventions ?Eduquer et mieux organiser les soins
34
90
77
60
89
73
84
21
59
13
58
58
9566
70
51
6060
2539
39
7746
33
0
20
40
60
80
100FO
Créatinine
Microalb
Cardiologue
Monofilament
3 HbA1c
EAL
Dentiste
Vers un futur meilleur…
Grâce à la recherche clinique ?