Deuxième partie Pathologies mammaires et cancer du seinCOLLÈGE NATIONAL DES GYNÉCOLOGUES ET...

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TABLE DES MATIÈRES

Mammectomies sous-cutanées et reconstruction mammaireimmédiate : indications et résultats ................................................ 137G. BODY, L. OULDAMER (Tours)

Quelles sont les patientes pouvant bénéficier d’un traitementanti-hormonal au-delà de 5 ans ? .................................................... 161E. CHÉREAU, R. ROUZIER, J. GLIGOROV, S. ZILBERMAN,C. BEZU, S. UZAN, E. DARAÏ (Paris, Marseille)

Discordance du statut HER entre tumeur primitive etmétastases : implications thérapeutiques .......................................... 175C. DUBOT, F. SELLE, J. GLIGOROV, A. KHALIL,J.P. LOTZ (Paris)

Tumeurs triple négatives du sein : facteurs pronostiques etprédictifs .................................................................................................. 187S. ZILBERMAN, M. BALLESTER, C. BEZU, E. DARAÏ,R. ROUZIER (Paris)

Classification moléculaire (Oncotype DX). Quand y avoirrecours ? Résultats, coût et implications thérapeutiques .............. 209Y. DELPECH, G. BOUSQUET, J.P. BROULAND, E. BARRANGER(Paris)

Place de la radiothérapie postopératoire après mastectomiepour adénocarcinome mammaire pN0 ............................................ 221E. TOUBOUL *, F. HUGUET, L. MONNIER, S. HABERER,C. DELIMANN, E. BAMOGHO, F. DELUEN (Paris)

Deuxième partiePathologies mammaires et cancer du sein

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Les néoplasies lobulaires : lesquelles opérer ? .............................. 237C. BEZU, S. ZILBERMAN, E. CHÉREAU-EWALD, R. ROUZIER,E. DARAÏ, S. UZAN (Paris, Marseille)

Quelles indications aux analogues de la GnRH en situationnon métastatique ? ................................................................................ 247C. MATHELIN, J. OHL, C.Y. AKLADIOS(Strasbourg, Schiltigheim)

Place des thérapies antiangiogéniques dans le cancer du sein .. 263I. DESMOULINS, S. GUIU, B. COUDERT, P. FUMOLEAU (Dijon)

La mammoscintigraphie à l’aide d’une caméra dédiée................ 285I. THOMASSIN-NAGGARA, J. CHOPIER, S. BALOGOVA,P. CHAUCHAT, V. NATAF, J.N. TALBOT (Paris)

Une nouvelle technique d’exploration du sein :la tomosynthèse ...................................................................................... 297N. PERROT, C. RIBEIRO-CREUZE, I. THOMASSIN-NAGARRA(Paris)

Actualités sur les tumeurs phyllodes du sein nonmétastatiques .......................................................................................... 307M.C. VOLTZENLOGEL, L. VANDENBROUCKE, V. LAVOUÉ,A. KIANI, P. TAS, F. FOUCHER, J. LEVÊQUE (Rennes)

Prise en charge des papillomes.......................................................... 325A. KANE, E. VINCENS, C. FREY, C. DEHGHANI,D. SALET LIZÉE, P. GADONNEIX, R. VILLET (Paris)

One Step Nucleic Acid Amplification (OSNA) pour l’analyse desganglions sentinelles des patientes opérées d’un cancer du sein.Expérience du CRLCC Eugène Marquis ........................................ 343F. GODEY, J. LEVÊQUE, P. TAS, G. GANDON, P. POREE,H. MESBAH, V. LAVOUÉ, V. QUILLIEN, C. BENDAVID ATHIAS(Rennes)

Index des matières (2002-2011) .................................................... 621

Index des auteurs (2002-2011) ...................................................... 627

Tableau des niveaux de preuve et grades selon la HAS ........ 3

COLLÈGE NATIONALDES GYNÉCOLOGUES ET OBSTÉTRICIENS FRANÇAIS

Président : Professeur F. Puech

Deuxième partie

Pathologies mammaireset cancer du sein

36ES JOURNÉES NATIONALESParis, 2012

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Résumé

La chirurgie prophylactique mammaire, abordée ici sous l’angle des femmesprésentant une prédisposition génétique, concerne deux types de patientes : d’une part lesfemmes mutées indemnes de cancer du sein, pour lesquelles la chirurgie peut êtreconsidérée comme une « vraie » prophylaxie ; d’autre part les femmes mutées nonindemnes, déjà atteintes d’un cancer du sein, pour lesquelles le rôle de la chirurgie diteprophylactique est plus complexe.

Les deux principaux types de mammectomie réalisée dans ce cadre sont lamammectomie avec conservation de l’étui cutané (skin sparing mastectomy) et lamammectomie avec conservation de l’étui cutané et de la PAM (nipple sparing mastectomy).Le type de reconstruction le plus couramment utilisé repose sur les implants prothétiques.L’utilisation des lambeaux libres reste rare, restant une option possible pour le choix d’unereconstruction bilatérale, essentiellement chez les patientes ayant une exigence esthétique trèsimportante et/ou refusant la perspective de corps étrangers prothétiques. La mammectomie

CHRU - Hôpital Bretonneau - Centre Olympe de Gouges - Pôle de gynécologie-obstétrique, médecine fœtale, reproduction et génétique - Boulevard Tonnellé -37044 Tours cédex 01

* Correspondance : [email protected]

Mammectomies sous-cutanées etreconstruction mammaire immédiate :

indications et résultats

G. BODY *, L. OULDAMER(Tours)

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bilatérale prophylactique reste la mesure la plus efficace de prévention du risque de cancerdu sein chez une femme indemne de cancer du sein porteuse d’une mutation BRCA1/2. Parcontre, pour ce qui est de la mammectomie controlatérale prophylactique, il n’existe pas depreuve qu’elle permette une réduction du risque de décès, ce qui pourrait faire considérercelle-ci comme une « fausse » chirurgie mammaire prophylactique. Dans tous les cas lesindications doivent être bien posées, en dehors de tout contexte d’urgence, après concertationpluridisciplinaire, la place du chirurgien et de l’onco-généticien étant essentielle ; le rôle dela patiente, après avoir reçu une information complète et, le cas échéant, avoir bénéficiéd’une préparation psychologique adaptée, est primordiale, car dans tous les cas la décisionfinale relève de son choix personnel.

Mots clés : chirurgie prophylactique, cancer du sein, reconstruction mammaire

Déclaration publique d’intérêtJe déclare ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en

nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relationavec le sujet présenté.

INTRODUCTION

La question soulevée ici est celle de la mammectomie bilatérale,qu’elle soit d’emblée bilatérale, et dans ce cas le plus souvent prophy-lactique (MBP), ou qu’il s’agisse d’une mammectomie controlatéraleprophylactique (MCP) chez une femme ayant ou ayant eu un cancerdu sein. Cette chirurgie prophylactique, radicale et mutilante, connaîtaux États-Unis un développement considérable sur lequel il est légitimede s’interroger.

Concernant la MBP, le nombre croissant de familles mutéesdépistées a multiplié les indications de la chirurgie prophylactique.Malgré l’amélioration de la surveillance grâce à la résonance magné-tique nucléaire (IRM) tous les 6 mois, celle-ci ne permet pas de réduirele risque d’apparition d’un cancer du sein souvent grave chez des

MAMMECTOMIES SOUS-CUTANÉES ET RECONSTRUCTION MAMMAIRE IMMÉDIATE : INDICATIONS ET RÉSULTATS

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femmes jeunes. Les données récentes qui font état d’une réduction del’ordre de 95 % du risque de cancer du sein pour les femmes béné-ficiant d’une chirurgie prophylactique ont entraîné une multiplicationdes indications de la chirurgie prophylactique.

Pour ce qui est de la MCP, dans la base de données du Surveillance,Epidemiology, and End Results (SEER) Cancer Registry comportant 142 755femmes traitées chirurgicalement pour un cancer du sein de stades I àIII, on observe une augmentation du taux de MCP de plus de 150 %entre 1998 et 2003 [1]. Selon Arrington [2], 55,9 % des femmes quisubissent une mammectomie pour cancer du sein entre 2006 et 2007choisissent une MCP. Pour Jones [3], le pourcentage de femmes optantpour la MCP est passé de 6 ,5 % en 1997 à 16,1 % en 2007. Cettetendance observée outre-Atlantique ne semble pas atteindre l’Europe :une étude multicentrique compare les pratiques entre les paysaméricains et européens : dans une population de 927 femmes mutéesBRCA1 ou 2 traitées pour un cancer du sein unilatéral, 253 (27,3 %) ontsubi une MCP. Les taux de MCP sont très différents selon les pays :28 % au Canada et 49,3 % aux États-Unis, contre 0 % en Norvège, 4,4 %en Pologne, 5,9 % en Italie, 10 % en France et 15,8 % en Autriche [4].Une autre étude confirme cette approche différente entre le continentnord-américain et l’Europe : dans une étude suisse [5] portant sur881 patientes d’âge ≤ 80 ans, opérées pour un cancer du sein de stadesI à III entre 1995 et 2009, traitées par chirurgie conservatrice dans62,5 % des cas et par mammectomie dans 37,5 %, une MCP n’a étépratiquée que 23 fois soit 2,6 % sur l’ensemble de la population étudiée(7,0 % dans le groupe des patientes traitées par mammectomie), sanschangement de la tendance au cours de la période étudiée. Pourexpliquer ces différences observées entre les pratiques aux États-Unis eten Europe, les auteurs évoquent des facteurs médico-sociaux et culturelsde la part du public ainsi que des approches chirurgicales différentesdonnant une place plus grande à la chirurgie plastique.

S’agissant d’une problématique se posant essentiellement chez lesfemmes à risque génétique, c’est donc essentiellement sur cettepopulation que nous centrerons ce travail. Environ 25 % des femmesatteintes de cancer du sein ont un antécédent familial de cancer dusein. Dans 10 % des cas, un syndrome héréditaire est très probable [6].Les moins rares concernent BRCA1 et BRCA2 dont les mutationsrendent compte d’environ 2 à 5 % des cancers du sein. Nous consi-dérerons ici essentiellement les mutations BRCA1 et BRCA2 quireprésentent la grande majorité des indications de chirurgie préventive.

Deux grandes situations très différentes doivent être bien indivi-dualisées :

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– les femmes mutées indemnes de cancer du sein pour lesquelles lachirurgie peut être considérée comme une « vraie » prophylaxie ;

– les femmes mutées non indemnes déjà atteintes d’un cancer dusein, pour lesquelles le rôle de la chirurgie dite prophylactiqueest plus complexe. Il n’existe en effet pas de preuve de laréduction du risque de décès par la MCP, ce qui pourrait faireconsidérer celle-ci comme une « fausse » chirurgie mammaireprophylactique.

Ce texte s’est très largement inspiré des recommandations profession-nelles de l’Institut national du cancer sur ce sujet, publiées en 2009 [7].

I. TECHNIQUES

I.1. Quel bilan préalable à la chirurgie prophylactique ?

I.1.a. L’IRMLe taux de lésions malignes occultes découvertes sur pièces de

mammectomie prophylactique varie dans les études publiées de 0 à10 % [8-11]. Cette variabilité s’explique par l’hétérogénéité des popu-lations retenues, mutées ou non, indemnes ou non de cancer.

La réalisation de cette chirurgie prophylactique doit impé-rativement être précédée d’un bilan comportant une IRM mammaire :il ne semble pas utile de la refaire si elle date de moins de 4 à 6 mois.Dans le cas où l’IRM est positive, il est recommandé de réaliser sipossible une biopsie sous IRM. Une échographie ciblée suivie d’unebiopsie (en cas de lésions retrouvées) peut être une alternative.

I.1.b. Faut-il faire une procédure de prélèvement du ganglion sentinelle ?Dans toutes les séries, les lésions malignes sont majoritairement

(au moins 2/3 des cas [12]) des carcinomes intracanalaires, le reste étantdes canalaires invasifs de taille inférieure à 5 mm et donc à risqueextrêmement faible d’atteinte ganglionnaire. La mammectomie totaleserait donc le traitement suffisant de ce type de lésions. En cas decarcinome infiltrant, une exploration chirurgicale axillaire secondairedevrait néanmoins être discutée (ganglion sentinelle ± curage axillaire).Au total, l’excellent pronostic des rares lésions découvertes sur lespièces de mammectomie prophylactique ne justifie pas la réalisationsystématique d’une procédure de ganglion sentinelle [10, 13], toutparticulièrement si l’IRM est normale.


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I.2. Mammectomie bilatérale prophylactique (MBP)

I.2.a. La mammectomieQuelle que soit la technique utilisée, la mammectomie doit

permettre l’ablation du maximum de tissu glandulaire. Cela peutparaître évident mais, en pratique, les limites anatomiques chirurgicalespar rapport aux structures voisines qui assureraient l’exhaustivité decette exérèse glandulaire ne sont pas bien définies, qu’il s’agisse deslimites latérales (en particulier dans le quadrant supéro-externe) ou deslimites superficielles (sous-cutanées) ; le seul plan anatomique net est leplan postérieur, constitué par le plan des muscles de la paroi thora-cique. Concernant la dissection par rapport à la peau, celle-ci se faitdans le plan dit des crêtes de Duret et l’épaisseur de la peau et du tissusous-cutané laissé en place ne devrait pas excéder 5 mm [14], de façonrégulière sur toute l’étendue du décollement sous-cutané.

La MBP peut se faire selon trois techniques :– mammectomie avec résection de peau et de la plaque aréoloma-melonnaire (PAM) : cette technique est exclue du sujet abordé ici ;

– mammectomie avec conservation de l’étui cutané (skin sparingmastectomy) : la PAM est enlevée en monobloc avec le reste de laglande. L’étui cutané est ainsi préservé soit dans sa totalité, soiten le réduisant (incision elliptique péri-aréolaire, ou incision en Tinversé suivant un schéma de mammoplastie type Wise) lorsquele sein est très ptosé et/ou très large (pour limiter les risquesvasculaires sur ce lambeau cutané « au hasard ») pour adapterl’étui cutané au volume que l’on souhaite reconstruire ;

– mammectomie avec conservation de l’étui cutané et de la PAM(nipple sparing mastectomy) : encore parfois appelée mammectomiesous-cutanée, la dissection en arrière de la PAM se fait dans un planlaissant en place le moins de tissu glandulaire possible tout enpréservant la vascularisation (épaisseur de 5 mm ?). Cesprélèvements rétro-PAM sont remis séparément du reste de la piècepour une étude histologique ciblée, l’existence de lésions atypiques,voire malignes faisant réviser a posteriori (pas d’examenextemporané) la conservation de la PAM ou du cône mamelonnaire.

– Il faut ajouter que la technique de conservation de la PAM ne peutêtre proposée que si la reconstruction associée peut remplacer« volume pour volume » le sein naturel (sans nécessité de réductionimportante de l’étui cutané pour l’adapter au volume reconstruit).

Au total, le geste chirurgical doit s’efforcer de trouver un équilibreentre les trois paramètres suivants :

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– la crainte de laisser du tissu glandulaire en place, susceptible defaire le lit d’un cancer ultérieur ;

– la crainte d’une exérèse trop poussée vers la peau, menaçant savascularisation et pouvant être responsable d’une nécrose cutanéequi aurait des conséquences extrêmement préjudiciables sur lessuites d’une reconstruction mammaire faite dans le même tempsopératoire (de plus réalisée le plus souvent à l’aide d’un implantprothétique) ;

– le souci du meilleur résultat esthétique et « fonctionnel » possible,lié lui à la qualité, l’épaisseur et l’étendue des tissus cutanés etsous-cutanés préservés.

Pour faire le choix de la technique chirurgicale dans le contexte dela chirurgie prophylactique, il n’y a jamais urgence. En conséquence ilfaut prendre le temps de bien expliquer à la patiente les risquesinhérents à la technique chirurgicale choisie :

– il existe un risque résiduel de cancer après MBP, vraisem-blablement très faible, mais qu’on ne peut pas exclure enparticulier en cas de préservation cutanée et surtout en cas deconservation de la PAM ;

– les résultats esthétiques varient selon le type de mammectomieenvisagé : ainsi les mammectomies avec conservation de l’étuicutané donnent de meilleurs résultats que les mammectomiesconventionnelles, et les mammectomies préservant la PAMdonnent de meilleurs résultats que celles ne conservant que l’étui ;

– aucun bénéfice fonctionnel (sensibilité, facilité d’intégration de lareconstruction au schéma corporel, etc.) n’a été clairementdémontré pour un type de mammectomie par rapport à un autre.

I.2.b. La reconstruction mammaireLa très grande majorité des MBP sont associées à une recons-

truction, le plus souvent immédiate et le plus souvent par implantsprothétiques. La décision d’une reconstruction relève du choix de lapatiente après exposé des différentes possibilités (reconstruction ounon, immédiate ou différée, techniques de reconstruction possibles,avantages et inconvénients des différentes situations). Cette informationdoit être complète et objective, ce qui implique une durée et unnombre de consultations adaptées à chaque situation particulière.

I.2.b.i. La reconstruction par prothèseSoixante-dix à 80 % des reconstructions sont effectuées par

prothèse [15-17].


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La technique consiste à mettre en place une prothèse située aumoins en partie en position rétro-musculaire (rétro-pectorale). Cesprothèses sont constituées d’une enveloppe de silicone et d’uncontenant pouvant être soit du sérum physiologique, soit un gel desilicone (préféré le plus souvent en reconstruction pour éviter les effetsde vagues (plissement) visibles des prothèses « salines »). Dans certainscas, la mise en place de cette prothèse préremplie est précédée par lamise en place d’une prothèse d’expansion (expander), prothèse qui peutêtre gonflée progressivement après sa mise en place par injectionsrépétées transcutanées de sérum physiologique. Cette techniqued’expansion peut être proposée lorsque le chirurgien estime que laqualité des tissus qui entoureront la prothèse ne permet pas d’avoird’emblée le volume mammaire souhaité.

En période préopératoire précoce, les effets secondaires et compli-cations sont dominés par les douleurs, les hématomes, l’infection, lanécrose, la luxation de prothèse, plus à distance par la contracturecapsulaire et la rupture. Ces « complications » surviennent dans les sériesne s’intéressant qu’aux mammectomies prophylactiques bilatérales [8, 15,17] dans 30 à 66 % des cas, le chiffre le plus bas correspondant auxcomplications ayant nécessité une réintervention précoce ou tardive.L’équipe de la Mayo Clinic [17] insiste particulièrement sur la nécessitéd’informer les patientes du risque de réintervention (52 % de leursopérées ayant au moins une réintervention, 27 % au moins 2). Le risquede perte définitive de prothèse par complications ne dépasse pas 5 %.Enfin, les dernières revues et études de cohorte [18, 19] ont confirmél’absence de sur-risque de maladies inflammatoires (connectivite,fibromyalgie) chez les porteuses de prothèse à gel de silicone.

I.2.b.ii. La reconstruction par lambeau musculo-cutanéC’est l’utilisation de tissus autologues transférés sur le site de

mammectomie en conservant leur vascularisation d’origine (lambeauxpédiculés) ou après section du pédicule d’origine, rebranché (micro-anastomose) sur un pédicule local (lambeaux libres).

Les lambeaux musculo-cutanés bilatéraux pédiculés (grand dorsal,TRAM) [20, 21] sont peu étudiés dans la littérature voire pas si l’on nes’intéresse qu’aux reconstructions dans le cadre des prophylaxies pourrisque génétique. Les lambeaux musculo-cutanés les plus utilisésactuellement pour une chirurgie prophylactique bilatérale sont leslambeaux libres (avec anastomoses microchirurgicales) permettant uneépargne musculaire et limitant donc les séquelles du site donneur.

La morbidité spécifique est constituée par le risque de nécrose dulambeau, partielle dans 2 à 9 % des cas [22, 23], totale dans moins de

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1 % des cas [22-24]. La nécrose peut également survenir au niveau dusite des prélèvements (4,2 % des sites abdominaux pour les DIEP [25]).À plus long terme, la morbidité semble surtout celle du site de prélève-ment : 0,7 à 6,6 % de hernie ou déhiscence de la paroi abdominaleaprès DIEP [22, 25, 26]. Sur une série de 1 195 lambeaux libres [27],le taux de complications est estimé à 27,9 %, avec 7,7 % de compli-cations majeures, 3 % de complications jugées irréversibles dans uneautre série [15]. Le taux de réinterventions pour complications varie de6 à 21 % [15, 23, 24].

I.2.b.iii. Au totalLa reconstruction par implants prothétiques est la technique la

plus « simple » de reconstruction qui ne nécessite pas d’autre abord nicicatrice que celui de la mastectomie et évite donc la morbidité propredes sites donneurs. Pour cette raison, cette technique est celle qui doitêtre privilégiée. Néanmoins, la présence des prothèses, corps étrangersnon sensibles, peu ou pas mobiles notamment lors des changements deposition, nécessite un temps d’adaptation plus ou moins long pour lesfemmes. Cette technique permet de reconstruire des seins de volumepetit ou moyen, de forme plus ou moins ronde, non ou peu ptosés,d’aspect « figé », mais ne permettant pas d’obtenir des seins de trèsgrande taille et/ou très ptosés.

