Frédéric DADOUN Service d’Endocrinologie Diabétologie CHL

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Apports de la recherche clinique à la prise en charge des patients diabétiques Impact sur la prise en charge thérapeutique du diabétique de type 2 Frédéric DADOUN Service d’Endocrinologie Diabétologie CHL

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Apports de la recherche clinique à la prise en charge des patients diabétiques Impact sur la prise en charge thérapeutique du diabétique de type 2. Frédéric DADOUN Service d’Endocrinologie Diabétologie CHL. Recherche clinique en diabétologie de l’empirique aux preuves scientifiques…. - PowerPoint PPT Presentation

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Apports de la recherche cliniqueà la prise en charge

des patients diabétiques

Impact sur la prise en charge thérapeutiquedu diabétique de type 2

Frédéric DADOUN

Service d’EndocrinologieDiabétologie

CHL

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Recherche clinique en diabétologiede l’empirique aux preuves scientifiques…

Une juste mesure de la réalité du diabète Conséquences sur l’état de santé Coût socio-économique

Des critères diagnostiques validés Des stratégies définies pour le dépistage

et la prévention Du diabète De ses complications

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Recherche clinique en diabétologiede l’empirique aux preuves scientifiques…

Une prise en charge de mieux en mieux codifiée De l’hyperglycémie Du risque global de morbidité/mortalité liées au diabète

Ne se résumant pas aux médicaments Diététique et activité physique Stratégies d’éducation thérapeutique pour améliorer

l’observance thérapeutique et autonomiser le patient Modèles d’organisation des soins

Visant à améliorer santé et qualité de vie Dans un souci de rationalité économique

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Recherche clinique en diabétologiede l’empirique aux preuves scientifiques…

Une prise en charge de mieux en mieux codifiéeavec des recommandations « evidence based »

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Prendre conscience des enjeux…Recherche épidémiologique

14.218.526%

15.622.544%

26.532.924%

1.01.3

33%

9.413.140%

Monde :Monde :2000 = 151 millions2000 = 151 millions2010 = 221 millions2010 = 221 millions

Augmentation de 46%Augmentation de 46%

84.5132.3

57%

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Prendre conscience des enjeux…Recherche épidémiologique

Première cause de cécité non traumatique Première cause d’insuffisance rénale et dialyse Première cause d’amputation (5000/an France) Risque de décès ajusté sur l’âge x1.5 - x2 Morbi-mortalité cardiovasculaire

Risque d’Iinfarctus x2 à x4 (30% des infarctus) Risque d’AVC x2 à x3 Risque d’artérite des membres inf. x10 à x15

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Prendre conscience des enjeux…Recherche médico-économique

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Entrons dans le vif du sujet…

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UKPDS Study Group. Lancet 1998; 352:837–853.

UKPDS

Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs glycémiques

UKPDS randomized years

06

7

8

9

0 5 10 15

Conventional

Intensive

6.2% = upper limit of normal rangeMed

ian

Hb

A1C

(%

)

All-

caus

e

mor

talit

y

Any

dia

bete

s-

rela

ted

end

poin

tM

icro

vasc

ular

dise

ase

Myo

card

ial

infa

rctio

n

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

Rel

ativ

e ri

sk r

edu

ctio

n (

%)

12%

25%

16%

6%

P = 0.029

P = 0.0099

P = 0.052

P = 0.44

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Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs glycémiques

EVERY 1%

reduction in HbA1c

REDUCED RISK*

1%

Diabetes-related deaths

Myocardial infarctions

Microvascular complications

Peripheral vascular disorders

0

20

40

60

80

100

120

140

160

5 6 7 8 9 10 11

Any diabetes endpoint

Microvascular endpoint

Myocardial infarction

21%

14%

37%

43%

Ad

jus

ted

in

cid

en

ce

p

er

1,0

00

pe

rso

n-y

ea

rs (

%)

Mean HbAIc (%)

N=4,585Incidence of Complications Relative Risk

N=3642

Observational study of participants from the UKPDS trial of intensive control of blood glucose after diagnosis of type 2 diabetes.*p<0.0001.Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405–412.

UKPDS

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Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs glycémiques : jusqu’où?

META-ANALYSE UKPDS/ACCORD/ADVANCE/VADT Kelly TN et al. Ann Intern Med 2009;151:394-403.