Les lambeaux libres (DIEP, fessiers...) donnent un résultat plusproche du sein naturel : volume, degré de ptose, consistance, mobilité,évolution à long terme, voire sensibilité permettant le plus souventd’éviter la mise en place d’un corps étranger prothétique et sesinconvénients. En revanche, il s’agit d’une chirurgie lourde en moyenshumains et matériels pour sa réalisation, nécessitant des équipes rompuesà la microchirurgie, avec souvent un recours à deux équipes chirurgicalespour limiter le temps opératoire qui reste long, de 7 à 10 heures enmoyenne [22, 25, 28, 29]. Pour la patiente, c’est accepter un sitecicatriciel supplémentaire et des risques opératoires plus importants.

En conclusion, la reconstruction est le plus souvent immédiate etpar implants prothétiques. L’utilisation des lambeaux libres reste rare. Ils’agit cependant d’une option possible pour le choix d’unereconstruction bilatérale. La reconstruction par lambeaux libres peutêtre un choix technique retenu notamment pour des patientes ayant uneexigence esthétique très importante et/ou refusant la perspective decorps étrangers prothétiques. Si cette option intéresse ou est retenue parla patiente, il faut alors savoir la référer, au moins pour avis, aux (rares)équipes spécialisées qui réalisent actuellement ce type de chirurgie.


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I.3. La mammectomie controlatérale prophylactique (MCP)

Le risque controlatéral est souvent l’objet d’une inquiétudemajeure de la part de la patiente qui a eu l’expérience d’un cancer dusein. Le risque accru de cancer controlatéral constitue la différence laplus significative du risque de rechute entre les cancers du seinBRCA1/2 et les formes sporadiques.

Il n’y a actuellement pas d’étude dans la littérature s’intéressantspécifiquement aux problèmes techniques de la chirurgie mammaire(particulièrement sur le plan de la reconstruction) pour les femmes ayantdéjà eu un traitement pour cancer du sein et chez lesquelles se pose leproblème d’un geste « prophylactique » contro-, voire bilatéral pour lespatientes ayant bénéficié initialement d’un traitement conservateur. Lechoix de la ou des techniques de reconstruction, si cette dernière estsouhaitée par la patiente, va tenir compte de la situation différente desdeux seins (déjà traités ou non) pour essayer d’obtenir un résultat aussisymétrique que possible alors que la situation de départ est différente.

Deux types de situation se présentent selon que la question de lachirurgie prophylactique se pose chez une patiente ayant un antécédentde cancer du sein ou chez une patiente venant de se voir découvrir uncancer du sein.

1. La patiente a déjà eu un traitement complet de son cancer dusein et se trouve dans une situation de demande prophylactique uni (sile traitement initial n’était pas conservateur ou si le choix se porteuniquement sur le sein indemne) ou bilatérale. Le choix de latechnique de conservation dépend bien sûr des différentes situations :

– traitement antérieur radio-chirurgical conservateur d’un côté quel’on ne souhaite pas modifier et mammectomie prophylactique del’autre en sachant alors que la technique de reconstruction devraêtre choisie pour donner un résultat morphologique aussi procheque possible du sein traité, car il est déconseillé de réaliser unesymétrisation sur sein conservé irradié (risque de complicationscicatricielles et glandulaires, techniques de plastie glandulairedifficiles à réaliser du fait de la mauvaise plasticité de la glandeirradiée, risque de sein « pierreux » après ces plasties, et doncmauvais résultats esthétiques) ;

– sein traité ayant déjà eu une reconstruction, la solution « idéale »est de proposer la même technique de reconstruction pour lachirurgie prophylactique controlatérale, en sachant qu’elle n’estpas toujours souhaitée par la patiente, notamment quand lareconstruction initiale a été faite par lambeau musculo-cutané etque la patiente juge ce geste « trop lourd » en termes fonctionnels ;

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– sein traité ayant eu une mammectomie totale avec ou sansirradiation, ou totalisation demandée également du côté dutraitement radio-chirurgical antérieur : les choix techniquesdevront prendre en compte le manque de tissu cutané du côtédéjà traité, ainsi que des résultats différents que pourraient donnerune même technique de reconstruction sur un sein irradié d’uncoté et indemne de l’autre.

2. La patiente à contexte héréditaire chez laquelle vient de se voirdécouvrir un cancer du sein. Si celui-ci relève d’un traitement conser-vateur, il semble raisonnable de lui proposer la chirurgie conservatricedans un premier temps, permettant ainsi d’obtenir les facteursnécessaires aux traitements adjuvants et au pronostic (pertinence ounon du geste controlatéral selon l’importance du risque métastatique ducancer qui vient d’être découvert). La chirurgie conservatrice réaliséeet les facteurs histologiques obtenus, se pose alors le problèmed’intégrer la discussion du risque héréditaire. Dans l’idéal, la stratégieaprès chirurgie (en particulier le fait d’en rester à un traitementconservateur) devrait être décidée avant la réalisation de laradiothérapie. Le contexte anxiogène du diagnostic récent de cancer etde sa prise en charge, les délais nécessaires pour préciser le risquegénétique rendent cette solution « idéale » difficilement réalisable enpratique. Il s’agit d’une situation nouvelle dont les acteurs de la priseen charge d’un cancer du sein doivent être avertis afin d’intégrerd’emblée le contexte héréditaire voire génétique, avec ses possiblesretombées sur le traitement local, dès la première discussion stratégiquede prise en charge de ces patientes. Dans une revue récente, Zachariaet al. [9] relèvent le fait qu’il n’y a pas d’étude s’intéressant spécifi-quement aux suites et à la morbidité spécifique de la chirurgieprophylactique chez les patientes ayant déjà eu un cancer du sein. Uneseule étude [8] relève des taux de complications comparables aprèsreconstruction chez des patientes indemnes ou ayant eu un cancer avecun taux global de complications et effets secondaires de 50 %, dont70 % avaient nécessité une réintervention. À noter dans cette étude,pour les complications précoces (infection, nécrose, saignement,luxation de prothèse) un taux d’infections plus élevé (26 versus 13 %)dans le groupe des patientes ayant déjà eu un cancer, alors que les tauxétaient moindres pour les autres complications. Les taux de compli-cations tardives (coque, luxation de la prothèse, mauvais résultatsesthétiques) sont comparables dans les deux groupes.

En conclusion, si l’augmentation du risque de cancer controlatéral encas de mutation BRCA est acquise, le bénéfice éventuel sur la survie dela chirurgie préventive ou d’un diagnostic précoce du cancer controlatéral


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n’est pas documenté. Les résultats publiés sont d’interprétation limitée parla petite taille des populations étudiées, le caractère rétrospectif depresque toutes les séries [30]. Enfin, ces études rétrospectives ne prennentpas en considération, du fait de la petite taille de l’échantillon, le gène encause (BRCA1 ou BRCA2) qui n’est probablement pas indépendant dubénéfice du tamoxifène ou de la castration.

II. INDICATIONS

On ne saurait trop insister sur le fait que la MBP comme la MCPrelèvent d’un choix personnel de la patiente et que le médecin doits’efforcer de ne pas influencer ce choix par ses propres convictions.Cette position est d’autant plus importante que la chirurgie prophy-lactique ne s’appuie pas sur des certitudes absolues : pour Kurian [31],si la mammectomie prophylactique à l’âge de 25 ans associée àl’ovariectomie bilatérale prophylactique à l’âge de 40 ans entraîne uneamélioration importante de la probabilité de survie, le dépistage parmammographie associée à l’IRM semble apporter une surviecomparable à celle de la mammectomie prophylactique.

II.1. Mammectomie bilatérale prophylactique (MBP)

II.1.a. Femmes mutées porteuses d’une mutation BRCA1/2, indemnesMalgré son caractère mutilant, la mammectomie bilatérale

prophylactique reste la mesure la plus efficace de prévention du risquede cancer du sein chez une femme indemne porteuse d’une mutationBRCA1/2.

La mammectomie bilatérale prophylactique peut être envisagéesur demande de la patiente à condition toutefois qu’elle ait étécorrectement informée.

Tout geste de mammectomie prophylactique doit être discuté aprèsconcertation du chirurgien et de l’onco-généticien impliqués dans la priseen charge de la patiente. Une consultation avec un psychologue doitsystématiquement être proposée à la patiente. On veillera à ce qu’unepériode de réflexion pour la patiente soit respectée : les décisions nedoivent jamais être prises dans un contexte d’urgence. La mammectomiecomme la reconstruction seront d’autant mieux acceptées que la patienteaura pris une place décisive dans les choix thérapeutiques.

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II.1.b. Femmes non porteuses d’une mutation BRCA1/2, à risquegénétique probable

Une mammectomie bilatérale peut être envisagée dans le cas où ilexiste une volonté d’attitude préventive de la part de la femme et uneforte présomption de prédisposition génétique, notamment en casd’antécédents personnels de cancer.

Compte tenu de la complexité de cette situation, la décision relèved’une approche multidisciplinaire avec au minimum le chirurgien etl’onco-généticien impliqués dans la prise en charge de la patiente.

II.2. Mammectomie controlatérale prophylactique (MCP)

Une revue Cochrane a répertorié en 2004 huit études incluant1 708 patientes qui ont eu une MCP [30]. Les auteurs concluent quecette chirurgie diminue le risque de cancer controlatéral d’environ95 % mais sans modifier la survie. Dans cette revue systématique lesreculs sont variables, les indications dépassent le cadre de l’hérédité, lesanalyses moléculaires n’ont pas été faites, les modalités du gestechirurgical sont variables et ne répondent plus aux « standards »actuels. En particulier, les anciennes mammectomies « sous-cutanées »conservant la PAM laissaient en place une partie substantielle de laglande [1].

Il n’y a pas d’études randomisées, elles n’ont pas été faites et ne leseront sans doute jamais. Nous n’avons donc pas les moyens d’éviter lebiais de sélection inévitable qui amène à la chirurgie controlatérale lespatientes qui ont un pronostic favorable. Dans la série de Metcalfe (491patientes atteintes de cancer du sein stades I et II, mutées BRCA1 ouBRCA2) [32] avec un suivi médian de 9,2 ans, une seule rechute sur lacicatrice est survenue parmi 146 femmes qui avaient eu une mastec-tomie bilatérale d’emblée ou une mastectomie préventive contro-latérale secondaire, alors que dans le groupe des 336 femmes qui ontgardé le sein controlatéral, on compte 97 cancers controlatéraux (HR0,03 ; p = 0,0005). Dans l’étude de Van Sprundel [33], 148 patientesmutées BRCA1/2 atteintes d’un cancer du sein de stades I à IIIa ontété suivies pendant 3,5 ans (suivi moyen) : une patiente a fait un cancerinvasif du sein controlatéral dans le groupe MCP contre 6 dans legroupe des patientes ayant gardé leur sein controlatéral et bénéficiantd’une simple surveillance. La MCP réduit le risque de cancer du seincontrolatéral de 91 %, indépendamment de l’effet de l’ovariectomiebilatérale prophylactique. L’étude ne permet pas d’analyser l’impact dela MCP sur la survie. Dans la série de Rotterdam (181 patientes,


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environ la moitié sont mutées BRCA1/2), aucune n’a eu de cancer dusein controlatéral à 4,5 ans, mais 16 sont décédées du premier cancerdu sein [8].

Le nombre de femmes atteintes qui s’orientent secondairementvers une chirurgie préventive controlatérale est important mais varieselon les séries (18 % à Washington [34], 53 % aux Pays-Bas [33]). Ilvarie aussi selon le moment où la mutation est connue [35]. Les étudesrécentes confirment les différences de taux de chirurgies préventivescontrolatérales en fonction du pays [4, 36]. Ce taux varie de 0 enNorvège à quasiment 50 % aux États-Unis, et 5 % en Europe. Lesfacteurs prédictifs de mammectomie controlatérale en Amérique duNord sont le jeune âge, le type de chirurgie initiale (15 % en cas dechirurgie conservatrice et 63 % en cas de mastectomie). Les femmes quiont eu une annexectomie sont plus susceptibles d’avoir une mammec-tomie controlatérale (33 versus 18 %) [99]. D’autres facteurs peuventinfluencer l’indication de MCP, tels qu’une histoire familiale de cancerdu sein ou un cancer de type lobulaire retrouvés de signification plusfréquente [5]. Guerra et al. [37] a décrit une importante variation enfonction de la région du taux de chirurgies préventives faites dans sonpays (le Canada) suggérant que la part de différence de « culture » n’estsans doute pas la seule à expliquer les variations connues entre les pays[38]. Il est vraisemblable que les différences de la relation médecin-patient expliquent aussi une partie de ces divergences. Dans la série deMontgomery [39], l’avis du médecin vient en premier lieu commedéterminant du choix de la chirurgie controlatérale. À noter que danscette importante enquête internationale (n = 927), le taux de recons-truction mammaire immédiate (RMI) n’est pas mentionné et le cancerdu sein était connu au moment du test génétique [36].

Lorsque la recherche de mutation est faite lors du diagnostic ducancer du sein, l’étude de Schwartz et al. rapporte que sur 31 femmes,pratiquement la moitié de celles qui ont une mutation choisissent lamastectomie bilatérale [40] et 7 sur 7 ont également fait ce choix dansl’étude de Weitzel et al. [41].

Les motivations amenant une femme à demander ou à accepterune MCP sont variées : dans l’étude de Han [42], qui n’est pas limitéeaux seules indications génétiques, la principale motivation estreprésentée par la peur d’avoir un autre cancer dans 81 % des cas, loindevant l’âge au moment du diagnostic (40 %) et l’anxiété générée parla surveillance (37 %) , alors que l’influence de la famille ou des amiset le contexte familial ne représentent respectivement que 16 et 10 %[42].

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Quatre situations peuvent être envisagées :

1). Patiente mutée (BRCA1/2) chez laquelle est diagnostiqué un cancerLe traitement du cancer, l’évaluation de son pronostic et le risque

controlatéral lié à la mutation doivent être pris en chargeconjointement. Les risques de rechute et de décès à 10 ans peuvent êtreestimés par des logiciels (le plus utilisé est Adjuvant Online) selon lescaractéristiques de la tumeur, mais il n’est pas acquis que les facteurspronostiques traditionnels (taille tumorale, grade histopronostique)s’appliquent de la même façon en cas de mutation BRCA1 [43]. Laplupart des femmes dans ces situations seront vraisemblablementsurveillées par IRM, qui vont permettre des diagnostics plus nombreux[44, 45]. L’information sur le risque controlatéral fait partie del’information sur les risques futurs (récidive locale, métastase à distance,rechute controlatérale).

Les facteurs qui vont influencer le choix d’une chirurgiepréventive controlatérale sont liés au risque de rechute du premiercancer et à la perception de ce risque par la patiente. La discussion doitprendre en compte d’une part les risques de récidive et le pronostic quien découle, d’autre part le contexte personnel.

Les facteurs qui influencent les risques de récidive et le pronosticqui en découle sont les suivants :

– l’âge de survenue du cancer ;– le pronostic du cancer du sein (mesuré par la taille, l’atteinteganglionnaire, le caractère invasif de la tumeur, le grade histo-logique, les récepteurs stéroïdiens, l’expression d’HER2-neu) ;

– les traitements systémiques éventuellement associés (chimio-thérapie, traitements à visée hormonale (tamoxifène, anti-aromatase chez les femmes ménopausées, chirurgie préventivedes annexes).

Quant au contexte personnel, il est fonction de paramètres deplusieurs ordres :

– la perception de la maladie à travers le vécu familial (nombre decas de cancers du sein/ovaire, proximité des personnes touchées,nombre de décès par cancer dans la famille) ;

– la présentation par les soignants des risques et des options ;– le type de chirurgie du sein atteint (mammectomie ou conser-vation possible) ;

– les conditions de la reconstruction mammaire immédiate (RMI)uni- ou bilatérale ;

– désir de symétrie en cas d’obésité.


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2). Cancer du sein survenant chez une femme non testée mais appartenantà une famille ayant une mutation connue

Si la plupart des femmes appartenant à une famille dont le risquea été documenté par une mutation sont informées, elles ne consultentpas toujours [46]. Il se peut aussi que l’appartenance à une famille àrisque ne soit reconnue que lors de l’apparition du cancer du sein.Lorsque la mutation familiale est identifiée, le laboratoire de biologiemoléculaire est capable de confirmer rapidement (en quelques jours) laprésence (ou l’absence plus rarement) de la mutation chez la personneatteinte. Il est préférable de s’assurer de la présence de la mutationfamiliale vu la possibilité de phénocopies (6 % pour Meijers-Heiboer[35]). Dans ce cas on en revient à la situation précédente d’un cancerdu sein avec mutation BRCA1/2. La différence est dans la connais-sance d’une mutation dans le contexte aigu de la prise en charge ducancer du sein.

3). Cancer du sein survenant chez une femme appartenant à une famille àrisque héréditaire non encore testée

Il s’agit d’une situation fréquente. La famille n’a peut être pas faitla démarche ou c’est la tumeur supplémentaire qui vient d’êtrediagnostiquée qui fait que la famille entre dans le cadre des analysesmoléculaires à la recherche d’une mutation. Il peut s’agir aussi d’uncancer du sein survenant de façon apparemment isolée mais dont lescaractéristiques (âge de survenue, phénotype basal/triple négatif) fontévoquer une mutation BRCA1/2. Il est possible d’envisager unerecherche de mutation BRCA1/2, en sachant que le délai nécessaireactuellement n’est pas compatible avec l’organisation habituelle dutraitement.

Ce délai est variable selon les laboratoires, mais l’analyse peut êtredemandée en priorité si elle influence le traitement resté en attente.L’importance des conséquences de la découverte d’une mutationBRCA peut sans doute légitimer de temporiser quelque temps avant dedécider du traitement définitif [47], en particulier dans la discussionentre traitement conservateur radio-chirurgical associé à unesurveillance controlatérale et mammectomie bilatérale, d’autant que lesinformations sur le risque controlatéral et ses possibles conséquencespeuvent être lourdes à gérer au moment du diagnostic et pendant lestraitements initiaux [48]. Le fait de commencer par un traitementsystémique (chimiothérapie ou traitement à visée hormonale), si lescirconstances cliniques (âge, taille de la tumeur) le justifient, peutpermettre d’attendre les résultats des analyses moléculaires et de laisserle temps de la réflexion avant des décisions pour certaines irréversibles.

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Il peut être judicieux de proposer une consultation d’onco-génétique dès la consultation initiale pour cancer du sein lorsque lecontexte est évocateur d’une hérédité BRCA1/2. Ceci peut permettred’adapter le traitement local en fonction des conclusions de laconsultation d’oncogénétique, voire en fonction du résultat des analysesgénétiques si les circonstances permettent d’obtenir le résultat avant ladiscussion sur le traitement local. En particulier, comme ce sontsouvent des femmes jeunes avec une tumeur palpable, une chimio-thérapie néo-adjuvante peut permettre d’obtenir la consultationd’oncogénétique, le résultat du séquençage des deux gènes et le tempsde la réflexion avant de s’engager sur le traitement local du ou desseins. La majorité de ces femmes n’auront pas de mutation délétèreidentifiée, mais l’alternative chirurgie conservatrice/radiothérapieassociée à une surveillance du sein controlatéral versus mammectomiebilatérale, avec éventuelle reconstruction immédiate pour celles qui ontune mutation, mérite probablement le passage sans retard par laconsultation d’oncogénétique. Il est bon de rappeler pour le clinicienqui prend en charge la patiente que l’entretien avec un consultant engénétique n’est évidemment pas un engagement à faire les analyses.

4). Femme porteuse d’une mutation ayant un antécédent de cancer du sein traitéSi les experts sont unanimes à recommander de faire le maximum

pour identifier la mutation avant le diagnostic de cancer [49], denombreuses patientes auront leur diagnostic de mutation en mêmetemps ou après le cancer du sein. Actuellement, la consultation d’onco-génétique initiale se situe en effet le plus souvent à distance dutraitement. Les recommandations de surveillance des cancers du seindonnent désormais les indications des consultations d’oncogénétique[50].

Les données de la littérature ne mentionnent pas toujours le délaientre le traitement du cancer du sein et la mammectomie contro-latérale. Dans la série de Herrinton, un peu plus de la moitié desfemmes ont eu l’intervention dans les 4 mois qui ont suivi le traitementinitial, donc comme traitement de première intention [51]. On imagineque la proportion des femmes qui choisiront la mammectomiecontrolatérale comme traitement radical initial sera plus importanteque celles qui s’orienteront secondairement vers le même geste.Néanmoins, les données de la littérature sur ce sujet restent limitées.

5). ConclusionsLes situations sont extrêmement différentes selon que le cancer du

sein vient d’être diagnostiqué ou est surveillé, selon que la famille a été


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testée ou non, selon qu’une mutation familiale a été identifiée ou non,selon que la patiente est connue pour avoir ou pas une mutation.

La mammectomie controlatérale immédiate, ou retardée parrapport au traitement du premier cancer, est une option envisageableen cas de mutation documentée BRCA1/2. Les situations sontcomplexes et particulières, les décisions doivent être réfléchies etdiscutées au cas par cas.