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Des études interventionnelles…Pour fixer les objectifs personnalisés

Les enseignements des études de contrôleglycémique intensifié

Tous les diabétiques n’en bénéficient pas également ; pas ou moins de bénéfice si :

Diabète ancien (> 10-15 années) Complications cardiovasculaires avancées Si équilibre au prix d’hypoglycémies Si équilibre difficile à obtenir

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Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes

Prise en charge cardiovasculaire globale HTA : Objectif tensionnel strict

TA systolique ≤ 130 & TA diastolique ≤ 80Choix des classes thérapeutiques : IEC / AA2 +++

Dyslipidémie :• Objectif primaire : LDL-cholestérol statines +++

Prévention Iaire : < 130 mg /dl (voire 100 mg/dl)Prévention IIaire : < 100 mg /dl (voire 70 mg/dl)

• Objectifs secondaires : HDL & triglycérides Approche globale du risque cardiovasculaire

Anti-agrégants plaquettaires

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Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes

Intervention intensive à moyen terme sur l’ensemble des FdR cardiovasculaire réduitle risque de :

évènements cardiovasculaires de 53% rétinopathie de 58% néphropathie de 61% neuropathie autonome de 63%

Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

Steno-2

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Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes

12 24 36 48 60 72 84 960

Months of follow-upNo. at riskConventionalIntensive

8080

7278

7074

6371

5966

5063

4461

4159

1319

HR=0.47 (0.24 to 0.73); p=0.007

Conventional

Intensive

Probability for primary composite endpoint

Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

Pro

bab

ilit

y fo

r p

rim

ary

com

po

site

en

dp

oin

t

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

85 CVD events in 35 conventional patients (44%) vs. 33 CVD events in 19 intensive patients (24%)

Steno-2

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Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes

Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

Steno-2

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Des études interventionnelles…Pour fixer des objectifs plus vastes

Gæde P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

Steno-2

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Des études interventionnelles…pour de meilleures stratégies thérapeutiques

UKPDS Years from randomization

Conventional (n=441) Glibenclamide (n=277)Chlorpropamide (n=265)Metformin (n=342)Insulin (n=409)

2 3 6 9 120

9

8

7

6

0

Hb

A1c

(%

)

UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study.Conventional therapy=diet alone.Adapted from UKPDS Group (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854–865.

Echec d’une monothérapie prolongée

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Des études interventionnelles…pour de meilleures stratégies thérapeutiques

Maladie évolutive d’où majoration thérapeutique100

0

Be

ta-c

ell

fun

cti

on

(%

)

0 10 15–25

Diabetesdiagnosed

Insulin-based

regimens

Requiring insulin

Monotherapyfailure

Multidrugcombination

+/–insulin

Approximate time (years)

Dual-drugregimens

Monotherapy

80

60

40

20

IGT

IGT=impaired glucose tolerance.UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–1258. Turner RC et al. JAMA 1999;281:2005–2012; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract 2004;65:S3–S8; Lebovitz HE. Med Clin North Am 2004;88:847–863.

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Des études pour…mieux utiliser les traitements disponibles ?

Durabilité de l’efficacité

Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.

ADOPT

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Des études pour…mieux utiliser les traitements disponibles ?

Durabilité de l’efficacité

Kahn SE et al. N Engl J Med 2006;355:2427–2443.

ADOPT

Time to HbA1c > 7% :

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Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?

Mieux prévenir le risque cardiovasculaire ?Metformine (UKPDS)

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Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?

Mieux prévenir le risque cardiovasculaire ? Metformine (Saskatchewan)

Saskatchewan Health Database Eurich DT et al. Diabetes Care. 2005;28(10):2345-51.

All-cause mortality according to oral antidiabetic exposure.Sulfonylurea monotherapy cohort is the reference group.

*Adjusted for age, sex, chronic disease score, and drug therapies.†Adjusted for age, sex, chronic disease score, drug therapies, and total physician visits.

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Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?

Mieux prévenir le risque cardiovasculaireMetformine (UKPDS « legacy »)

After median 8.8 years post-trial follow-up

Aggregate Endpoint 1997 2007

Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013

Microvascular disease RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31

Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005

All-cause mortality RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002

RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

UKPDS 80 Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89.

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Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?

Mieux assurer la sécurité des patients

ou l’évaluation du bénéfice/risque…

Rosiglitazone: de signaux d’alerte… Insuffisances cardiaques graves Œdème des membres inférieurs Prise de poids Ostéoporose et fractures

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Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?

Mieux assurer la sécurité des patients

ou l’évaluation du bénéfice/risque…

Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

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Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?

Mieux assurer la sécurité des patients

ou l’évaluation du bénéfice/risque…

Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

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Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?

Mieux assurer la sécurité des patients

ou l’évaluation du bénéfice/risque…

Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

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Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?

Mieux assurer la sécurité des patients

ou l’évaluation du bénéfice/risque…

Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

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Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?

Mieux assurer la sécurité des patients

ou l’évaluation du bénéfice/risque…

Rosiglitazone: de signaux d’alerte…

Au retrait du médicament en Europe !

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Des études pour…mieux choisir les traitements médicamenteux ?

Mieux assurer la sécurité des patients

ou l’évaluation du bénéfice/risque…

Insuline, analogues de l’insuline & cancer ?

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De la recherche physiopathologique…à de meilleures stratégies thérapeutiques

Légitimité à stimuler l’insulinosécrétion / la remplacer

0

20

40

60

80

100

–5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6

UKPDS Years since diagnosis

SulfonylureaDietMetforminB

eta

-ce

ll fu

nc

tio

n (

%)*

Le déficit progressif de la fonction β apparaît avant le diagnostic

Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:1249–1258.