Si la mutation n’est pas connue mais l’histoire familiale évocatriced’un contexte héréditaire, une consultation d’oncogénétique peut êtreenvisagée « en urgence » dans le but d’éclaircir l’histoire familiale et sinécessaire dans le but d’obtenir les résultats du test avant le traitementlocal de la tumeur mammaire, en particulier avant la radiothérapie encas de possibilité de traitement conservateur (accord professionnel).

L’information et la décision du geste chirurgical uni- ou bilatéraldevront s’appuyer sur l’évaluation des risques à l’aide d’algorithmes oude nomogrammes d’aide à la décision (Adjuvant Online pour le risqueévolutif général du cancer, tufts-nemc.org/ibtr pour le risque de récidivelocale après traitement conservateur du côté atteint, ces risques étant àmettre en balance avec le risque de 25 à 30 % à 10 ans d’atteinte ducôté sain).

II.3. Reconstruction mammaire (RM)

II.3.a. Dans le contexte d’une MBPLes indications de la RM dans ce contexte sont très larges, voire

quasi systématiques, cette chirurgie s’adressant à des femmes jeunes etindemnes de cancer.

II.3.b. Dans le contexte d’une MCPLe contexte est ici différent car la femme a ou a eu un cancer du

sein. Le pronostic est en conséquence très différent et, de ce fait, lespriorités pour la femme également.

La demande de reconstruction mammaire semble moins impor-tante, ce qui paraît intuitivement peu surprenant. Dans la série de Han[42], le taux de RM n’est que de 52 %, avec une proportion plusimportante chez les femmes de moins de 50 ans. La RM est trèsmajoritairement réalisée par implant prothétique (93,5 %), et seulementprès de la moitié (49,6 %) ont fait reconstruire la PAM.

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III. RÉSULTATS

Les complications liées à la conservation de l’étui cutané +/- de laPAM sont de divers ordres :

III.1. Risques carcinologiques

Le risque résiduel de cancer après mammectomie bilatéraleprophylactique est vraisemblablement très faible. Il existe, quel que soitle type de mammectomie réalisée, mais ne semble pas dépendre (pourl’instant) du type de mammectomie choisie [52, 53]. Il est cependantdifficile d’affirmer actuellement l’absence de sur-risque lié à la préser-vation cutanée et surtout à la préservation de la PAM, compte tenu dela rareté de l’événement considéré (1 récidive mamelonnaire pour7 récidives locales chez 575 patientes [52], aucune récidive mamelon-naire sur 2 récidives locales sur 124 mammectomies prophylactiques[53]), du recul variable des études, de l’hétérogénéité des patientesincluses, mutées ou non, des techniques employées... et de l’absenced’étude prospective comparative. L’hypothèse d’un sur-risque lié à lapréservation de l’étui cutané ou à la préservation de l’étui cutané et dela PAM n’a pas été confirmée ou infirmée jusqu’à maintenant.

III.2. Conséquences esthétiques

III.2.a. ComplicationsD’étendue variable, la nécrose complique 5 à 25 % de ces

mammectomies [8, 54, 55]. Elle est majorée lorsque sont associées desrésections de cicatrice antérieure, une incision complexe type Wise(26,5 % de nécrose), des facteurs habituels de risque vasculaire tels quetabac et diabète [55]. La nécrose de la PAM survient dans 6 à 30 % desconservations [56, 57] et serait totale dans la moitié des cas [58]. Lesautres complications de la conservation de PAM sont la décoloration(43 %), les malpositions et distorsions [59].

III.2.b. Résultats globauxLes mammectomies avec conservation de l’étui cutané et de la

PAM donnent de meilleurs résultats esthétiques que les mammectomiesconventionnelles, et les mammectomies préservant la PAM demeilleurs résultats que celles ne conservant que l’étui, tant du point de


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vue des observateurs que des patientes elles-mêmes [53, 59], mais cegain de meilleure image ne retentit pas, au contraire, sur le taux desatisfaction globale des patientes (peur du sur-risque de cancer ?, tauxde réinterventions plus important ?...) [60]. Quant au bénéficefonctionnel de la conservation de la PAM (fonction érectile et sensi-bilité), il a été peu étudié : 52 à 75 % des patientes [59, 61] disaientavoir conservé une sensibilité au moins partielle de leur PAM (maisune radiothérapie localisée était associée à la conservation de la PAM).

III.3. Conséquences psychologiques

Les conséquences psychologiques sont constantes car quel que soitle contexte, la mammectomie, a fortiori lorsqu’elle est bilatérale etprophylactique, est toujours vécue comme une mutilation avec uneatteinte importante de l’image corporelle.

Elles seront atténuées par l’obtention d’un résultat esthétiqueperçu comme bon par la patiente, l’absence de séquelles fonctionnelles,la conscience qu’elle a d’avoir fait un choix mûrement réfléchi danslequel sa participation a été décisive, mais aussi par le bénéfice apportépar la chirurgie prophylactique la prévenant de façon très importanted’un risque de cancer ultérieur.

Dans cet esprit et en l’absence de contexte d’urgence dans la trèsgrande majorité des cas, l’information médicale et la prise en chargepsychologique préopératoires sont essentielles.

CONCLUSION

Il n’existe actuellement pas d’étude dans la littérature s’intéressantspécifiquement au suivi des femmes porteuses d’une mutation ayantbénéficié d’une chirurgie prophylactique mammaire (avec ou sansreconstruction).

Les deux enjeux de cette surveillance sont d’une part la détectionde la survenue d’un cancer et d’autre part la détection des compli-cations de la reconstruction. Compte tenu du faible risque de cancerultérieur, de leur localisation essentiellement superficielle d’une part, etcompte tenu du choix prophylactique fait pour « soulager » lespatientes de leur anxiété vis-à-vis du cancer d’autre part, il ne semble

pas utile de proposer plus qu’une surveillance clinique avec inspectionet palpation des sites mammaires et ganglionnaires indépendants.

Reste le problème des complications à long terme de lareconstruction. Le seul ne relevant éventuellement pas d’un examenclinique pour sa détection, est le risque de rupture prothétiqueasymptomatique. La question essentielle est de savoir s’il existe uninconvénient à laisser en place une prothèse rompue sans retentis-sement clinique, y compris esthétique et quel serait pour la patiente lebénéfice à en faire le dépistage présymptomatique par un biland’imagerie. Cette question n’est pas résolue actuellement. Enconséquence, après la reconstruction, il est recommandé de proposerune surveillance clinique, avec inspection et palpation des sitesmammaires selon un rythme annuel ou biennal ; aucune imageriesystématique n’est recommandée.

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161

Résumé

But : la durée du traitement anti-hormonal et notamment sa prolongation au-delàde 5 ans est actuellement discutée et de nombreux essais sont en cours. Le but de cetterevue est de reprendre les données actuellement disponibles et les résultats concluants afind’aider à la décision thérapeutique.

Matériels et méthodes : revue de la littérature des données disponibles concernantles traitement anti-hormonaux au-delà de 5 ans, d’une part après 5 ans de tamoxifènepuis après 5 ans de traitement par inhibiteurs de l’aromatase.

1 — Hôpital Tenon - APHP - Service de gynécologie-obstétrique - 4 rue de la Chine -75020 Paris

2 — Institut Paoli Calmettes - Service de chirurgie oncologique - 232 boulevard Sainte-Marguerite - 13008 Marseille

3 — Institut Curie - 26 rue d’Ulm - 75005 Paris4 — Hôpital Pitié-Salpêtrière - APHP - Service de gynécologie-obstétrique - 85 boulevard

de l’Hôpital - 75013 Paris


Quelles sont les patientes pouvantbénéficier d’un traitement anti-

hormonal au-delà de 5 ans ?

E. CHÉREAU 1, 2 *, R. ROUZIER 1, 3, J. GLIGOROV 1, S. ZILBERMAN 1,C. BEZU 1, 4, S. UZAN 1, E. DARAÏ 1

(Paris, Marseille)

Résultats : la prolongation du tamoxifène au-delà de 5 ans, dans l’état actuel desconnaissances, ne semble pas légitime compte tenu de l’absence de bénéfice en termes desurvie et de l’augmentation des effets indésirables graves comme le cancer de l’endomètreou les accidents thromboemboliques. En revanche, la mise sous anti-aromatases après5 ans de tamoxifène améliore la survie sans récidive, la survie globale, la survie sansmétastase et diminue l’incidence des cancers du sein controlatéraux. Par ailleurs cetraitement a une bonne tolérance globale et n’impacte pas la qualité de vie. Néanmoins,il n’existe à l’heure actuelle pas suffisamment de résultats disponibles afin de statuer surune prescription pour plus de 5 ans d’un traitement par anti-aromatase lorsque celle-cia été administrée en première intention.

Conclusion : il n’existe pas d’indication à prolonger un traitement par tamoxifèneau-delà de 5 ans. En revanche, un relais par une anti-aromatase après 5 ans detamoxifène améliore la survie. La durée optimale du traitement par anti-aromatase estencore à l’étude.

Mots clés : cancer du sein, traitement anti-hormonal, tamoxifène, anti-aromatases,durée

Déclaration publique d’intérêtJe soussignée, Élisabeth Chéreau, déclare ne pas avoir d’intérêt

direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé,industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.

162

CHÉREAU & COLL.

INTRODUCTION

Depuis les trente dernières années, le tamoxifène a été considérécomme le traitement adjuvant anti-hormonal standard pour lespatientes présentant un cancer du sein exprimant des récepteurshormonaux [1]. À ce jour, au vu des études disponibles, une prolon-gation du traitement par tamoxifène au-delà de 5 ans est d’uneefficacité minime (si elle existe) et augmente les effets secondaires defaçon substantielle [2]. Les inhibiteurs de l’aromatase ont démontré leursupériorité par rapport au tamoxifène en termes de réduction du risquede récidive dans plusieurs essais cliniques les plaçant comme unealternative dès la mise en route de l’hormonothérapie ou bien enassociation séquentielle possible avec le tamoxifène [3-6]. La questionde la prolongation du traitement anti-hormonal par des anti-aromatasesau-delà de 5 ans de traitement par des anti-aromatases ou en relais dutamoxifène, après 5 ans ou 2 à 3 ans, se pose actuellement. Par ailleurs,la durée optimale des traitements anti-hormonaux n’est pas encoredéfinie. Plusieurs résultats sont déjà disponibles et plusieurs essaiscliniques sont actuellement en cours et permettront de répondre à cesquestions dans les années à venir.

I. RISQUE DE RÉCIDIVE À DISTANCE ET NÉCESSITÉDE TRAITEMENT ANTI-HORMONAL

Les résultats de l’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group(EBCTCG) ont mis en évidence que plus de la moitié des récidives etplus de deux tiers des décès du cancer du sein surviennent au-delà de5 ans par rapport au diagnostic [1]. Ceci concerne en particulier lesmétastases à distance qui sont le mode de récidive tardive le plusfréquent [7]. Sur une autre série de 1 086 patientes présentant uncancer du sein, 15 % des patientes ont présenté une récidive entre 5 et10 ans après le diagnostic et 53 % d’entre elles avaient des métastasesà distance [8]. Comme attendu, ces patientes présentaient une moinsbonne survie. En effet, une série rétrospective a montré un risque relatifde décès de 13,6 (p < 0,001), comparé aux patientes sans récidive,lorsqu’il existe des métastases à distance et de 4,6 (p < 0,001) et 3 (p <0,01) respectivement pour les récidives locorégionales et controlatérales[7].

163

QUELLES SONT LES PATIENTES POUVANT BÉNÉFICIER D’UN TRAITEMENT ANTI-HORMONAL AU-DELÀ DE 5 ANS ?

À partir des données de l’Eastern Cooperative Oncology Group, il estpossible d’estimer le risque de récidive annuelle chez des patientes avecdes récepteurs hormonaux positifs : 5,2 % par an entre 5 et 8 ans aprèsle diagnostic, 4,6 % entre 8 et 12 ans. Par ailleurs, le risque de récidiveaprès 4 ans est supérieur à celui des tumeurs n’exprimant pas lesrécepteurs hormonaux [9]. Enfin, certaines études ont retrouvé unrisque de récidive et de mortalité supérieur à 10 ans par rapport à5 ans après le diagnostic supportant l’idée de prolonger le traitementanti-hormonal au-delà de 5 ans, et ce y compris pour les tumeurs sansenvahissement ganglionnaire de grade 1 [10].

II. DURÉE DU TRAITEMENT PAR TAMOXIFÈNE

La méta-analyse de l’EBCTCG a mis en évidence, chez despatientes RH positives traitées par 5 ans de tamoxifène, une réductionsignificative du risque de récidive et de cancer du sein controlatéralde 41 % et de mortalité imputable au cancer du sein de 34 % [1].Néanmoins, cette même étude a montré une persistance du risque derécidive après 5 ans et jusqu’à 15 ans sans phase de plateau pouvantsoutenir le principe d’une prolongation du traitement anti-hormonalchez ces patientes.

Par ailleurs, plusieurs essais ont montré une absence de bénéficeen termes de survie sans récidive ou de survie globale de la prolon-gation au-delà de 5 ans du traitement par tamoxifène [2, 11]. De plus,ils ont retrouvé une augmentation notable des complications liées autamoxifène en cas de prolongation de traitement au-delà de 5 ans(accident cardiaque, cancer de l’endomètre, embolie pulmonaire) [12,13] (Tableau 1).

Le premier essai rapporté (NSABP B-14) est une étude rando-misée en double aveugle comparant 5 à 10 ans de tamoxifène [2, 13].Au total, 1 172 patientes sans atteinte ganglionnaire et sans récidive à5 ans ont été incluses. Après un suivi médian de 6,75 ans après larandomisation, cette étude n’a pas retrouvé d’avantage en faveurd’une poursuite du traitement par tamoxifène. La survie globale étaitde 94 % dans le groupe placebo versus 91 % dans le groupe tamoxifène(p = 0,07). De plus, la survie sans récidive était en faveur du groupeplacebo (82 % pour le groupe placebo versus 78 % pour le groupetraité, p = 0,03). En ce qui concerne l’incidence des cancers de l’endo-mètre, il a été noté une augmentation dans le groupe tamoxifène

164

CHÉREAU & COLL.

(12 cancers versus 6). L’effet œstrogene-like du tamoxifène est supposéêtre explicatif de ces résultats.

L’essai de Stewart et al. [14, 15] a randomisé les patientes sansatteinte ganglionnaire en deux groupes : 5 ans de tamoxifène(169 patientes) versus tamoxifène en continu sans date d’arrêt planifiée(173 patientes). Aucune différence n’a été mise en évidence entre lesdeux groupes tant en termes de survie sans récidive que de survieglobale. En revanche, il a été noté une tendance à l’augmentation del’incidence des cancers de l’endomètre (4 dans le groupe ayantpoursuivi le tamoxifène versus 1 dans le groupe traité 5 ans, p = 0,064).

Le dernier essai de Tormey et al. (ECOG E4181/E5181) a le mêmeschéma que l’essai de Stewart et al. [16]. Contrairement aux deuxautres, cet essai semble trouver un avantage à la prolongation dutraitement par tamoxifène. En effet, dans le groupe des patientesprésentant des récepteurs hormonaux positifs, il a été retrouvé unediminution significative de l’incidence des récidives et des cancers dusein controlatéraux (p = 0,014). Cette tendance a été confirmée parl’actualisation des résultats en 2000 concernant la survie sans récidive(p = 0,03). En revanche, aucune amélioration de la survie globale n’apu être mise en évidence et il a été rapporté comme dans les autresétudes une tendance à l’augmentation de l’incidence des cancersendométriaux [17].

Plusieurs essais sont actuellement en cours afin de statuer surl’intérêt en termes de survie de la prolongation du traitement partamoxifène au-delà de 5 ans : l’essai ATLAS (Adjuvant Tamoxifene Longer

165


Étude Nombre Durée du SSR SG Effetsde patientes tamoxifène indésirables

Fisher et al., 579 (5 ans) 5 ans versus 82 % versus 94 % versus Cancer endomètreJNCI 2001/1996 versus 593 10 ans 78 % 91 % 1,1 % versus 2,1 %[2, 13] (p = 0,03) (p = 0,07) (RR = 2, IC 95 %

= 0,7-6,6)

Stewart et al., 169 (5 ans) 5 ans versus 78 % versus Pas de Tendance àJNCI 2001, versus 173 sans date 72 % différence l’augmentationBJC 1996 d’arrêt (ns) ignificative des cancers[14, 15] de l’endomètre

(p = 0,06)

Tormey et al., 93 (5 ans) 5 ans versus 73 % versus 89 % versus Pas d’augmentationJNCI 1996 versus 100 sans date 85 % 86 % des cancers[16] d’arrêt (ns) (ns) de l’endomètre

SSR : survie sans récidive, SG : survie globale, RR : risque relatif, IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %

Tableau 1 - Revue de la littérature des essais cliniques comparant 5 ans versusplus de 5 ans de tamoxifène

Against Shorter) dont les résultats préliminaires ont montré un petitavantage au traitement de plus de 5 ans [18] et l’essai ATTOM(Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More).

Dans l’état actuel des connaissances, il n’est donc pas légitime deprolonger le traitement adjuvant par tamoxifène au-delà de 5 ans. Cetteattitude sera à pondérer au vu des résultats des études en cours portantsur de plus larges échantillons de population.

III. DURÉE DU TRAITEMENT PAR ANTI-AROMATASES

III.1. Après 5 ans de tamoxifène

III.1.a. Résultats de l’essai MA 17L’étude MA 17 conduite par Goss et al. [19] a permis de répondre

à la question de la prolongation du traitement anti-hormonal après5 ans de tamoxifène par des anti-aromatases. Cette étude randomiséeen double aveugle a inclus 5 187 patientes ayant reçu 4 à 6 ans detamoxifène pour un cancer du sein. Moins de 3 mois après la fin dutraitement par tamoxifène, les patientes étaient randomisées entre 5 ansd’anti-aromatases (létrozole 2,5 mg/jour) et un placebo. Le critèred’évaluation principal était la survie sans récidive. Les patientes ont étéstratifiées en fonction de leur statut ganglionnaire, de leurs récepteurshormonaux et de leurs traitements adjuvants associés notamment à lachimiothérapie. L’analyse intermédiaire planifiée lorsque 171 récidivesseraient observées a été réalisée 2,4 ans après le début de l’étude. Cesrésultats ont mis en évidence une diminution de 43 % du risque derécidive chez les patientes recevant l’anti-aromatase : 75 patientes dansle groupe létrozole versus 132 patientes dans le groupe placebo (HR =0,57, IC 95 = 0,43-0,75, p = 0,00008). Ces résultats ont conduit à unelevée de l’aveugle de cet essai et les patientes randomisées dans legroupe placebo ont dès lors pu choisir de recevoir des anti-aromatases.Les nombreux cross-over qui s’en sont suivis ont compliqué l’analyse desrésultats à plus long terme mais les dernières données publiées ont misen évidence un maintien significatif de la diminution du risque derécidive chez les patientes traitées par létrozole (à 64 mois, HR = 0,52,IC 95 = 0,45-0,61, p < 0,001) [20, 21]. De plus, il a aussi été mis enévidence un bénéfice en termes de survie globale (p < 0,001) et desurvie sans métastase (p < 0,001).

166

CHÉREAU & COLL.

Enfin, le bénéfice des anti-aromatases a été aussi démontré dansle groupe de patientes initialement randomisées dans le groupeplacebo et ayant réalisé un cross-over après la levée d’aveugle en termesde survie sans récidive (p < 0,0001), de survie sans métastase (p =0,004), de survie globale (p = 0,004) et de cancer du sein controlatéral(p < 0,0001) [22]. Malgré un intervalle sans traitement, il existe unbénéfice des anti-aromatases chez les patientes randomisées initiale-ment dans le groupe placebo.

III.1.b. Analyse en sous-groupesPlusieurs analyses en sous-groupes ont été réalisées avec la cohorte

des patientes incluses dans l’essai MA 17.Tout d’abord, la durée optimale du traitement par anti-aromatases

après 5 ans de tamoxifène a été étudiée. Avec un recul de 48 mois, ila été retrouvé que le bénéfice de la prolongation augmente avec ladurée du traitement que ce soit pour la survie sans récidive (p < 0,0001)la survie sans métastases (p = 0,0013) ou la survie globale (p = 0,038)[23].

Une autre analyse comparant les patientes avec des tumeursexprimant ou non des récepteurs hormonaux (RH) (3809 RH positifsversus 636 RH négatifs) a montré un bénéfice maximum du traitementen cas de RH positifs, mais ce bénéfice persiste dans le groupe depatientes avec tumeur sans récepteurs aux œstrogènes mais avec desrécepteurs à la progestérone positifs. En revanche, aucun avantage entermes de survie sans récidive n’a été retrouvé chez les patientes avecdes récepteurs aux œstrogènes positifs mais avec des récepteurs à laprogestérone négatifs. Ce dernier résultat doit être analysé avecprécaution car il s’agissait d’un échantillon très faible (636 patientes)[24].

L’effet de l’âge a aussi été analysé : le bénéfice en termes de surviesans récidive, de survie globale ou de survie sans métastase a étéretrouvé dans chaque tranche d’âge y compris chez les patientes deplus de 70 ans en bon été général sans incidence néfaste sur le taux decomplications ou sur la qualité de vie [25].

L’analyse en intention de traiter des données de cet essai prenanten compte la randomisation initiale malgré les 73 % de patientes ayantréalisé un cross-over après la levée d’aveugle a montré que les patientesinitialement randomisées dans le groupe létrozole étaient les patientesqui avaient la meilleure survie sans récidive (p = 0,0002), survie sansmétastase (p = 0,041) et le plus faible risque de cancer du seincontrolatéral (p = 0,037). Cette différence était valable quel que soit lestatut ganglionnaire [26].

167


III.1.c. Effets secondairesLe traitement par anti-aromatases a un profil de tolérance différent

du tamoxifène. Contrairement à ce dernier, il n’est pas associé à uneaugmentation du risque thromboembolique ou de cancers endo-métriaux. L’analyse de la tolérance de l’essai MA 17 a mis en évidenceune bonne tolérance globale du traitement par létrozole. Néanmoins, ilest important de noter que les patientes randomisées dans cet essaiavaient toutes eu 5 ans de tamoxifène. Les patientes fragiles n’ayant pualler au bout du traitement par tamoxifène n’avaient donc pas étéincluses, ce sont donc des patientes en bon été général qui ont étéanalysées dans cette étude. Les effets secondaires principaux ont étéanalysés : fractures osseuses, découverte d’une ostéoporose, hyper-cholestérolémie, trouble cardiovasculaire, bouffées de chaleur,myalgies, arthralgies et alopécie. Le traitement par létrozole est associéde manière significative à une augmentation de l’incidence del’ostéoporose de novo (p = 0,003), des bouffées de chaleur (p = 0,003),des myalgies (p = 0,004), des arthralgies (p = 0,001) et de l’alopécie(p = 0,01) [20]. Il est important de noter que, y compris chez lespatientes du groupe placebo, un taux important notamment d’arthralgiesa été noté (21 % versus 25 % dans le groupe létrozole).

III.1.d. Qualité de vieL’essai MA 17 a aussi rapporté des données en termes de qualité

de vie sur un échantillon de patientes sans récidive de leur cancer. Laqualité de vie a été évaluée à l’aide de deux questionnaires : un général,le SF-36 (36-item Short-Form Health Survey) et un spécifique, leMENQOL (Menopause Specific Quality Of Life). Les auteurs n’ont pasretrouvé de différence entre les deux groupes pour le SF-36. En ce quiconcerne le MENQOL, seule une différence sur les symptômesvasomoteurs a été retrouvée, plus de symptômes décrits dans le groupelétrozole (p < 0,001). Ces résultats montent donc que le traitement parlétrozole n’a pas d’impact négatif majeur en termes de qualité de vie[27].

Les effets secondaires potentiels principaux ont été analysés :bouffées de chaleur, suées nocturnes, sueurs, modification de la libido,sécheresse vaginale, dépression, troubles de la mémoire, douleursmusculaires, prise de poids… Les seules différences retrouvées ont étéune augmentation significative des bouffées de chaleur (17 % versus22 %, p = 0,0002) et des sueurs (p = 0,003) chez les patientes traitéespar anti-aromatases [27].

168

CHÉREAU & COLL.

III.1.e. Étude coût économiqueUne étude du coût-efficacité de l’essai MA 17 a été effectuée

utilisant le modèle de Markov afin de déterminer du bénéfice de laprolongation du traitement après 5 ans de tamoxifène avec du létrozole[28]. Cette étude a mis en évidence que cette stratégie thérapeutique estcoût-efficace en prenant en compte la perspective de la sécurité socialeanglaise avec un gain de 0,36 QALY (année ajustée sur la qualité devie) par patient correspondant à 3 732 livres gagnées.

III.1.f. Autres essaisDeux autres essais randomisés ont été conduits afin de montrer un

bénéfice de la prolongation du traitement anti-hormonal après 5 ans detamoxifène. Ces essais ont été perturbés par la levée d’aveugle del’essai MA 17 qui a engendré également leur levée d’aveugle.

Le premier essai (NSABP B-33) [29] est un essai randomisé endouble aveugle qui a comparé, après 5 ans de tamoxifène, unepoursuite du traitement pas 5 ans d’exemastane à un placebo. La levéed’aveugle, due à l’obtention des résultats de l’essai MA 17, est survenueaprès inclusion de 1 598 patientes sur les 3 000 initialement prévues.Au moment de la levée d’aveugle, les auteurs ont mis en évidence unedifférence en termes de survie sans récidive (incluant la survie sansmétastase et le risque de cancer du sein controlatéral) chez les patientestraitées par exemestane ((p = 0,004). En revanche, ils n’ont pas pumettre en évidence une différence en ce qui concerne la survie globale(p = 0,07).

Une autre étude autrichienne de l’ABCSG (Austrian Breast andColorectal Cancer Study Group) a comparé l’anastrozole pour unedurée de 3 ans à un placebo après 5 ans de tamoxifène (387 versus857 patientes). Les auteurs ont mis en évidence un bénéfice au traite-ment par anastrozole en termes de survie sans récidive (p = 0,031) [30].

Ces trois essais confirment que la prolongation du traitement anti-hormonal, après 5 ans de tamoxifène, par un inhibiteur de l’aromatase(et particulièrement le létrozole) a priori pour une durée de 5 ansapporte un bénéfice en termes de survie sans récidive, survie globale,survie sans métastase et incidence des cancers du sein controlatérauxet ce quels que soient l’âge, le délai de début du traitement par les anti-aromatases et le statut ganglionnaire. Par ailleurs ce traitement a unebonne tolérance globale et n’impacte pas la qualité de vie. Enfin, il estcoût-efficace en perspective sociétale anglaise.

169


III.2. Après 5 ans d’anti-aromatases

Plusieurs études sont actuellement en cours afin de déterminer lebénéfice de la prolongation au-delà de 5 ans du traitement par desinhibiteurs de l’aromatase. Cette question est donc actuellement ensuspens [31].

Tout d’abord, l’essai MA 17 est actuellement prolongé dans le butde répondre à cette question (essai MA 17 R). Les patientes ayant reçu5 ans de tamoxifène puis 5 ans de létrozole sont randomisées entrepoursuite du létrozole ou placebo [32].

En plus de cette étude, plusieurs autres sont en cours afin depréciser la durée du traitement par les inhibiteurs de l’aromatase, cesquatre essais ont pour objectif principal la survie sans récidive :

— l’essai NSABP B-42 qui compare 5 à 10 ans de traitement anti-hormonal : après 5 ans d’anti-aromatase ou 2-3 ans de tamo-xifène suivi de 2-3 ans d’anti-aromatase, les patientes sontrandomisées entre létrozole ou placebo pour une durée de 5 ans[33] ;

— l’essai de l’ABCSG (SALSA : Secondary Adjuvant Long-term Studyin Arimidex®) a repris un schéma similaire en utilisantl’anastrozole ;

— l’essai LEAD (LEtrozole Adjuvant therapy Duration) randomiseaprès 3 ans de tamoxifène 5 ans de létrozole versus 2-3 ans delétrozole ;

— l’essai DATA (Different Duration of Adjuvant Anastrozole Therapy)du groupe allemand a repris le même schéma que l’essaiprécédent mais avec l’anastrozole.

CONCLUSION

Au vu des données disponibles dans la littérature, certaines conclu-sions peuvent être faites. Néanmoins, compte tenu du nombre d’étudesen cours concernant la prolongation du traitement anti-hormonal pourplus de 5 ans, que ce soit pour le tamoxifène ou les inhibiteurs del’aromatase, ces conclusions devront être revues avec l’avancée de cesessais.

Concernant la prolongation du tamoxifène au-delà de 5 ans, dansl’état actuel des connaissances, celui-ci ne semble pas légitime comptetenu de l’absence de bénéfice en termes de survie et de l’augmentation

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CHÉREAU & COLL.

des effets indésirables graves comme le cancer de l’endomètre ou lesaccidents thromboemboliques.

Concernant la mise sous anti-aromatases pour 5 ans après 5 ans detamoxifène, trois essais confirment un bénéfice en termes de surviesans récidive, survie globale, survie sans métastase et incidence descancers du sein controlatéraux et ce quels que soient l’âge, le délai dedébut du traitement par rapport à l’arrêt du tamoxifène et le statutganglionnaire (et particulièrement avec le létrozole). Par ailleurs cetraitement a une bonne tolérance globale, n’impacte pas la qualité devie et est coût-efficace.

Enfin, il n’existe à l’heure actuelle pas suffisamment de résultatsdisponibles afin de statuer sur une prescription pour plus de 5 ans d’untraitement par anti-aromatase, que ce soit en relais du tamoxifène(prescrit 2 à 5 ans) ou après 5 ans d’anti-aromatase.

171


172

CHÉREAU & COLL.

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174

CHÉREAU & COLL.

175

Résumé

La prise en charge du cancer du sein métastatique a progressé ces dernières annéestant du point de vue de la chimiothérapie que des thérapeutiques ciblées. Notamment, letrastuzumab ainsi que les autres thérapeutiques ciblant HER2 ont permis d’améliorer lasurvie globale des patientes atteintes d’un cancer du sein surexprimant HER2.Cependant, la gravité de cette maladie métastatique fait que son pronostic reste altéré etque les rechutes sont de règle, posant ainsi la question des éléments venant participer àla résistance des cellules tumorales au cours de l’évolution carcinologique. Parmi lesfacteurs explicatifs possibles, l’instabilité phénotypique des cellules cancéreuses est unphénomène bien décrit qui contribue à changer l’expression des récepteurs hormonaux etde HER2 à la surface des cellules tumorales. Ces dernières années, une littérature fourniea été produite sur la question de l’objectivation au moyen de biopsies de la modificationdu statut d’expression de ces cibles membranaires au niveau des sites métastatiquesganglionnaires ou à distance. Des cas de discordance entre expression phénotypique de latumeur initiale et des métastases ont ainsi été rapportés à des taux variables. La mise à

Hôpital Tenon - Service d’oncologie médicale - 4 rue de la Chine - 75020 Paris


Discordance du statut HER entretumeur primitive et métastases :

implications thérapeutiques

C. DUBOT *, F. SELLE, J. GLIGOROV, A. KHALIL, J.P. LOTZ(Paris)

disposition du clinicien de cette information de discordance aboutit à une remise enquestion des modalités thérapeutiques théoriquement basées sur le phénotype de la tumeurinitiale. Cette revue a pour objectif de décrire les différents cas de discordance d’expressiondes récepteurs HER2 rapportés dans les séries de la littérature, leurs conséquences entermes d’adaptation du choix thérapeutique ainsi que leur valeur pronostique, dans lebut de discuter l’indication d’une biopsie d’un site métastatique dans la pratiquecourante.

Mots clés : cancer du sein métastatique, HER2, discordance

Déclaration publique d’intérêtJe soussignée, Coraline Dubot, déclare ne pas avoir d’intérêt direct

ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industrielou commercial en relation avec le sujet présenté.

INTRODUCTION

Malgré les apports liés aux différents traitements adjuvants dans laprise en charge initiale d’un cancer du sein localisé, environ 20 % despatientes auront une rechute métastatique [1]. Les marqueurs tels queles récepteurs aux œstrogènes (RE), les récepteurs à la progestérone(RP) et HER2, connus sur la tumeur initiale sont alors utilisés lors desdécisions thérapeutiques en phase métastatique. En particulier, HER2surexprimé dans 12 à 15 % des tumeurs primitives [2] indique unevaleur pronostique mais aussi une valeur prédictive de l’efficacité dutrastuzumab tant en situation adjuvante, avec une réduction du risquede récidive ou de décès d’environ 50 % [3], qu’en situation métasta-tique. Le traitement par trastuzumab en situation métastatique permetainsi d’effacer le mauvais pronostic de cette population de patientes enrestaurant un pronostic globalement identique à celui d’une populationne surexprimant pas HER2 [4]. Les enjeux d’un tel traitement pèsentdonc dans le choix thérapeutique en phase métastatique.

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DUBOT & COLL.

Cependant, plusieurs études ont rapporté une discordance desstatuts de ces récepteurs entre la maladie initiale et la rechute, reflétantainsi des variations phénotypiques entre la tumeur primitive et lesmétastases ganglionnaires ou à distance. Cette hétérogénéité tumoralea déjà été rapportée depuis plus de 30 ans [5] et sous-tend la questionde la résistance aux traitements en phase métastatique. En effet, lescellules tumorales sont soumises à une instabilité génomique qui génèreune multiplicité des altérations géniques lors de la progressiontumorale. Les choix thérapeutiques basés sur les cibles thérapeutiquesconnues sur la tumeur primitive peuvent donc être remis en questionpar une modification de ces cibles sur les cellules métastatiques.

Dans le but de décrire ces modifications phénotypiques des ciblesthérapeutiques que sont RE, RP et HER2 entre site primitif et rechutemétastatique, de nombreuses études rétrospectives proposant des sériesde biopsies des sites métastatiques comparées aux données anatomo-pathologiques de la tumeur initiale ont été rapportées. Deux étudesprospectives de grande envergure [6, 7] de même qu’une méta-analyse[8] ont été récemment publiées afin d’évaluer l’impact d’une discor-dance d’expression des récepteurs dans le choix thérapeutique ainsique sa valeur pronostique.

REVUE DE LA LITTÉRATURE

1. Données rétrospectives

Une synthèse des données publiées est résumée dans le tableau 1.La plupart de ces études rétrospectives ont été menées sur des effectifsrelativement réduits de patientes et ont porté sur la variabilité d’expres-sion des RH et de HER2 tant pour les récidives locorégionales que pourles rechutes métastatiques. Les taux de discordance rapportés ont variéde 10 à 40 % pour les RE et RP [9]. Concernant HER2, les taux dediscordance retrouvés dans la littérature sont moindres et avoisinent les5 % [10]. La série de Santinelli et al. a rapporté un taux de discordancede 13,3 % pour les récidives locorégionales et de 28,6 % dans lesrécidives métastatiques métachrones [11]. Une autre étude de Regitniget al. portant sur 31 patientes a rapporté 15 cas de modification du statutHER2, dont 3 ayant impacté la décision thérapeutique [12]. Sur les 48patientes rapportées par Zidan et al., 14 % ont eu une modification deleur statut HER2 entre tumeur primitive et métastatique [13]. Une série

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DISCORDANCE DU STATUT HER ENTRE TUMEUR PRIMITIVE ET MÉTASTASES : IMPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

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DUBOT & COLL.

Auteurs Localisation Nombre de Taux de discordance Taux desecondaire patientes HER2 modificationbiopsiée (n) T. primitive/site thérapeutique

métastatique

Masood et al. [25] M a 50 8 % -Shimizu et al. [26] LR b/M 21 0 % -Simon et al. [27] N c 125 9,6 % -Tanner et al. [28] M 46 0 % -Vincent-Salomon et al. [29] M 44 4,5 % -Lindström et al. [17] M 104 14,5 % -Gancberg et al. [30] M 107 6 % -Taucher et al. [31] LR 85 10 % -Burstein et al. [32] LR 23 26 % -Regitnig et al. [12] M 31 22 % -Carlsson et al. [33] N 47 0 % -Zidan et al. [13] M 58 14 % 7 %Gong et al. [34] LR/M 60 3 % -Pectasides et al. [35] M 16 38 %Hurley et al. [36] RL 23 43 % -D’Andrea et al. [37] N 90 3,9 % -Harris et al. [38] LR 18 11 % -Mittendorf et al. [39] LR 25 32 % -Simmons et al. [40] M 13 0 % -Lower et al. [41] M 382 34 % -Wilking et al. [42] LR/N/M 151 10 % -Thompson et al. [6] M 137 9 % -Cardoso et al. [43] N 370 2 % -Lear-Kaul et al. [44] M 12 41 % IHC-0 % FISH -Lorincz et al. [45] M 23 8,7 % -Santinelli et al. [11] LR/N/M 119/M (35) 28,6 % M -Tapia et al. [46] M 105 7,6 % -Niikura et al. [16] M 182 24 % -Aitken et al. [47] N 194 8,9 % -Amir et al. [7] LR/M 271 10 % 14 %Broom et al. [48] M 100 5,5 % -Xiao et al. [14] M 66 15,1 % -Guarneri et al. [49] M 75 16 % 13 %Hoefnagel et al. [50] M 233 5,2 % -Idirisinghe et al. [51] LR/M 117 7 % -Liedtke et al. [52] M 789 13,6 % -Curigliano et al. [15] M 255 13,9 % 12,1 %Sari et al. [53] LR/M 78 14,7 % -Sekido et al. [54] LR/M 44 4,5 % -Wu et al. [55] M 10 50 % -

a : rechute métastatique ; b : rechute locorégionale ; c : rechute ganglionnaire

Tableau 1 - Résultats d’études rétrospectives de discordance du statut HER2(d’après [9, 16])

de 66 patientes avec une tumeur primitive surexprimant HER2 a étérapportée par Xiao et al. dans le but de déterminer l’impact du traitementpar trastuzumab sur la variabilité de l’expression de HER2. Uneconcordance du statut HER2 a été montrée pour 84,9 % des patientes,mais les tests de corrélation évaluant l’impact du trastuzumab ou desautres thérapeutiques anti-tumorales se sont avérés non concluants [14].

Récemment, quelques études rétrospectives de plus grande enver-gure ont été rapportées, posant la question du changement d’optionthérapeutique consécutif aux résultats de biopsies des sites métastatiqueset de l’impact des discordances tumorales en termes de survie. Une sériede 255 patientes ayant eu une biopsie hépatique d’une lésion métasta-tique métachrone d’une tumeur primitive mammaire a été sélectionnéeà partir des 1 250 biopsies hépatiques disponibles entre 1999 et 2009sur la base de données de l’European Institute of Oncology [15]. Parmices 255 patientes, 27 (14,5 %) ont eu une modification pour le statut RE,124 pour le statut RP (48,6 %) et 24 pour le statut HER2 (13,9 %). Lechangement de thérapeutique global induit par ces résultats a concerné31 patientes, soit 12,1 % de la cohorte. Le MD Anderson Cancer Centera également rapporté une série de 182 patientes surexprimant HER2sur leur tumeur initiale pour lesquelles une biopsie d’un site méta-statique avait été pratiquée entre 1997 et 2008 [16]. Quarante-quatre(24 %) de ces patientes ont eu une négativation de leur statut HER2. Lestaux de discordance rapportés ont été significativement plus élevés pourles patientes ayant reçu une chimiothérapie (p = 0,022) mais n’ont pasété influencés par l’administration de trastuzumab (p = 0,296). Unediminution significative de la survie globale a concerné les patientesayant une discordance de leur statut HER2 comparativement auxpatientes ayant un statut HER2 stable (hazard ratio [HR] = 0,43 ; p =0,003). Bien qu’elle porte essentiellement sur les modificationsd’expression des RH, l’étude suédoise du Karolinska Cancer Center estintéressante [17], tant de par ses effectifs (plus de 1 000 patientes) quepar la description qu’elle offre des variabilités d’expression desdifférents récepteurs au cours de rechutes successives (plusieurs biopsiesont été pratiquées au fur et à mesure des différentes rechutes chez unemême patiente). Les taux de discordances observés sur cette cohorte ontété de 32,4 %, 40,7 % et 14,5 % pour les RE, les RP et HER2 respec-tivement. Les rechutes successives (2 à 6 rechutes) ont été évaluées pourl’expression de RE (119 patientes), des RP (116 patientes) et de HER2(32 patientes) et ont montré une variabilité de 33,6 %, 32 % et 15,7 %respectivement. La survie des patientes ayant négativé leur statut RE aété significativement altérée comparativement aux patientes exprimantles RE de façon stable (hazard ratio = 1,48 ; 95 % CI, 1,08-2,05).

179


2. Données prospectives

L’essai BRITS est un essai prospectif, multicentrique, incluant 205patientes en rechute locorégionale et/ou métastatique d’un cancer dusein [10]. Après la biopsie du site métastatique, un total de 137 patientesa été retenu avec un âge moyen à 62,6 ans, ménopausées pour 60,6 %d’entre elles, présentant une rechute après un délai médian de 92,2mois par rapport au diagnostic initial. L’objectif de cet essai était dedécrire les taux de discordance dans l’expression des récepteurs RE,RP et HER2 et de déterminer la proportion de patientes qui, du faitde cette discordance, a connu un changement de choix thérapeutique.Un switch du statut de RE a été observé dans 10,2 % des cas (n = 14),24,8 % (n = 34) pour les RP et 2,9 % (n = 4) pour HER2. La rechutea été métastatique dans 35,8 % des cas mais aucune différence n’a étéobservée dans le taux de discordance selon que la rechute était méta-statique ou bien locorégionale. In fine, 24 patientes ont vu leurthérapeutique modifiée par le changement du statut de leurs récepteurs.Les auteurs concluent que la biopsie d’une localisation métachrone àdistance d’un cancer du sein permet de modifier l’orientationthérapeutique dans un cas sur six.