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De la recherche physiopathologique…à de meilleures stratégies thérapeutiques

Légitimité à stimuler l’insulinosécrétion / la remplacer

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De la recherche physiopathologique…à de meilleures stratégies thérapeutiques

0

20

40

60

80

100

–5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 6

Years since diagnosis

SulfonylureaDietMetforminBe

ta-c

ell

fun

cti

on

(%

)*

Progressive loss of beta-cell function occurs prior to diagnosis

Disease modification

*Beta-cell function measured by homeostasis model assessment (HOMA).Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes 1995;44:1249–1258.

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De la recherche physiopathologique…vers des traitements plus physiopathologiques

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De la recherche physiopathologique…vers des traitements plus physiopathologiques

-1.1% -1.1%

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

% ∆

HbA

1c

HbA1c <7%

46% 48%

0

10

20

30

40

50

60

% P

atie

nts

atte

igna

nt u

neH

bA1c

≤ 7

%

Exénatide 10µg 2/j

Insuline glargine titrée sur la GJ

Population ITT; Moyennes ± SE.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

n=228 n=227

Population per protocole Population ITT

n=27

5

n=26

0

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De la recherche physiopathologique…vers des traitements plus physiopathologiques

3

Population ITT; Moyennes ± SE shown; *p <0,0001, exénatide vs insuline glargine au même moment.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

Reproduit avec l’autorisation de The American College of Physicians.

Temps (Semaines)

∆ p

oids

(kg

)

**

0 2 4 8 12 18 26

-3

-2

-1

0

1

2

**

**

-2.3 ± 0,2kg

+1.8 ± 0,2kg

-4.1 kgIC95[-4.6; -3.5]

Exénatide 10µg 2/j (n=275)

Insuline glargine titrée sur la GJ

(n=260)

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Un présent pas toujours reluisant…

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Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

0

20

40

60

80

100

>10%

>9%

>8%

7-8%

<7%

Aux Etats-Unis…

Pat

ien

ts %

n=

404

37.2%>8%

63%7%

7.8%

25.8%

37.0%

17.0%

HbA1c12.4%

Only 7% of adults with diabetes in NHANES 1999–2000 attained:• HbA1c level <7%• Blood pressure <130/80 mm Hg• Total cholesterol <200 mg/dL

Adults aged 20–74 years with previously diagnosed diabetes who participated in the interview and examination components of the National Health Examination Survey (NHANES), 1999–2000.Saydah SH et al. JAMA 2004;291:335–342.

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Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

ECODIA. Varroud-Vial M et al.

En France…

2005 1999

HbA1c moy : 7,2 % 7,5 % p< 0.001

HbA1c > 8% :20,1 % 31,4 % p< 0.001

HbA1c ≤ 6,5% : 32,8 % 33,4 % NS

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Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

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Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

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Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

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Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

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Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

8.2

8.8

7.6

7.1

9.1

7.7

5

6

7

8

9

10

Hb

A1c (

%)

Metforminmonotherapy

Sulfonylureamonotherapy

ADA goal

AACE/IDF goals

35 Months†

27 Months†

*Monotherapy switched to another agent or additional agent added.†Mean number of months that elapsed until a new or additional treatment was started.Brown JB et al. Diabetes Care 2004;27:1535–1540.

First HbA1c ontreatment

Best HbA1c ontreatment

Last HbA1c beforeswitch or addition

Les médecins en cause ?

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Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Glycosylatedhemoglobin

<6.5%

Cholesterol<175 mg/dL

Triglycerides<150 mg/dL

Systolic BP130 mmHg

Diastolic BP<80 mmHg

Pa

tie

nts

ac

hie

vin

g g

oa

l (%

)

Intensive therapy (n=67)

Conventional therapy (n=63)

Conventional therapy was treatment for multiple risk factors from their general practitioner according to the 1988 recommendations of the Danish Medical Association. Intensive therapy was multifactorial intervention involving strict treatment goals by behavior modification and a stepwise introduction of pharmacologic therapy overseen by a project team at the Steno Diabetes Center.Gaede P et al. N Engl J Med 2003;348:383–393.

Les traitements en cause ?

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Des audits pour…faire l’état des lieux face aux recommandations

ADVANCE Study. N Engl J Med 2008;358:2560-72.

Les moyens en cause ?

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Des solutions par d’autres interventions ?Eduquer et mieux organiser les soins

JAMA 2006;296:427-40

Suivi du patient par une équipe ou une personne en plus du médecin

habituel avec possibilité d’adapter les doses de médicaments

Modification organisationnelle ou

ajout d’une autre personne à l’équipe des soins primaires

Planification et aide au parcours

de soins

Page 49: Frédéric DADOUN Service d’Endocrinologie Diabétologie CHL

Des solutions par d’autres interventions ?Eduquer et mieux organiser les soins

34

90

77

60

89

73

84

21

59

13

58

58

9566

70

51

6060

2539

39

7746

33

0

20

40

60

80

100FO

Créatinine

Microalb

Cardiologue

Monofilament

3 HbA1c

EAL

Dentiste

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Vers un futur meilleur…

Grâce à la recherche clinique ?