En 2009, une étude pilote a inclus 40 patientes atteintes d’un cancerdu sein avec une suspicion de rechute métastatique, parmi lesquelles 35ont pu avoir une biopsie permettant d’avoir 29 échantillons, tous relusde façon centralisée [18]. La discordance concernant les RH a étéévaluée à 40 % et 8 % concernant le statut HER2. Ces variations se sonttraduites par un changement de thérapeutique dans 20 % des cas. C’estsur les bases de cette étude pilote qu’a été mené l’essai DESTINYrapporté par Amir et al. en 2012 [7]. Il s’agit d’un essai prospectif portantsur 121 patientes en rechute métastatique ou bien locorégionaleinopérable d’un cancer du sein. Quatre-vingt pour cent des biopsies ontpu être analysées retrouvant une discordance pour RE, RP et HER2 de16 %, 40 % et 10 % respectivement. L’objectif principal de cet essai étaitde déterminer le taux de modifications thérapeutiques consécutif auxrésultats des biopsies : il a été de 14 %. Les objectifs secondaires étaientla description du taux de discordances, des risques liés à la biopsie,l’évaluation de la satisfaction des patientes biopsiées ainsi que leur survie.Les complications ont été rares, mais la procédure a généré un délaimédian de prise en charge thérapeutique de 15 jours (2-56). Les patientesont cependant adhéré à la procédure puisque le questionnaire desatisfaction révèle que 87,8 % d’entre elles recommanderaient aux autrespatientes de faire une biopsie d’un site métastatique. Contrairement auxobservations des cohortes rétrospectives, la survie sans progression de

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DUBOT & COLL.

même que la survie globale n’ont pas été corrélées à l’existence d’unediscordance d’expression des récepteurs.

Récemment, une méta-analyse regroupant les données indivi-duelles des patientes incluses dans les essais BRITS et DESTINY a étérapportée [8]. Un total de 289 patientes présentant une rechutelocorégionale ou métastatique de leur cancer du sein ont été analysées.Les résultats des biopsies ont révélé un autre diagnostic dans 7,6 % descas (pathologie bénigne ou bien second cancer), et des discordancesdans les statuts de RE, RP et HER2 dans 12,6 %, 31,2 %, et 5,5 % descas, respectivement. La décision thérapeutique a été modifiée par lerésultat pour 14,2 % des patientes. Le taux de discordance n’a pas étécorrélé au profil initial de la tumeur, ni au site de rechute ou encore àl’intervalle libre entre le diagnostic initial et la rechute. D’autre part,l’impact de la discordance sur la survie n’a pas été analysé étant donnéque l’essai BRITS ne disposait pas de ces données.

3. Discussion

Les données actuelles de la littérature permettent de montrer lavariabilité phénotypique des cellules tumorales au cours de leurévolution. L’ensemble de ces résultats plaide en faveur de la pratiqued’une biopsie au moment de la rechute, qu’elle soit métastatique oulocorégionale, car elle permettrait une adaptation de la décisionthérapeutique dans environ un cas sur sept [7, 15]. Ainsi, certainespatientes ne seraient pas inutilement exposées à une thérapeutique anti-HER2 et verraient leur traitement adapté de la façon la plus appro-priée possible. La question réside de savoir pourquoi, alors qu’il existeun faisceau d’arguments en sa faveur, la réalisation d’une biopsie d’unsite métastatique est peu effectuée dans la pratique courante.

La première critique qui peut être apportée à l’ensemble de cesétudes demeure dans les limites des techniques anatomopathologiquesutilisées pour évaluer le statut des récepteurs cibles. En effet, lestechniques d’immunohistochimie (IHC) sont opérateur-dépendantes etont une reproductibilité relativement limitée. L’évaluation du statutHER par FISH est communément admise comme plus fiable, maisseule une partie de ces études y a fait appel exclusivement [7, 29, 37,40, 46], les autres ayant associé une technique d’IHC +/- FISH selonle score de surexpression de HER2 [11-13, 27, 29, 30, 33, 34, 44, 45,47, 49-55]. Par exemple, bien qu’il existe une relecture centralisée pourl’étude DESTINY [7], il n’a pas été retenu par les auteurs d’effectuerune relecture dans le cas où la biopsie réalisée sur la tumeur initiale

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avait été pratiquée dans leur centre. Cependant, ce choix peut s’avérercritiquable [19] au vu des résultats d’une étude ayant testé troislaboratoires centraux qui avaient participé à de grands essais de phaseIII en adjuvant [20]. Les résultats ont montré qu’au sein d’une mêmeinstitution, une interprétation de mêmes données d’immunohistochimieou de FISH pouvait occasionner des discordances de conclusion dans8 % des cas.

Au-delà des considérations portant sur les techniques analytiques,la question soulevée par ces différentes études est de savoir si labalance bénéfice/risque pèse en faveur d’une biopsie systématique dessites métastatiques. Autrement dit, l’impact sur la décision théra-peutique démontré par certaines de ces études est-il suffisant pourjustifier la pratique courante de ces biopsies ? La démonstration d’unimpact sur la survie permettrait sans doute de trancher cette question,cependant les données disponibles sur la relation entre survie etdiscordance du statut HER2 sont contradictoires. En effet, des donnéesrétrospectives ont pu rapporter une altération de la survie chez lespatientes présentant une discordance du statut de leurs récepteurs [16,17], mais cela n’a pas été démontré en prospectif [7]. La démonstrationdu bénéfice par une amélioration de la survie des patientes ayant vuleur thérapeutique modifiée par la connaissance d’une discordance deleur statut HER2 est donc un point essentiel qui n’a pas encore étééclairci.

La réticence à effectuer un geste invasif est également un argumentsouvent mis en avant pour expliquer la réserve des praticiens à l’égardd’un geste biopsique de la maladie métastatique. Les données del’étude de Amir et al. ont effectivement montré qu’un tel geste peutoccasionner un délai médian de prise en charge de 15 jours [7]. Malgrétout, les auteurs rapportent une bonne acceptabilité de la part despatientes. Toutefois, les données de l’étude de Centre Karolinska [17]semblent indiquer la nécessité de biopsier les métastases à chaquenouvelle évolution de la maladie, ce qui paraîtrait concordant avecl’idée d’un processus continu d’évolution tumorale que connaîtraientles cellules au cours de la maladie métastatique. Faut-il alors imposerun geste invasif à nos patientes à chaque évolution tumorale, lorsqu’ilest techniquement réalisable ? D’autre part, étant donné l’objectivationfaite d’une telle hétérogénéité tumorale, se pose la question de lavariabilité phénotypique d’un site métastatique à l’autre. Bien que desétudes portant sur des autopsies n’aient pas démontré une grandevariabilité entre les différents sites métastatiques au sein d’une mêmemaladie tumorale [21], l’expérience de chacun a déjà été d’êtreconfronté à une réponse dissociée entre plusieurs sites métastatiques à

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l’issue d’une ligne thérapeutique. Y a-t-il donc d’autres moyens moinsinvasifs à même de pouvoir préjuger de l’hétérogénéité tumorale et deson évolutivité ?

Il semblerait que certaines alternatives puissent être proposées, oudu moins des informations complémentaires apportées à celles révéléespar une biopsie de métastases. Concernant l’évaluation du statutHER2, un premier élément de réponse peut être apporté par l’utili-sation du dosage du taux circulant de la portion extra-membranaire deHER2. Cette portion extra-membranaire du récepteur HER2 peut êtreclivée puis larguée dans la circulation. Cette protéine tronquéecirculante semblerait corrélée au statut HER en immunohistochimie[22], mais l’existence d’une relation entre le taux de protéine tronquéecirculante et une conversion du phénotype des métastases n’est pasétablie. Des avancées peuvent également paraître intéressantes dansl’analyse du statut HER2 sur les cellules tumorales circulantes (CTC).Cependant, le seuil de détection des CTC (30 à 60 % des patientes[23]), leur corrélation plus ou moins variable avec le statut HER2évalué sur biopsie d’une cible métastatique [23] et le faible nombre depatientes évaluées pour cette technique à l’heure actuelle ne permettentpas encore d’entrevoir leur utilisation en pratique courante. Enfin,l’imagerie nucléaire par tomographie par émission de positons (TEP),en utilisant un traceur ciblant les cellules sur-exprimant HER2 seraitpeut-être à l’avenir un outil intéressant. En effet, dans une publicationrécente, le traceur 18F-ZHER2:342-Affibody a démontré sur desmodèles murins une bonne corrélation au statut HER2 en immuno-histochimie, et une spécificité meilleure que le 18-FDG [24].

CONCLUSION

La prise en charge des patientes atteintes d’un cancer du sein enphase métastatique se doit d’être adaptée au mieux dans l’optiqued’optimiser leur survie. La démonstration de plus en plus étoffée de lavariation phénotypique des statuts des RH et de HER2 à la surface descellules tumorales dans le cadre d’une évolution métastatique d’uncancer du sein plaide en faveur d’une réévaluation du phénotypetumoral par le moyen de biopsies des cibles métastatiques. Bien quel’impact thérapeutique d’une telle réévaluation soit désormais clair,l’estimation de son influence sur la survie des patientes évaluéesdemeure une question essentielle.

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Résumé

Les cancers du sein « triple négatifs » représentent environ 17 % des cancers du seinet constituent un groupe hétérogène caractérisé par l’absence de récepteurs hormonaux auxœstrogènes et à la progestérone et l’absence de surexpression du facteur de croissance HER-2en immunohistochimie. Ce sous-type de cancers du sein est associé à un profil cliniquedéfavorable avec un haut risque de rechute métastatique précoce du fait du caractère agressifde ces tumeurs, de leur réponse partielle à la chimiothérapie et du manque actuel de thérapiesciblées utilisées en pratique clinique. L’identification précise des facteurs pronostiques de cesous-type de cancers, ainsi que des facteurs prédictifs de la réponse tumorale aux différentstraitements, et l’apport des thérapies ciblées sont des pistes susceptibles d’améliorer la priseen charge et la survie des patientes atteintes par ces cancers au pronostic péjoratif.

Mots clés : cancer du sein triple négatif, facteurs pronostiques et prédictifs,classification moléculaire, cancer du sein basal-like

Hôpital Tenon - APHP - Service de gynécologie-obstétrique - CancerEst - GRC-UPMC 6 -Université Pierre et Marie Curie Paris VI - 4 rue de la Chine - 75020 Paris


Tumeurs triple négatives du sein :facteurs pronostiques et prédictifs

S. ZILBERMAN *, M. BALLESTER, C. BEZU, E. DARAÏ, R. ROUZIER(Paris)

Déclaration publique d’intérêtJe soussignée, Sonia Zilberman, déclare ne pas avoir d’intérêt


INTRODUCTION

Le cancer du sein est une maladie hétérogène tant du point de vueclinique qu’histopathologique et biologique avec des pronostics et desréponses aux différentes thérapeutiques très variés.

Les cancers du sein triple négatifs (CSTN), ainsi nommés car ilsn’expriment ni les récepteurs aux œstrogènes (RO), ni les récepteurs àla progestérone (RP) et ni le récepteur HER2, surviennent le plussouvent chez des femmes jeunes, non ménopausées, et sont associés àun risque plus élevé de récidives précoces, de métastases viscérales et dedécès, plus particulièrement dans les 5 premières années du suivi [1, 2].

Ainsi, bien que ne représentant que 17 % des cancers du sein, lesCSTN sont responsables d’une proportion élevée des décès par cancerdu sein [1, 3] et ont fait l’objet depuis la première mention du terme« triple négatif » de très nombreuses études. Les CSTN, qui formenteux-mêmes un sous-groupe hétérogène, ont permis de mettre enévidence que la biologie tumorale primait sur la masse tumorale entermes de réponse aux traitements.

Encore inaccessibles à un traitement ciblé et semblant plusagressifs que les autres sous-types de cancer du sein, les CSTN sontaujourd’hui un enjeu majeur pour les oncologues, les anatomo-pathologistes et les généticiens.

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Dans cette revue nous étudierons les données récentes de lalittérature permettant d’identifier cette entité particulière afin de définirses implications thérapeutiques et la mise en évidence de facteurspronostiques et prédictifs de réponse au traitement.

I. DÉFINITION DES TUMEURS TRIPLE NÉGATIVES

I.1. Description immunohistochimique : tumeurs triplenégatives/tumeurs basal-like

Le terme tumeur « triple négative » (TN) est une définitionimmunohistochimique correspondant à l’absence d’expression desrécepteurs aux œstrogènes et à la progestérone et à l’absenced’expression du récepteur HER2, et il est utilisé en pratique clinique.

En France, les seuils de négativité retenus sont de moins de 10 %de cellules marquées pour les récepteurs hormonaux (RH), et unmarquage membranaire d’HER2 de score 0 ou 1+ ou bien 2+ maissans amplification en FISH pour ERBB2. Cependant, il paraîtimportant de rappeler ici, à l’instar des recommandations de plusieursgroupes internationaux [4], que la définition retenue pour les CSTNcorrespond bien à une parfaite négativité des RH (absence de toutecellule marquée) et à l’absence d’expression ou d’amplification deHER2.

I.1.a. Tumeurs basal-like (BL)Les tumeurs BL sont habituellement RO-négatives, RP-négatives

et HER2-négatives et expriment un ou plusieurs des marqueursspécifiques basaux (CK5/6, CK14, CK17 et EGFR) [5]. Les tumeursainsi identifiées comme BL par l’immunohistochimie constituent ungroupe très hétérogène et il faut distinguer 2 sous-groupes :

– les BL de phénotype BL pur exprimant les cytokératines basales,– les BL de phénotype myoépithélial exprimant la P63, l’actinemuscle lisse ou la PS100.

En pratique les tumeurs BL sont souvent assimilées aux CSTN etsélectionnées à partir de ce groupe, or ces 2 groupes ne sont passynonymes [6]. En effet, il semble plus exact de dire que la majorité, etnon la totalité, des tumeurs TN ont un phénotype BL et que lamajorité, et non la totalité, des tumeurs BL ont un phénotype TN. Lesétudes extrapolant les résultats et les conclusions portant sur des CSTN

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TUMEURS TRIPLE NÉGATIVES DU SEIN : FACTEURS PRONOSTIQUES ET PRÉDICTIFS

aux tumeurs BL ou inversement sont maintenant perçues commeinexactes.

Les derniers chiffres de la littérature internationale montrent que80 % des tumeurs TN ont un phénotype BL [7], qu’environ 80 % destumeurs BL sont des tumeurs TN [8] et qu’au moins 20 % des tumeursBL expriment les RO ou surexpriment HER2, ces chiffres pouvantaller de 18 % à 40 % [9].

I.1.b. Tumeurs de phénotype apocrineSi un CSTN n’exprime ni les cytokératines de haut poids

moléculaire, ni EGFR, ni c-KIT, on retient un phénotype apocrine [10]se définissant par une positivité aux récepteurs aux androgènes (RA).

I.2. Description morphologique

Le cancer du sein triple négatif ne correspond pas à une maladiemais à un statut immunohistochimique commun à un ensemble detumeurs avec une carte d’identité tumorale et une évolution cliniquedifférentes.

Ainsi, si ces tumeurs, environ 17 % des cancers du sein, sontmajoritairement constituées de carcinomes canalaires infiltrantsclassiques de haut grade, on y retrouve aussi une concentrationimportante de types rares de cancer du sein dont le pronostic est moinspéjoratif comme les carcinomes sécrétants juvéniles, les carcinomesadénoïdes kystiques, les carcinomes médullaires, les carcinomesmétaplasiques et dans une moindre mesure les carcinomes apocrines[11].

I.3. Description moléculaire et tumeurs de type basal-like etclaudin-low

L’apparition de la classification intrinsèque moléculaire descancers du sein basée sur leur profil d’expression génique, issu d’étudessur puces à ADN, décrite pour la première fois par l’équipe de Perouet Sorlie en 2000 [12] et explicative de la classification phénotypique,a permis de dégager des profils différents, au-delà des critèresclassiques décrits précédemment. Elle a ainsi aidé à mieux comprendreles différentes formes de présentation clinique et profils de rechute, demétastases ou de survie.

La classification initiale distingue cinq sous-groupes :

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– profil luminal A : caractérisé par une très forte expression detous les gènes associés aux récepteurs aux œstrogènes (RO) etpar une stabilité du génome ;

– profil luminal B : expression plus faible des gènes précédents, legénome tumoral est plus instable, on peut retrouver quelquesamplifications (dont HER2) et délétions et mutations (commeP53) ;

– profil HER2 « enrichi » : ERBB2 est amplifié, de nombreusesautres amplifications et délétions sont retrouvées en array CGH(aCGH) ;

– profil basal-like (BL) : n’exprime ni RO, ni HER2, présentequasiment toujours des altérations de P53, une grande instabilitégénétique, une forte prolifération et l’expression variable deEGFR, du récepteur aux androgènes supposant des sous-groupesbiologiques ;

– profil normal-like : il correspond au profil d’expression de gènesnon épithéliaux. Il s’agit en fait d’un artefact lié à l’étude génétiquede tumeurs paucicellulaires dont les gènes tumoraux ont été diluéspar les gènes du stroma. Il n’a aucune signification clinique.

Ainsi cette nouvelle classification des cancers mammaires estbasée sur l’expression par la tumeur de nombreux gènes impliquésdans la prolifération et la différenciation. Ces gènes sont, avant tout,régulés différemment selon l’expression ou non d’ESR1, le gène codantpour les récepteurs aux œstrogènes et ensuite selon la surexpression ounon du gène ERBB2 codant pour les récepteurs HER2. Ces 2 gènessont des gènes majeurs de la carcinogénèse mammaire [12]. Dans cesprofils d’expression, on retrouve également les gènes différenciant les2 principales couches cellulaires du tissu mammaire normal, d’une partles cellules luminales, et d’autre part les cellules basales/myoépithélialeset des gènes de la prolifération cellulaire.

I.3.a. Tumeurs de type BLLes tumeurs BL, issues des cellules basales/myoépithéliales, se

caractérisent par :– la sous-expression de gènes de la signature luminalecorrespondant aux gènes des RO ou des RP ainsi qu’une sous-expression des gènes GATA3, LIV1 ou BCL2 ;

– l’absence de surexpression du gène HER2 ;– une forte expression des gènes des CK de haut poidsmoléculaire, dites basales (CK5/6, 14 et 17), des gènes EGFR,CKIT, FABP7, cavéolines 1 et 2. Le gène de la P-cadhérine estégalement fortement exprimé ;

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– l’expression forte de gènes de prolifération comme STK6, BUB1et TOPOIsomérase 2alpha.

Du point de vue génomique, une mutation de P53 est mise enévidence dans 95 à 100 % des carcinomes BL [13]. Il existe aussi trèssouvent des pertes d’expression ou des altérations du gène PTEN avecactivation de la voie AKT/mTOR [14]. Les analyses par pucesd’hybridation génomique comparative (aCGH) ont montré desremaniements du génome très variés et nombreux, représentés par desanomalies de nombres des chromosomes liés à des gains ou des pertesmais peu d’amplifications géniques majeures [15].

La figure 1 représente le recouvrement entre les formes BL et TNde cancer du sein.

I.3.b. Tumeurs de type claudin-lowTrès récemment, un nouveau sous-groupe moléculaire bas en

claudine a été mis en évidence, appelé claudin-low [16]. Les tumeurs detype claudin-low expriment faiblement les protéines des jonctionsintercellulaires et se caractérisent par une expression basse ou absente desmarqueurs de différenciation luminale [16]. Par ailleurs, elles exprimentfortement les marqueurs de transition épithélio-mésenchymateuse, les

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Figure 1 - Recouvrement des formes de cancer du sein TN, BL et BRCA1

gènes de la réponse immunitaire et les marqueurs des cellules souchescancéreuses (ALDH1…). Il s’agit du sous-type moléculaire le moinsfréquent (12-14 %) avec des tumeurs typiquement de haut grade [17]souvent richement infiltrées par des lymphocytes. La plupart destumeurs claudin-low sont des carcinomes canalaires infiltrants auxquelss’ajoutent de fréquents carcinomes médullaires et métaplasiques [16].

Finalement, au sein des CSTN, les deux sous-types moléculairesles plus fréquemment identifiés seraient d’une part le type claudin-low,proche du phénotype des cellules souches, correspondant à la premièreétape de différenciation d’une cellule tumorale, et d’autre part le typeBL, plus tardif dans la carcinogénèse, secondaire à l’altération du gèneBRCA1. Ce groupe récent claudin-low n’est pas admis par tous et estencore largement discuté.

I.4. Mutation de BRCA1 et tumeurs BL/TN

En plus du phénotype BL, il existe un recouvrement entre tumeursTN et mutations germinales de BRCA1. Ainsi parmi les tumeurssurvenant chez des patientes porteuses de mutations germinales deBRCA1, 80 % sont des CSTN et 80 à 90 % sont des tumeurs BL. Parmiles CSTN, 10 % sont diagnostiqués chez des patientes présentant desmutations germinales de BRCA1 [18].

Un lien très fort est donc décrit entre la voie BRCA1 et les cancersdu sein TN ou BL.

I.5. Tumeurs BL/TN sporadiques

Les cancers du sein BL sporadiques et ceux survenant chez despatientes porteuses de mutation BRCA1 ont des profils génétiquesmoléculaires proches mais ils diffèrent par l’absence de mutationsBRCA1 dans le groupe des tumeurs BL sporadiques. Cependant, ilexiste dans ces tumeurs un important dysfonctionnement de BRCA1 pard’autres mécanismes qu’une mutation germinale. Un dysfonctionnementde la voie BRCA1 est présent dans la majorité des cancers du sein BLsporadiques. Un niveau d’expression significativement plus faible de laprotéine BRCA1 est retrouvé dans les tumeurs de phénotype BL, maisaussi dans les tumeurs de haut grade (SBR3) ou n’exprimant pas lesrécepteurs hormonaux [19].

Les tumeurs BL sporadiques ont une inactivation somatique (c’est-à-dire intratumorale, acquise) de BRCA1. Concernant les mécanismes

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d’inactivation de BRCA1 dans les tumeurs sporadiques, des hypothèsesde sous-régulation médiée par des mécanismes épigénétiques ont étéenvisagées [20] à type de méthylation de gènes promoteurs et/ou detranscription silencieuse de BRCA1. Les mutations de BRCA1entraînent la perte de la fonction de réparation, et une grande instabilitégénomique (perte d’hétérozygotie, mutation de gènes tels que P53…) ausein de la tumeur [21].

L’ensemble des similitudes morphologiques, immunophénotypiqueset moléculaires entre les carcinomes des patientes porteuses demutations BRCA1 et les carcinomes BL sporadiques pourrait presqueinciter à parler de « carcinomes BRCA1-like » [22].

En pratique clinique, le phénotype BL ou TN d’un cancer du seindoit faire évoquer la possibilité d’une mutation du gène BRCA1 surtouts’il s’agit d’une patiente jeune avec des antécédents familiaux ; uneenquête oncogénétique doit être à envisager.

II. FACTEURS PRONOSTIQUES DES CANCERS TRIPLENÉGATIFS

Les différents consensus internationaux, dont le plus récent est leconsensus de St Gallen 2009 [23], ont identifié plusieurs facteurspronostiques dans le cancer du sein : l’âge, la taille tumorale, l’atteinteganglionnaire, l’infiltration lymphovasculaire, le degré de différenciationselon Scarff Bloom et Richardson (grades I à III), la présence desrécepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone, et lasurexpression de HER2. Les facteurs histopronostiques, en particulierl’hormonosensibilité et le statut HER2 de la tumeur, sont devenus lesdéterminants de l’attitude thérapeutique au détriment de l’ancienneclassification TNM [24]. Ils permettent une approche individualiséedans le traitement du cancer du sein en sélectionnant le traitement leplus efficace correspondant à un type particulier de cancer mammaire.

II.1. Pronostic des CSTN

Les CSTN ont un pronostic péjoratif par comparaison auxtumeurs hormonosensibles ou avec surexpression d’HER2 [1, 25].

Les CSTN se déclarent chez des patientes plus jeunes, le plussouvent non ménopausées [26]. Lors du diagnostic, les CSTN sont

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habituellement de haut grade avec des tumeurs plus volumineuses etavec un profil plus agressif : faible expression de BCL2 (tumeurs BL),forte expression de p53 et Ki67 élevé.

Dans ce sous-groupe, contrairement aux autres sous-types tumoraux,il existerait une relative indépendance du risque d’atteinte ganglionnairevis-à-vis de la taille tumorale [1].

II.1.a. Risque de récidive locorégionaleLa corrélation entre le statut TN et une augmentation du risque de

récidives locorégionales reste débattue. Cependant, même si certainsauteurs tel qu’Haffty [2] ne constatent pas de majoration du risque derécidives locorégionales mais bien un sur-risque d’évolution métastatique,un faisceau croissant de données cliniques évoque le contraire (étuderéalisée sur 482 cancers du sein, dont 117 cancers du sein triple négatifsavec un suivi médian de 7,9 années).

Tan et al. en 2008 [27], sur 245 cancers du sein TN et BL, neretrouvent pas non plus d’impact sur la rechute locorégionale mais neprécisent pas le type de traitement local.

Kyndi et al. [28] ont rapporté, sur une population de 1 000patientes, un moins bon taux de contrôle locorégional aprèsradiothérapie adjuvante, tant chez les tumeurs TN (p = 0,002) que lestumeurs RH-/HER2+ (p = 0,0003). Un résultat similaire était retrouvéchez 519 patientes dans l’étude de Solin et al. [29], avec des tauxd’échec local à 8 ans de 8 % contre 4 % dans le reste de la population(p = 0,041). Il est intéressant de noter que dans l’étude de Voduc et al.[30], ce sur-risque semble concentré sur les BL alors que les autrestumeurs TN ne présentaient pas d’augmentation du risque de récidivelocorégionale.

II.1.b. Risque de métastase à distanceDans l’étude de cohorte de Toronto ayant étudié le devenir de

1 601 patientes atteintes d’un cancer du sein, 180 patientes étaientatteintes d’un cancer TN [1]. Comparativement aux autres sous-typestumoraux, elles présentaient un plus fort risque de récidivesmétastatiques (HR 2,6 ; IC 2,0-4,5, p < 0,0001) et de décès (HR 3,2 ;IC 2,3-4,5, p < 0,001). En revanche, ce sur-risque était maximal dansles 5 premières années du suivi. Le groupe des TN présentait un picde récidives dans les 3 premières années, risque qui ensuite déclinaitrapidement, alors que dans le reste de la population ce risque derécidives, quoique plus faible, persistait dans le temps. Cette donnée estconfirmée dans les études de Nofech-Mozes et d’Esserman [25, 31].

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Ainsi, si on compare le taux de survie à 3 ans entre un groupe detumeurs TN et un groupe de tumeurs non-TN, il est respectivement de76,8 % versus 93,5 % (p < 0,0001), de même, si on compare descarcinomes BL et non-BL, le taux de survie à 3 ans est respectivementde 77,4 % versus 93,4 % (p < 0,0001) [32].

Comparativement aux autres sous-types tumoraux, les tumeurs TNdonnent plus fréquemment des métastases viscérales, notammenthépatiques et cérébrales, peut-être moins de métastases osseuses (maiscette donnée n’est pas retrouvée dans l’étude de Dent [33]) et très peude métastases séreuses [33-35]. Ici aussi, certaines modulations peuventêtre faites si l’on considère les tumeurs BL comparativement aux autrestumeurs TN non-BL. Ainsi, Kennecke rapporte dans une série de 3 726patientes que les tumeurs BL présentent un taux plus important demétastases cérébrales, pulmonaires et ganglionnaires, mais avecsignificativement moins de métastases osseuses et hépatiques, alors queles tumeurs TN non-BL présentent un profil relativement similaire,mais avec des taux plus importants de métastases hépatiques [36]. Pource qui est du risque de développer des métastases cérébrales, il resteraitinférieur à celui des tumeurs HER2+, mais cependant nettement plusélevé que celui des tumeurs RH+ [37].

Le pronostic des métastases cérébrales est plus sombre dans lescancers du sein TN que pour les autres tumeurs mammaires [38, 39].

Après cette période de 3 à 5 ans, le risque de rechute diminuerapidement et les rechutes à plus de 10 ans après le diagnostic initialsont exceptionnelles. Au final, les survivantes à long terme (au-delà de10 ans) dans la population TN ou BL pourraient avoir une surviecomparable à la population non-TN ou non-BL [32].

Il apparaît donc qu’en tant que groupe, les tumeurs TN et BL ontun pronostic péjoratif ; cependant, le pronostic devrait être évalué ausein des différents sous-types répondant à la définition de CSTN.

II.2. Facteurs pronostiques histologiques : un ensemble desous-groupes aux pronostics différents

Les CSTN forment un groupe hétérogène. L’étude histologiquepermet d’isoler des tumeurs triple négatives rares, mais à excellentpronostic : tumeur adénoïde cystique, tumeur apocrine, tumeursécrétoire et tumeur médullaire [40-42].

Il est indispensable d’individualiser ces sous-types à meilleurpronostic auxquels des chimiothérapies agressives pourraient êtreépargnées et, au contraire, de bien cibler les patientes au pronostic

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sombre chez qui un traitement systémique est indispensable. Ainsi lestumeurs de profil moléculaire apocrine définies en IHC parl’expression des récepteurs aux androgènes (RA) sont associées à unesurvie relativement meilleure parmi celles n’exprimant pas les RO [43].Les cancers médullaires, quant à eux, sont souvent de type BL etpartagent leur taux élevé de mutation de p53 et certaines altérationsgénomiques ainsi que leur pronostic péjoratif [44-46] (Tableau 1).

II.3. Facteurs pronostiques « traditionnels » liés à la massetumorale

Des facteurs pronostiques cliniques traditionnels sont aussi retrouvéspour ces tumeurs TN. Une atteinte ganglionnaire axillaire et une tailletumorale importante sont des facteurs de mauvais pronostic [47].

II.3.a. Taille tumoraleLes tumeurs BL et TN ont tendance à être de plus grande taille,

souvent > 2 cm, que les autres sous-types de cancers mammaires [1,48]. Ceci pourrait être lié à une croissance rapide et une incidencerelativement élevée de ces tumeurs chez de jeunes patientes chez quila détection mammographique est plus difficile.

II.3.b. Statut ganglionnaireConcernant l’extension locorégionale, les carcinomes BL seraient

plus souvent indemnes de métastases ganglionnaires que les autressous-types tumoraux [49]. Contrairement aux carcinomes TN non BL,les tumeurs de phénotype BL auraient un risque de récidives localesplus élevé que les cancers RO+ [30].

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Mauvais pronostic Bon pronostic

Carcinome canalaire infiltrant Carcinome apocrine bas gradede haut grade

Carcinome médullaireCarcinome lobulaire infiltrantde haut grade Carcinome métaplasique bas grade

Carcinome métaplasique haut grade Carcinome secrétant juvénile

Carcinome myoépithélial Carcinome adénoïde kystique

Carcinome neuro-endocrine haut grade

Tableau 1 - Pronostic des sous-types histologiques des tumeurs triple négatives

II.4. Facteurs pronostiques liés à la biologie tumorale

II.4.a. Tumeur basal-like : un pronostic sombreL’expression des cytokératines 5/6 et du récepteur à l’EGF (HER1)

en immunohistochimie, définissant le groupe de tumeurs BL, a unpronostic particulièrement péjoratif [49]. Les tumeurs BL sont le plussouvent plus volumineuses [26, 44, 46], de grade tumoral élevé (75-100 % sont de grade 3) [45, 50, 51], et avec une faible différenciation.

Différentes études ont ainsi montré que l’expression desmarqueurs basaux (CK5/6, CK14, CK17 ou EGFR) était associée à unplus mauvais pronostic quelle que soit l’expression des RH. Carey etal. [26] ont montré que les tumeurs BL avaient le pronostic le pluspéjoratif en termes de survie spécifique comparé à tous les autres sous-groupes de cancers du sein pour les patientes N+ et N-. Van de Rijn etal. [52] ont, eux, observé que l’expression des cytokératines CK 15et/ou CK 5/6 était un facteur de mauvais pronostic indépendant de lataille tumorale et du grade seulement pour les patientes N- mais paspour les patientes N+, alors que pour Nielsen et al. [53], la présencedes cytokératines basales est associée à un mauvais pronostic seulementchez les patientes N+.

Le pronostic des tumeurs BL serait encore plus péjoratif au sein dugroupe des CSTN [5, 32]. L’association de mutations de BRCA1 et duphénotype BL est maintenant bien décrite [54]. Il a été suggéré que laprésence d’une mutation BRCA1 serait un facteur de bon pronostic pources tumeurs [55] car pourvoyeuse d’une plus grande chimiosensibilité.

II.4.b. Taux de Ki67Une forte expression de Ki67 permettrait d’isoler un sous-groupe

de plus mauvais pronostic [56]. Dans une étude sur 105 patientesatteintes d’une tumeur du sein TN et bénéficiant d’une chimiothérapienéoadjuvante, Keam et al. [56] montraient qu’un Ki67 supérieur à 10 %,bien qu’associé à un taux plus élevé de réponses complètes à lachimiothérapie (pCR), était significativement associé à des survies sansrécidive et des survies globales plus courtes (p = 0,005, p = 0,019).

II.4.c. p53, BCl2 et récepteur aux androgènesPlusieurs études ont mis en évidence une valeur pronostique

péjorative de la surexpression de p53.Biganzoli et al. montrent, sur une série de 1 709 patientes issues de

2 centres différents, que la recherche de l’expression de p53 permetd’identifier 2 groupes au pronostic significativement différent en termesde survie globale et de survie sans récidive [57]. Cette étude conforte

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les résultats de Chae et al. [58] sur 135 patientes atteintes d’un cancerdu sein et ayant bénéficié d’une chimiothérapie adjuvante paranthracyclines. Chez les patientes TN, l’expression de p53 apparaîtcomme un facteur pronostique péjoratif avec une survie sans récidive etune survie globale significativement diminuées (p = 0,013 et p = 0,049,respectivement).

La faible expression de Bcl2 et l’absence d’expression du récepteuraux androgènes sont aussi identifiées comme des facteurs de mauvaispronostic [47].

II.5. Réponse à la chimiothérapie néoadjuvante

En situation néoadjuvante, il apparaît de plus en plus clairementque c’est précisément la réponse au traitement qui constitue le facteurpronostique le plus important. Ainsi, il est bien démontré que laréponse histologique complète (pCR) à la chimiothérapie néoadjuvanteest un facteur pronostique indépendant concernant la survie [59-61].

Cependant, de nombreuses études ont montré que les CSTNavaient un taux de pCR plus élevé que les autres tumeurs du sein maisun pronostic plus sombre [3, 62, 63].

Dans l’étude de Liedtke et al. [3], sur 1 118 patientes, cellesprésentant un CSTN avaient un taux de réponses histologiquescomplètes significativement plus important que les autres patientes(22 % contre 11 %). Les patientes TN avec une réponse complète avaientune excellente survie, cependant les patientes avec de la maladierésiduelle après chimiothérapie néoadjuvante avaient un pronosticsignificativement moins bon que les autres patientes (p < 0,0001),particulièrement dans les trois premières années.

Ces facteurs pronostiques doivent cependant être affinés. En effet,le bénéfice du traitement n’est pas le même pour toutes les patientes,et ce malgré des facteurs pronostiques identiques.

À l’heure actuelle, il paraît important de définir des facteursprédictifs de la réponse tumorale à un traitement donné.

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III. FACTEURS PRÉDICTIFS DES TUMEURS TRIPLENÉGATIVES

Un facteur prédictif est un facteur associé à une sensibilité ou àune résistance à un traitement spécifique.

La chimiothérapie conventionnelle est le traitement standard desCSTN. Dans la littérature, les taux de réponses complètes à lachimiothérapie néoadjuvante conventionnelle basée sur l’associationanthracycline/taxane varient entre 13 et 45 % [3].

Les tumeurs du sein TN sont caractérisées par une proliférationélevée, un taux important de mutations de p53, une mutation ou undysfonctionnement de BRCA, des anomalies de la réparation del’ADN, une dérégulation de l’apoptose, une angiogenèse importante…

De telles caractéristiques pourraient constituer des facteursprédictifs de réponse à certains traitements. D’autres pistes, afind’identifier des facteurs prédictifs potentiels, non limitées aux TNBCincluent la surexpression de la topisomerase II cible des anthracyclines,ou l’analyse de l’augmentation de la sensibilité aux taxanes chez lespatientes mutées p53.

III.1. Anomalies de la réparation de l’ADN

Les dysfonctions dans la réparation de l’ADN des CSTN mises enévidence par leur haute instabilité génomique peuvent rendre cestumeurs plus sensibles aux thérapies favorisant les lésions de l’ADN.Ainsi, l’évaluation des anomalies de réparation de l’ADN pourrait nouspermettre d’identifier les patientes plus à même de bénéficier dethérapies ciblant l’ADN comme les anthracyclines, les sels de platineet les inhibiteurs de PARP.

Le test Comète (SIngle Cell Gel Electrophoresis test) utilise unetechnique simple et sensible pour la détection des lésions de l'ADN auniveau de la cellule. La longueur de la queue de la comète sur le geld’électrophorèse est proportionnelle au nombre et à la fréquence descassures de l’ADN [64]. La technique standard permet d’identifier lescellules tumorales comportant de nombreuses cassures de l’ADN. Cettetechnique, couplée à des techniques d’hybridation in situ avec dessondes marquées, peut même donner des informations plus précises surles types d’altérations de l’ADN et sur les processus de réparation del’ADN mis en œuvre par la cellule [65].

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Un modèle de profil de réparation d'ADN, basé sur 4 gènes, a étécréé et validé sur TMA comme outil pronostique à partir de 143 biopsiesde tumeurs TN [66]. Le groupe identifié comme à haut risque avait unrisque de récidive plus important et survie sans récidive plus courte.

III.2. BRCA1/mutation/dysfonctionnement

La mutation ou le dysfonctionnement de la voie BRCA1 n’estprobablement pas seulement un marqueur pronostique mais aussi unmarqueur prédictif de réponse à la chimiothérapie. Des étudesprécliniques et des analyses cliniques exploratoires montrent un gainde bénéfices aux chimiothérapies altérant l’ADN, les anthracyclines etles sels de platine, en présence de dysfonctionnement de la voieBRCA1 [67, 68].

Une signature génétique (panel de gènes), identifiée chez despatientes avec une mutation familiale délétère du gène BRCA1, a étérecherchée chez 12 patientes atteintes d’un CSTN sporadiquelocalement avancé afin d’identifier les tumeurs présentant undysfonctionnement de la voie BRCA1 et de rechercher une corrélationà la réponse aux anthracyclines. L’expression de la signature génétiqueBRAC1 était significativement associée à un taux plus élevé deréponses complètes à la chimiothérapie [69].

Les données pour tenter de corréler le statut BRCA1 et la réponseaux taxanes sont encore limitées et controversées à l’heure actuelle [70,71].

III.3. Signatures génétiques

On peut imaginer qu'un biomarqueur seul ne puisse être suffisantdans la prédiction d’une réponse à la chimiothérapie. Pour faire face àla diversité biologique des tumeurs, un panel de gènes prédictifs ousignature génétique peut être nécessaire.

De façon intéressante, une étude comparant des taux de réponsesà la chimiothérapie néoadjuvante a montré que, malgré l'équivalencede taux de pCR (réponse complète) entre les sous-groupes basal-like et« Her2-positif », il n'y avait aucun chevauchement entre les gènesassociés à la pCR pour les deux groupes. Ceci suggère que lesmécanismes sous-tendant la chimiosensibilité ne sont pas les mêmespour les différents sous-groupes moléculaires de cancer du sein et

201


qu’une signature génétique prédictive de la réponse à la chimiothérapiepourrait être un « sous-groupe » spécifique [72].

Des résultats prometteurs ont récemment été rapportés pourl’utilisation d’une puce à ADN utilisant 50 gènes de cancersmammaires (PAM50) [73] qui, en plus d’identifier précisément le sous-type de cancers, participerait à la prédiction de réponses à lachimiothérapie (FAC/taxanes).

Contrairement aux tumeurs hormonosensibles, la réponseimmunitaire à la prolifération tumorale semble être un des mécanismesmoléculaires intimement associés au pronostic dans les CSTN. Ainsi,certaines signatures génétiques de gènes liés à l’immunité ont étérapportées comme associées à un bon pronostic chez les patientesporteuses de tumeurs RH-négatives et triple négatives [74-76].

De nouvelles thérapies ciblant les mécanismes de réponseimmunitaire utilisant des signatures de gènes de l’immunité commeoutils prédictifs pourraient améliorer le pronostic des patientesporteuses d’un CSTN.

III.4. Topo-isomérase II alpha

Une des principales cibles des anthracyclines, traitement adjuvantde référence des CSTN, est la topo-isomérase II alpha (topoIIa) quicontrôle la structure topologique de l’ADN et dont l’expression estinfluencée par la prolifération cellulaire.

L’isoforme active de la topoIIa est donc la cible idéale à identifieret quantifier afin de prédire la chimiosensibilité aux anthracyclines.Une analyse quantitative automatisée par immunofluorescence(AQUA) est capable d’identifier et de quantifier la topoIIa [77]. Cetoutil pourrait permettre de corréler la quantité de topoIIa présente à lasensibilité aux anthracyclines et ainsi être utilisé comme outil prédictifmajeur.

Ainsi, la recherche de facteurs prédictifs est particulièrementdéveloppée dans le cancer du sein, plus que dans les autres domainesde l’oncologie, et pourrait permettre de mieux individualiser lestraitements. Des marqueurs prédictifs pourraient guider l’utilisation dechimiothérapie par l’identification de sous-populations de patientes TNayant une maladie chimiosensible, ou prévoir plus spécifiquement lasensibilité ou la résistance aux différentes molécules de chimiothérapie.Cependant, actuellement il n’y a aucun outil clinique pour recommanderou proscrire l’utilisation de chimiothérapies spécifiques, et les choixthérapeutiques se basent alors davantage sur les facteurs pronostiques.

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CONCLUSION

Les CSTN représentent un sous-groupe hétérogène de cancers dusein associé à un mauvais pronostic. À l’heure actuelle, ils sont définisen immunohistochimie par l’absence d’expression des récepteurs auxœstrogènes, à la progestérone et à HER2.

En l’absence de marqueurs immunohistochimiques ou designature moléculaire disponibles en routine capables de définir dessous-groupes plus précis, les décisions thérapeutiques, et notammentl’introduction d’une chimiothérapie conventionnelle, sont basées sur cestatut « triple négatif » alors même que seule une faible proportion despatientes atteintes d’un CSTN ont une maladie très chimiosensible etun pronostic excellent.

Il apparaît nécessaire aujourd’hui de se doter de stratégiesthérapeutiques plus agressives et surtout plus adéquates et dedévelopper des outils prédictifs capables de nous guider dans le choixdes traitements : que ce choix s’oriente vers la molécule dechimiothérapie la plus adaptée à la biologie tumorale ou vers denouvelles thérapies ciblées comme les très prometteurs inhibiteurs dePARP.

Une telle approche ne peut être réalisée sans une caractérisationbiologique optimale, permettant de comprendre la complexité de cesous-groupe de tumeurs, et nécessite une collaboration internationaledans des essais cliniques impliquant anatomopathologistes, oncologueset chercheurs fondamentaux.

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ZILBERMAN & COLL.

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Résumé

Face à l’extrême hétérogénéité du cancer du sein, les facteurs clinico-pathologiquessont mis en défaut à l’échelle individuelle du fait d’un manque de marqueurs capablesde regrouper les patientes en sous-types biologiquement et cliniquement homogènes. Grâceau développement de la biologie moléculaire cette dernière décennie, il est maintenantdevenu possible de mesurer l’expression de milliers de gènes permettant de mieuxappréhender différents sous-types de cancer du sein à l’histoire naturelle distincte. LeRecurrence Score (RS) délivré par Oncotype DX ou « signature des 21 gènes » estactuellement approuvé par la plupart des sociétés savantes chez les patientes ayant unetumeur exprimant les récepteurs aux œstrogènes (RO+) et sans envahissement ganglion-naire (N-). Plusieurs importantes études rétrospectives ont montré l’excellente corrélationpronostique indépendante du RS avec les autres facteurs clinico-pathologiques, et

1 - Hôpital Lariboisière - APHP - Université Denis Diderot Paris VII - 2 rue AmbroiseParé - 75010 Parisa : service de gynécologie et obstétrique - b : service d’anatomopathologie

2 - Hôpital Saint-Louis - APHP - Service d’oncologie médicale - Université Denis DiderotParis VII - 1 avenue Claude Vellefaux - 75019 Paris


Classification moléculaire(Oncotype DX).

Quand y avoir recours ?Résultats, coût et implications

thérapeutiques

Y. DELPECH 1a *, G. BOUSQUET 2, J.P. BROULAND 1b, E. BARRANGER 1a

(Paris)

également la valeur du RS pour la prédiction du bénéfice de la chimiothérapie. De pluslorsque le RS est intégré par les cliniciens dans l’algorithme décisionnel du traitementadjuvant, le RS conduit à une modification des prescriptions dans près de 30 % des casau bénéfice d’une réduction du nombre de chimiothérapies. L’ensemble des donnéeséconomiques est également en faveur d’un bénéfice de l’intégration d’Oncotype DX dansles référentiels. Cependant l’absence de validation prospective d’Oncotype DX est un freinà sa généralisation à grande échelle. La publication de l’essai TailorX sera l’élémentdécisif pour l’adoption d’Oncotype DX en pratique courante mais celle-ci n’interviendrapas avant 5 ans. L’ère de la biologie moléculaire au lit du patient est maintenant devenueune évidence.

Mots clés : cancer du sein précoce, Oncotype DX, pronostic, prédiction, coût,chimiothérapie

Déclaration publique d’intérêtYann Delpech, Guilhem Bousquet, Jean-Philippe Brouland et

Emmanuel Barranger déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect(financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel, oucommercial en relation avec le sujet présenté.

INTRODUCTION

Aujourd’hui les indications de chimiothérapie adjuvante chez lespatientes atteintes de cancer du sein reposent sur la combinaison defacteurs clinico-pathologiques classiques comme la taille tumorale, letype histologique, le grade, l’envahissement ganglionnaire, l’expressiondes récepteurs hormonaux, le statut HER2. L’ensemble de ces facteursa un lien avec le pronostic de la tumeur (survie) et la prédiction de laréponse aux traitements. Afin d’en optimiser l’utilisation, ces facteursont été combinés dans des algorithmes décisionnels tels que Adjuvant !Online, la conférence de St Gallen, le Nottingham Prognostic Index (NPI).

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DELPECH & COLL.

De nombreuses publications ont largement validé leur impact enpratique quotidienne. Cependant face à l’extrême hétérogénéité ducancer du sein, les facteurs clinico-pathologiques peuvent être mis endéfaut à l’échelle individuelle du fait d’une lacune de marqueurssusceptibles de discriminer chaque situation particulière. L’inadé-quation risque/traitement qui en résulte conduit le plus souvent vers unsur-traitement qui a pour conséquence une augmentation de lamorbidité et du coût de la santé.

Oncotype DX, ou la signature dite des « 21 gènes », a initialement étédéveloppée par Paik et al. (Genomic Health, Redwood City, CA) commemarqueur pronostique permettant de prédire le risque de récurrence à10 ans chez les patientes présentant un cancer du sein sans envahissementganglionnaire (N-), avec des récepteurs aux œstrogènes positifs (RO+) ettraitées par tamoxifène [1]. Oncotype DX a également été évalué avecsuccès quant à sa valeur prédictive du bénéfice de la chimiothérapie dansce sous-groupe de patientes [2]. De fait, Oncotype DX est apparu commeun outil complémentaire prometteur susceptible de pallier les lacunesprédictives des marqueurs clinico-pathologiques usuels.

Cependant, devant l’absence de validation prospective randomiséed’ Oncotype DX, l’Institut national du cancer (INCa) a conclu en 2009qu’il « n’y a pas de preuve que l’information apportée par Oncotype DX améliorela valeur pronostique et/ou prédictive apportée par les marqueurs phénotypiquesusuels » limitant ainsi les prescriptions et les possibilités de rembourse-ment de cet examen coûteux [3]. Néanmoins d’autres sociétés savantescomme l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), le NationalComprehensive Cancer Network (NCCN), l’European Society for MedicalOncology (ESMO) et le comité d’experts de St Gallen ont d’ores et déjàintégré Oncotype DX en tant qu’option pour guider certaines indicationsde chimiothérapie [4-7].

L’objectif de cette revue est de rapporter les principaux résultatsd’Oncotype DX publiés dans la littérature, les indications potentielles quien découlent, les coûts et implications thérapeutiques de cet examen.

I. ONCOTYPE DX : RÉSULTATS

Oncotype DX permet d’analyser, à partir d’ARN extrait de tissutumoral fixé (en formol) et inclus en paraffine, suivi d’une transcriptioninverse puis d’une PCR quantitative (RT-qPCR), l’expression des21 gènes, incluant 16 gènes cibles et 5 gènes de référence. Les gènes

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CLASSIFICATION MOLÉCULAIRE (ONCOTYPE DX) - QUAND Y AVOIR RECOURS ?

inclus dans cette signature sont principalement les gènes des voies desrécepteurs hormonaux (Era, PR, SCUBE2, BCL2), HER2 (HER2,GRB7), de prolifération (Ki67, STK15, Survivine, Cycline B1, MYBL2)et d’invasion (stromélysine 3, cathepsine L2). Un algorithme a étédéfini par les auteurs à partir des valeurs d’expression de ces différentsgènes permettant de calculer un score de risque de récurrence(Recurrence Score : RS).

Techniquement, la bonne reproductibilité des résultats d’OncotypeDX a été rapportée pour l’analyse d’un même échantillon effectuée àdes dates différentes et par des opérateurs différents [8]. En revanche,il existe peu de données concernant les fluctuations des résultatsd’Oncotype DX en fonction des techniques de fixation des tissus, et enfonction de l’hétérogénéité intratumorale. Une série de données nonpubliées semble rassurante sur ces points [9].

Le pronostic du RS d’Oncotype DX a été démontré rétrospec-tivement dans différents groupes de patientes RO+, avec différentscritères de jugement. Dans l’étude princeps de Paik et al., la valeurpronostique de cette signature a été testée chez des patientes ayant uncancer du sein N-, RO+ traitées par tamoxifène après réanalyse de668 échantillons provenant de l’essai NSABP B-14. Les taux derécidive à distance à 10 ans étaient de 6,8 %, 14,3 % et 30,5 % pour lespatientes ayant un RS faible (inférieur à 18), intermédiaire (entre 18 et30), et élevé (supérieur à 30). Cette excellente prédiction du pronosticpar Oncotype DX a également été démontrée pour la prédiction desrécidives locorégionales dans les effectifs des études NSABP B-14 et B-20[10] et pour les patientes post-ménopausées sous anti-aromatases dansl’étude TransATAC [11].

Puis dans un deuxième temps, la valeur du RS d’Oncotype DX aété démontrée pour la prédiction du bénéfice de la chimiothérapie chezles patientes RO+. La prédiction du RS a été rapportée dans plusieursétudes rétrospectives testant différents protocoles adjuvants. L’essaiNSABP B-20 a montré un bénéfice indiscutable de la chimiothérapiede type CMF ou MF (cyclophosphamide, méthotrexate, 5-FU) chez lespatientes avec RS élevé (RS > 30) (HR = 0,26, IC 95 % = [0,13-0,53])[2]. Puis le même bénéfice a été retrouvé chez les patientes avec RSélevé après chimiothérapie de type FAC (5-FU, adriamycine,cyclophosphamide) dans une reprise rétrospective de l’étudeSWOG8814 [12]. Finalement l’intergroupe ECOG 2197 a rapporté lesrésultats de patientes présentant une tumeur avec RO+ traitées pardoxorubicine et docétaxel [13].

Au-delà des résultats prometteurs de ces différentes études, aucunevalidation prospective d’Oncotype DX n’a été encore publiée. De plus,

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DELPECH & COLL.

la stratégie optimale des patientes ayant un RS intermédiaire reste à êtredéfinie sachant que 25 à 40 % des patientes RO+ sont classées danscette catégorie [14]. L’essai TailorX, lancé depuis 2006 en Amérique duNord, a pour objectif de valider la signification pronostique et prédictivede cette signature en incluant 7 000 patientes RO+, N- [15]. Cet essaiutilise Oncotype DX comme marqueur décisionnel thérapeutique dutraitement adjuvant. Les patientes avec un RS faible ou élevé reçoiventrespectivement une hormonothérapie ou une hormono-chimiothérapie.Les patientes avec un RS intermédiaire sont randomisées entrehormonothérapie ou hormono-chimiothérapie. Les seuils RS retenusdans l’essai TailorX diffèrent légèrement de ceux utilisés dans les étudesrétrospectives préliminaires afin de diminuer le risque de sous-traitement des patientes à RS élevé (seuils TailorX = 11 ≤ RS inter-médiaire ≤ 25 versus seuils précédents = 18 ≤ RS intermédiaire ≤ 30).Ces nouveaux seuils ne semblent pas affecter la pertinence deprédiction du RS comme le rapporte une réanalyse de l’essai NSABPB-20 [14]. Les résultats très attendus de l’essai prospectif TailorX sontprogrammés par les investigateurs pour 2017.

Chez les patientes RO+ avec envahissement ganglionnaire, peu dedonnées ont été rapportées à ce jour [16]. Quelques résultats, notam-ment à partir de l’étude SWOG-8814, suggéreraient que l’utilisationd’Oncotype DX chez les patientes avec envahissement ganglionnaireapporterait des informations complémentaires en termes de risques derécurrence [12]. L’essai prospectif randomisé en cours SWOG S-1007,qui vise à déterminer l’intérêt de la chimiothérapie chez les patientesavec 1 à 3 N+, RO+, HER2-, faible RS par Oncotype DX, devraitpermettre d’apporter un niveau de preuve suffisant pour intégrer lespatientes N+ aux indications d’Oncotype DX [17].

II. COMPARAISON ONCOTYPE DX /MARQUEURSCLINICO-PATHOLOGIQUES

La fiabilité de prédiction des récurrences par Oncotype DX a étécomparée aux prédictions de récurrence faites à partir des donnéesclinico-pathologiques usuelles.

Plusieurs études suggèrent la supériorité du pronostic établi parOncotype DX par comparaison aux marqueurs clinico-pathologiquesusuels chez les patientes RO+ traitées par hormono-chimiothérapie [18-20]. La supériorité d’Oncotype DX semble rester valable lorsque les

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marqueurs clinico-pathologiques sont combinés dans des prédicteurscomme Adjuvant ! Online [19]. La combinaison des paramètres clinico-pathologiques avec le RS permettrait d’obtenir d’encore meilleursrésultats de prédiction. Gong Tang et al. ont rapporté les résultats d’unscore combiné prometteur, le RSPC (RS-Pathology Clinical) [20]. LeRSPC a montré une supériorité de prédiction sur les effectifs duNSABP B14 et TransATAC (647 et 1 088 patientes) en termes deprédiction de récidive. De plus, le RSPC permettait d’augmenter lenombre de patientes à bas risque (63,8 versus 54,2) et de diminuer lenombre de patientes à risque intermédiaire (17,8 % versus 26,7 %). LeRSPC devrait être accessible online prochainement.

Le Ki67 détecté en routine par immunohistochimie est unmarqueur pronostique de survie, prédictif de chimio-sensibilité enparticulier en situation néoadjuvante. Le Ki67 est fortement corrélé auRS d’Oncotype DX [21]. Cette corrélation n’est pas surprenante comptetenu du fait qu’Oncotype DX intègre dans sa signature les gènes deproliférations dont celui du Ki67. Cependant le chevauchement entreKi67 et Oncotype DX n’est pas parfait, en particulier pour le sous-groupe avec RS faible qui contiendrait un nombre important depatientes avec Ki67 intermédiaire ou élevé [21]. Oncotype DX seraitplus performant que le Ki67 du fait de l’intégration d’autres paramètresde prolifération comme STK15, Survivin, CCNB1 [21].

À l’opposé de ces études, d’autres auteurs suggèrent qu’une optimi-sation des marqueurs mesurés en IHC permettrait d’obtenir uneestimation du pronostic équivalente à celle Oncotype DX. Cuzick et al. ontrapporté le score IHC4 combinant 4 mesures quantitatives obtenues parIHC : RO, récepteur à la progestérone (RP), HER2 et Ki67 [22]. Le scoreIHC4 permettrait une prédiction des récidives à distance équivalente auRS de Oncotype DX. Cependant le score IHC4 a été établi sur despatientes n’ayant pas reçu de chimiothérapie (bras hormonothérapie del’essai ATAC) et n’a pas été validé sur une population externe, celalimitant les conclusions des auteurs. Pour Allisson et al. un RS faible ouun RS élevé respectivement seraient hautement prévisibles en cas detumeur grade 1, RP fort, Ki67 < 10 % (sous-groupe risque faible) ou detumeur grade 3, faible PR Ki67 > 10 % (sous-groupe risque élevé) [23].Les auteurs concluaient au faible intérêt d’Oncotype DX dans ces deuxsous-groupes. Effectivement, aucune patiente du sous-groupe risque faiblen’avait un RS élevé après Oncotype DX. Cependant dans le sous-groupeà risque élevé, 20 % des patientes avaient en réalité un RS faible, ce quisignifie un sur-traitement potentiel pour ces patientes.

En plus de délivrer le RS, Oncotype DX délivre également uneévaluation quantitative des RO, des RP et de HER2 basée sur les

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DELPECH & COLL.

données d’expression génique. Le degré de concordance pour RO entrele résultat d’Oncotype DX et l’immunohistochimie conventionnelle étaitde 93 % (IC 95 %, 91 à 95 %) dans la cohorte de l’ECOG2197. Pour leRP la concordance était de 90 % (IC 95 %, 88 à 92 %) [13]. De plus leniveau d’expression des RO provenant d’Oncotype DX était corrélé auxrécurrences (p = 0,014) alors que les RO définis par IHC ne l’étaientpas (p = 0,091). Ces résultats ont été confirmés récemment par Krauset al. avec néanmoins une concordance moins évidente pour l’évalu-ation semi-quantitative et un biais potentiel lié à l’absence d’analysemorphologique du tissu [24]. Concernant la concordance avec HER2,il existe des résultats contradictoires suggérant l’attente de donnéescomplémentaires [25-27]. Un important taux de faux négatifs avecOncotype DX a été rapporté récemment soulignant probablement lemanque de standardisation pour l’évaluation de HER2.

III. INDICATIONS ET IMPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES

Le test Oncotype DX est recommandé en option par le NCCNpour guider les indications de chimiothérapie pour les patientes sansenvahissement ganglionnaire avec une tumeur du sein RO+, HER2-négative, mesurant de 0,6 à 1 cm et modérément à faiblement diffé-renciée, ou mesurant > 1 cm quel que soit le grade. Ces indicationsdiffèrent légèrement des recommandations émises par le comitéd’experts de St Gallen qui sont d’intégrer le test Oncotype DX pour lespatientes en cas de tumeurs du sein RO+, grade 2, proliférationintermédiaire (Ki67 entre 16 et 30 %) et mesurant de 2,1 à 5 cm.

L’impact des modifications thérapeutiques après restadification parOncotype DX a été rapporté dans différentes séries rétrospectivesportant sur des sous-groupes de patientes plus ou moins variables.Néanmoins la tendance générale reste pour une prescription moinsfréquente de la chimiothérapie [28].

L’impact d’Oncotype DX a été évalué chez les patientes RO+ HER2-N-, considérées comme intermédiaires par le NCCN. Ces patientesreprésentent aujourd’hui un challenge car il n’existe aucun marqueursusceptible de prédire dans ce groupe le bénéfice de la chimiothérapie.D’après une série rétrospective rapportant les résultats d’Oncotype DXchez 288 patientes intermédiaires (RO+, N-, stade I à II, grade 2), ilsemblerait qu’Oncotype DX permette de reclasser différemment lespatientes dans 60 % des cas. En effet les auteurs rapportaient dans ce

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groupe 53 % de patientes classées en RS faible (RS < 18) et 8 % depatientes en RS élevé (RS > 31), ceci permettant de surseoir à lachimiothérapie ou non. Cependant pour 40 % des patientes (n = 110)Oncotype DX n’apportait pas d’élément décisionnel supplémentaire carles patientes restaient classées avec un risque intermédiaire selon le RS(18 ≤ RS < 31). Actuellement pour les patientes ayant un RSintermédiaire, le bénéfice de la chimiothérapie est inconnu. Seuls lesrésultats de l’essai TailorX permettront de répondre à cette question.

L’impact de changement thérapeutique d’Oncotype DX a égale-ment été évalué chez des patientes ER+ HER2- N- quel que soit legrade. Dans l’étude espagnole transGEICAM, 32 % des 107 patientesont vu leur indication de chimiothérapie modifiée. Vingt et un pourcent des patientes sont passées de l’indication de chimiothérapie àl’hormonothérapie exclusive et 11 % de l’hormonothérapie vers lachimiothérapie [29]. De même Joh et al. ont rapporté les modificationsde traitements après Oncotype DX chez des patientes RO+. Vingt-quatre virgule neuf pour cent des patientes ont vu leur indication dechimiothérapie modifiée [30]. Les oncologues avaient tendances à sur-traiter les patientes du fait d’une surestimation du risque de récurrence.

En France, Gligorov et al. ont rapporté la première évaluationprospective de l’impact d’Oncotype DX au congrès annuel de l’ASCO2012. Sur une population de 100 patientes RO+, HER2-, N- ou N(mi),la prescription de chimiothérapie passait de 49 % à 26 % (p < 0,001)[31]. Ces données confirmaient l’impact majeur d’Oncotype DX sur lesréférentiels actuels français.

Une méta-analyse, incluant 9 études et publiée sous forme deposter lors de la conférence de St Gallen 2011, a rapporté un taux deréduction globale de la chimiothérapie de 22 à 24 % après reclassi-fication des patientes RO+ par Oncotype DX. Trente pour cent desrecommandations initiales pour l’association hormonothérapie etchimiothérapie étaient réduites en hormonothérapie seule et 5 % desrecommandations pour l’hormonothérapie seule étaient transforméesavec adjonction d’une chimiothérapie [32].

IV. ÉVALUATION MÉDICO-ÉCONOMIQUE

Oncotype DX fournit une valeur pronostique et prédictive chez lespatientes RO+ atteintes d’un cancer du sein précoce. Néanmoins le coûtélevé de l’examen limite l’accessibilité du test à l’ensemble des patientes.

216

DELPECH & COLL.

De nombreuses études internationales ont déjà montré que l’utili-sation du test prédictif était une stratégie coût-efficace intéressante.Indépendamment des pratiques cliniques de chaque pays, il a étéretrouvé que l’utilisation du test prédictif chez toutes les patienteséligibles améliorait l’espérance de vie mais également l’espérance devie ajustée sur la qualité de vie (QALY) grâce à l’optimisation desdécisions thérapeutiques [33-40].

Cependant il est très difficile de transposer ces résultats directe-ment à la France tant les disparités entre les pratiques cliniques et lescoûts sont importantes d’un pays à l’autre. Dans une étude récente,Chéreau et al. ont rapporté une réduction de coût avec un gain deQALYs de 0,14 confirmant qu’une prise en compte du risque derécidive basée sur Oncotype DX apparaîtrait moins coûteuse et plusefficace en France [41]. Ces résultats récents seront capitaux àconsidérer en cas d’incorporation d’Oncotype DX dans les référentielsfrançais.

CONCLUSION

Le RS délivré par Oncotype DX est actuellement approuvé par laplupart des sociétés savantes chez les patientes RO+ N-. Le RS amontré son excellente corrélation pronostique indépendante avec lesautres facteurs clinico-pathologiques, et également sa prédiction debénéfice de la chimiothérapie. Le RS conduit à une modification desprescriptions de traitement adjuvant dans près de 30 % au bénéficed’une réduction du nombre de chimiothérapies. L’ensemble desdonnées économique est en faveur d’un bénéfice de l’intégrationd’Oncotype DX dans les référentiels. L’ensemble de ces informationsconvergentes fait d’Oncotype DX un marqueur de plus en plusincontournable malgré l’absence de validation prospective. Il est fortprobable que la publication de l’essai TailorX sera l’élément décisifpour l’adoption d’Oncotype DX en pratique courante, mais celui-cin’interviendra pas avant 5 ans. L’ère de la biologie moléculaire au litdu patient est maintenant devenue une évidence. Resteront à définir lesplaces respectives des autres signatures moléculaires qui serontdisponibles après validation comme Mammaprint.

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DELPECH & COLL.

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DELPECH & COLL.

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Résumé

Les résultats de la méta-analyse du « Early Breast Cancer Trialist’s CollaborativeGroup » 2005 a montré qu’une radiothérapie (RT) après mastectomie et curage axillairepour un adénocarcinome mammaire pN0 diminue significativement le risque de rechutelocorégionale (RLR) à 10 ans de tumeurs ≥ 5 cm de diamètre et/ou classées T4, associéeà une augmentation du taux de mortalité spécifique. Les recommandations actuelles surl’indication de la RT postopératoire reposent sur ces résultats. Cependant, elles restentdiscutées. Certains auteurs considèrent que le risque de RLR pour des tumeurs ≥ 5 cmde diamètre, en l’absence de RT, est globalement ≤ 10 % et qu’une RT n’aurait qu’unimpact relativement faible sur la survie, à contrebalancer avec le risque de toxicité radio-induite bien qu’il ait été considérablement réduit avec les techniques modernes de RT.D’autres auteurs ont rapporté un risque de RLR > 10 % en l’absence de RT lorsqu’aumoins 2 facteurs de risques suivants sont présents comme : la présence d’emboles

Hôpital Tenon - Service d’oncologie-radiothérapie - APHP - Groupe hôpitauxuniversitaires est parisiens (GH HUEP) - Faculté de médecine Pierre et Marie Curie -Université Paris VI - 4 rue de la Chine - 75020 Paris


Place de la radiothérapiepostopératoire après mastectomiepour adénocarcinome mammaire pN0

E. TOUBOUL *, F. HUGUET, L. MONNIER, S. HABERER,C. DELIMANN, E. BAMOGHO, F. DELUEN

(Paris)

tumoraux intravasculaires, le grade histologique 3, la taille tumorale > 2 cm, une margede tissu sain insuffisante et l’âge < 50 ans ou un état hormonal préménopausique. Dansces cas, ils proposent une RT postopératoire. En cas de chimiothérapie néoadjuvante,l’intérêt d’une RT postopératoire est discuté pour des tumeurs classées initialement stadeII ou III A (T3, N1) et Y pN0 après chimiothérapie. Lorsqu’une RT postopératoire estproposée, l’indication d’une RT pariétale est consensuelle car la rechute tumoralepariétale est de loin la plus fréquente des RLR. En revanche, l’impact de la RTsystématique des aires ganglionnaires sus-claviculaires et mammaire interne reste àprouver. L’ensemble de ces questions non résolues n’aura de réponse que dans le cadred’études prospectives randomisées.

Mots clés : cancer du sein, mastectomie, radiothérapie postopératoire, pN0

Déclaration publique d’intérêtLes auteurs n’ont aucun intérêt direct ou indirect (financier ou en

nature) avec un organisme privé ou commercial en relation avec lesujet présenté.

INTRODUCTION

Bien que les résultats de la méta-analyse du Early Breast CancerTrialist’s Collaborative Group (EBCTCG) 2005 [1] ont montré qu’uneradiothérapie postopératoire locorégionale après mastectomie pour unadénocarcinome classé pN0 diminue significativement le risque absolude rechute locorégionale de 4 % à 5 ans et de 4,9 % à 10 ans (p = 0,0002),l’irradiation externe postopératoire n’est pas recommandée en routineclinique pour les tumeurs classées pN0, sans extension tumoralecutanée ou pariétale, de moins de 4 ou 5 cm de diamètre selon lesguides de recommandation [2-4]. De plus, la méta-analyse du EBCTCG2005 [1] a révélé une augmentation du taux de mortalité spécifique à15 ans de 3,6 % dans le groupe irradié (p = 0,01), probablement liée à

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TOUBOUL & COLL.

des techniques d’irradiation obsolètes dont les effets étaient délétères.Quelques résultats publiés suggèrent que certains facteurs, lorsqu’ilssont associés, comme la présence d’emboles tumoraux intravasculaires,la taille tumorale > 2 cm, ou une marge de tissu sain < 1 mm chez unefemme non ménopausée ou de moins de 50 ans, un grade histologique 3,ou une forme multifocale, augmenteraient le risque de rechute locale etpourraient faire discuter une radiothérapie postopératoire. Les étudesprospectives randomisées fournissent peu d’informations concernantl’impact d’une radiothérapie postopératoire en présence des facteursindividuels sus-cités après mastectomie pour un adénocarcinomeinfiltrant mammaire sans extension ganglionnaire axillaire. Nous nousproposons de réaliser une revue de la littérature concernant l’intérêtd’une radiothérapie postopératoire en termes de réduction de rechutetumorale locorégionale et éventuellement sur la survie à partir d’étudesprospectives randomisées et d’études rétrospectives, retenues selon lescritères proposés dans le tableau 1.

I. PLACE DE LA RADIOTHÉRAPIE APRÈS MASTECTOMIEPREMIÈRE ET CURAGE AXILLAIRE

La plupart des résultats publiés rapportent des taux de rechutelocorégionale, sans distinguer la probabilité de risque de rechute localepariétale et de risque de rechute locorégionale ganglionnaire. Dans lamajorité des séries prospectives randomisées ou rétrospectives retenuesselon les critères sus-cités, la radiothérapie était effectuée à la fois sur laparoi thoracique et les aires ganglionnaires locorégionales homolatérales :

223

PLACE DE LA RADIOTHÉRAPIE POSTOPÉRATOIRE APRÈS MASTECTOMIE POUR ADÉNOCARCINOME MAMMAIRE PN0

Tableau 1 - Critères de qualité pour inclure une étude prospective ourétrospective dans cette revue de littérature, toutes les patientes ayant euune mastectomie et un curage ganglionnaire axillaire

sus-claviculaire, axillaire et mammaire interne (Tableaux 2 et 3). Bienqu’après mastectomie la paroi thoracique soit le site de rechutelocorégionale le plus fréquent dont l’impact sur la survie est défavorable[13], les résultats publiés ne permettent pas d’apprécier avec précisionl’impact de la radiothérapie pariétale seule sur le risque de rechutepour des tumeurs relativement rares, généralement classées pT3-4, N0,M0. En effet, si la radiothérapie postopératoire pouvait améliorer lasurvie globale dans certains sous-groupes à risque élevé de rechute, ilest difficile de déterminer à quel volume irradié en reviendrait lebénéfice : irradiation pariétale, sus-claviculaire, mammaire interne,axillaire, ou à la fois pariéto-ganglionnaire ?

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TOUBOUL & COLL.

Tableau 2 - Études prospectives randomisées retenues ; adénocarcinomemammaire pN0 ; critères d’inclusion, modalités des traitements adjuvants

Pts : patientes ; G : ganglions ; P : pariétal ; Ax : axillaire ; SC : sus-claviculaire ; CMI : chaînemammaire interne ; CMF : cyclophosphamide, méthotréxate, 5-fluorouracile ; Tam. : tamoxifène ;DBCG : Danish Breast Cancer Cooperative Group

Tableau 3 - Études de cohorte retenues ; adénocarcinome mammaire pN0traité par mastectomie et curage axillaire et radiothérapie postopératoire ;critère d’inclusion et modalités de la radiothérapie

Pts : patientes ; CT : chimiothérapie ; HT : hormonothérapie

I.1. Impact de la radiothérapie sur la rechute locorégionale

I.1.a. Études prospectives randomisées de phase IIILes trois études prospectives randomisées retenues pour la qualité

du traitement et les critères d’inclusion [5-8] confirment les résultats dela méta-analyse du EBCTCG 2005 [1]. Le risque de rechute loco-régionale varie de 17 % à 23 % en l’absence de radiothérapie contre2 % à 6 % après radiothérapie postopératoire, avec un recul médiancompris entre 9,5 ans et 16 ans, selon les études (Tableau 4). Une méta-analyse réalisée sur ces trois études montre une réduction du risque derechute locorégionale à 10 ans de 83 % (RR : 0,17, intervalle deconfiance 95 % du risque relatif : 0,09-0,33 ; p < 0,00001) [14], pour destumeurs classées T3 > 5 cm de diamètre ou T4.

I.1.b. Études de cohortesEn l’absence de radiothérapie, le taux global de rechute tumorale

locorégionale avec ou sans métastase synchrone à 10 ans est de l’ordrede 6 à 14 % selon les séries et le taux de rechute locorégionale isolée estde l’ordre de 4 à 8 % selon les séries (Tableau 5). Après radiothérapiepostopératoire, le taux global de rechute locorégionale avec ou sansmétastase synchrone à 10 ans est de l’ordre de 2,3 à 12 % selon les séries(Tableau 6). Le site de rechute tumorale locorégionale le plus fréquentest pariétal, sous la cicatrice de mastectomie : 80 à 100 % des cas pourles rechutes locorégionales isolées [18, 23, 25] et 66 à 86 % des cas pourles rechutes locorégionales avec ou sans métastase synchrone [18, 24,26].

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Tableau 4 - Études prospectives randomisées retenues ; radiothérapie aprèsmastectomie et curage axillaire pour adénocarcinome du sein pN0 ; impact surla rechute tumorale locorégionale et la survie

Pts : patientes ; RT : radiothérapie ; DBCG : Danish Breast CancerCooperative Group

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TOUBOUL & COLL.

Tableau 5 - Étude de cohorte ; risque de rechute locorégionale en l’absencede radiothérapie postopératoire après mastectomie et curage axillaire pour lestumeurs pN0

Tableau 6 - Étude de cohorte ; risque de rechute locorégionale après mastectomieet curage axillaire et radiothérapie postopératoire pour les tumeurs pN0

Pts : patientes ; CT : chimiothérapie ; HT : hormonothérapie ; RLR : rechute locorégionale ; a : courbeactuarielle ; méta : métastase* 19 pts : RT pariétale et 25 pts : RT pariétoganglionnaire (dose non explicitée)

Pts : patientes ; CT : chimiothérapie ; HT : hormonothérapie ; RLR : rechute locorégionale ; a : courbeactuarielle ; méta : métastase

I.1.c. Facteurs de risque de rechute locorégionale en l’absence deradiothérapie

Après analyse multifactorielle, 5 études ont montré que la présenced’emboles tumoraux intravasculaires est un facteur de risque indépendantde rechute tumorale locorégionale. D’autres études ont rapporté que lejeune âge ≤ 50 ans ou l’état préménopausique, le grade histologique 3,la marge de tissu sain insuffisante et la taille de la tumeur peuventsignificativement et de manière indépendante augmenter le risque derechute locorégionale (Tableau 7). Le tableau 8 montre que lorsqueplusieurs des facteurs de risque sus-cités sont associés, la probabilité derisque de rechute tumorale locorégionale augmente. Pour les tumeursclassées pT1-3, N0, elle serait de 1 à 8 % en l’absence de facteur derisque associé, de 0 à 16 % avec 1 facteur, de 15 à 20 % avec 2 facteurset de 19 à 56 % avec 3 facteurs, selon les séries [18, 21, 23, 27, 28]. Bien

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Tableau 7 - Facteurs de risque de rechute tumorale locorégionale en l’absencede radiothérapie après mastectomie et curage axillaire pour des tumeurs pN0 ;analyse multifactorielle

HR : hazard ratio ; RR : risque relatif

que la radiothérapie postopératoire ne soit généralement recommandéequ’aux tumeurs ≥ 5 cm, N0 ou pT4, N0, elle pourrait être évoquée aucas par cas, en présence d’au moins deux facteurs de risque sus-cités.Cependant, cette attitude reste discutée et devrait faire l’objet d’étudescomplémentaires [24, 25].

I.2. Impact de la radiothérapie sur la survie

Deux études américaines ont évalué l’impact de la radiothérapiepostopératoire après mastectomie et curage axillaire pour des tumeursclassées pT3N0 à partir des données du National Cancer InstituteSurveillance and End Results (SEER). La première reposait sur 1 777 cancersdu sein dont 568 ont reçu une radiothérapie postopératoire [29], laseconde concernait 1 844 patientes dont 623 ont eu une radiothérapiepostopératoire [30]. Le taux de survie globale pour la première et le tauxde survie spécifique pour la seconde n’étaient pas significativementaméliorés par la radiothérapie postopératoire. Cependant, l’intérêt de cesdeux études est limité par l’absence d’information concernant les rechuteslocales, la présence de facteurs pronostiques comme les emboles

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TOUBOUL & COLL.

Tableau 8 - Risque de rechute locorégionale après mastectomie et curageaxillaire et association de facteurs de risque

Pts : patientes

tumoraux intravasculaires, les modalités de la radiothérapie et l’adminis-tration d’un traitement systémique.

La méta-analyse du EBCTCG 2005 a inclus 1 428 patientes dans9 études ayant randomisé la radiothérapie postopératoire après chirurgienon conservatrice [1]. La radiothérapie postopératoire avait un impactnégatif sur la survie spécifique, avec une réduction absolue à 15 ans de3,6 % (p = 0,01). Cette augmentation significative de la mortalité étaitprobablement liée à l’inclusion d’études randomisées réalisées sur unelongue période, de 1964 à 1990, dont 5 ont été effectuées avec unetechnique de traitement obsolète, en termes d’appareillage et detechnique de radiothérapie, de dose totale d’irradiation et defractionnement, avec un risque significatif de mortalité par toxicitépulmonaire, cardiovasculaire ou par cancers radio-induits.

Une méta-analyse des trois études prospectives randomiséesretenues pour la qualité du traitement et les critères d’inclusion [5-8, 14]a montré que la radiothérapie postopératoire entraînait une diminutiondu risque de mortalité globale à 10 ans de 14 %, mais non significative(RR : 0,86, intervalle de confiance 95 % : 0,69-1, 06, p = 0,16).

I.3. Quel volume anatomique irradié ?

La paroi thoracique est le site de rechute tumorale locorégionale leplus fréquent. Il est par conséquent logique d’effectuer une radiothérapiepariétale lorsqu’une irradiation postopératoire est proposée, à la dosetotale de 45 à 50 Gy à raison de 2 Gy par séance, 5 séances par semaine.Bien que les études prospectives randomisées et la plupart des études decohorte retenues aient effectué une radiothérapie ganglionnaire axillo-sus-claviculaire et mammaire interne (Tableaux 1 et 2), l’irradiationganglionnaire postopératoire des tumeurs classées pN0 est difficile àjustifier. En effet, le risque de rechute ganglionnaire sus-claviculairehomolatérale est compris entre 0,7 et 5 % selon les séries [18, 31-33]. Lerisque de rechute ganglionnaire axillaire après curage axillaire est faible,de l’ordre de 0,3 à 3 % selon les séries [34-36] et une irradiation externeaxillaire après curage axillaire augmente de manière très significative lerisque de lymphœdème du membre supérieur [37]. L’intérêt d’uneirradiation externe de la chaîne ganglionnaire mammaire interne restecontroversé. Pour les tumeurs pN0, le risque d’extension ganglionnairemammaire interne histologiquement prouvé serait de l’ordre de 4 à16 % selon les séries : 7 à 20 % pour les tumeurs des quadrants internes,2 à 12 %, pour les tumeurs centrales et 3 à 13 % pour les quadrantsexternes [38-43]. L’évaluation chirurgicale systématique de l’état

229


ganglionnaire mammaire interne a été abandonnée. La lympho-scintigraphie développée pour la recherche du ganglion sentinellepermet d’objectiver la présence ou non d’un drainage lymphatiquemammaire interne. Cependant, la visualisation d’un drainagelymphatique mammaire interne ne correspond pas forcément à uneatteinte histologique. Une revue sur 6 études prospectives a évalué lesrésultats de biopsies ganglionnaires mammaires internes, en cas devisualisation du ganglion mammaire interne, après repérage parlymphoscintigraphie avec injection péritumorale ou intratumorale [44].Pour les tumeurs classées pN0, un envahissement ganglionnairemammaire interne histologiquement prouvé n’a été observé que dans7,8 % des cas, avec un taux de réussite de la biopsie ganglionnairemammaire interne compris entre 58 et 93 % et un risque de brèchepleurale ou d’hémorragie par blessure d’un vaisseau mammaire internede l’ordre de 5 %. Avec cette technique, le taux de faux négatifs n’est pasévaluable. Le taux de rechute ganglionnaire mammaire interne estcliniquement difficile à connaître avec précision. En effet, la sensibilité etla spécificité de l’imagerie tomodensitométrique pour détecter uneatteinte ganglionnaire mammaire interne ne sont, respectivement, que de40 % et 85 % et pour la tomodensitométrie par émission de positons au18afluoro-déoxyglucose respectivement de 85 % et 90 % [45]. Aucuneétude prospective randomisée n’a pu démontrer un impact significatif dela radiothérapie mammaire interne sur la survie dans les formes pN0.L’étude française prospective randomisée de phase III est la seule à avoirévalué l’intérêt de l’irradiation mammaire interne après mastectomie etcurage axillaire avec l’inclusion de formes pN0 [46]. L’étude n’a pudémontrer une différence significative de survie à 10 ans, aussi bien dansles formes pN+ que pour les 25 % des patientes ayant une tumeur classéepN0. Les résultats de l’étude randomisée de l’European Organization forResearch and Treatment of Cancer trial, portant sur 4 000 patientes atteintesd’une tumeur pN+ et/ou de topographie centrale ou interne et évaluantl’impact d’une irradiation externe ganglionnaire mammaire interne etsus-claviculaire, sont attendus. Enfin, l’irradiation externe de la chaîneganglionnaire mammaire interne peut être à l’origine d’une toxicitéradio-induite coronarienne ou myocardique [47] et pulmonaire [48].Cependant, les techniques modernes d’irradiation ont considérablementréduit le risque de cardiotoxicité et de pneumopathie radio-induite [49].

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TOUBOUL & COLL.

II. PLACE DE LA RADIOTHÉRAPIE APRÈS MASTECTOMIEET CURAGE AXILLAIRE PRÉCÉDÉE D’UNE

CHIMIOTHÉRAPIE NÉOADJUVANTE

Malgré l’absence d’étude prospective randomisée de phase III dansle cadre des cancers du sein traités par chimiothérapie néoadjuvantesuivie d’une mastectomie et curage axillaire, l’irradiation externepostopératoire pariéto-ganglionnaire homolatérale est recommandéepour les tumeurs classées stade IIB (cT2N1, cT3N0), stade IIIA (cT0-2,N2 et T3, N1-2), stade IIIB (cT4N0-2) et, a fortiori, stade IIIC (tout cT,N3) au diagnostic et/ou ypN > 3+ [50], pour lesquelles elle améliore lecontrôle tumoral locorégional et la survie. Bien qu’il n’y ait que quelquesrares études rétrospectives publiées reposant sur un nombre réduit depatientes [51], l’indication d’une radiothérapie postopératoire est discutéeet controversée dans les formes en réponse tumorale histologiquecomplète ypT0, N0, initialement classées cT1-2, N0-1 ou cT3, N0-1(Tableaux 9 et 10). Dans une revue récente réalisée par Fowble et al. [51],les auteurs proposent d’effectuer des études prospectives randomiséespour des patientes atteintes d’une tumeur traitée par chimiothérapienéoadjuvante suivie d’une mastectomie et curage axillaire à faible risquede rechute tumorale locorégionale < 10 %, en l’absence de radiothérapiepostopératoire : stades I et II (cT1-2, N0-1, cT3N0), ypT0-N0 ou N1-3+et stade IIIA (cT3, N1) ypT0, N0, afin d’évaluer de manière objective

231


Tableau 9 - Rechute locorégionale avec ou sans métastase après chimiothérapienéoadjuvante suivie d’une mastectomie et curage axillaire avec ou sansradiothérapie postopératoire ; études rétrospectives comparatives, pour destumeurs ypN0

GG Ax : ganglion axillaire ; pts : patientes ; RT : radiothérapie ; LR : locorégionale ; RH : réponsehistologique ; CT néoadj. : chimiothérapie néoadjuvante ; Doxo : doxorubicine ; Tax : taxane

l’impact éventuel d’une radiothérapie postopératoire sur le taux derechute locorégionale et la survie.

Certains auteurs ont proposé d’effectuer une procédure deprélèvement du ganglion sentinelle et de guider la définition des volumescibles ganglionnaires à irradier en postopératoire [56]. Cependant, lavalidité de cette technique et sa place avant ou après la chimiothérapienéoadjuvante dans les cancers localement avancés restent à préciser [56].La recherche de nouveaux marqueurs biologiques prédictifs de rechutelocorégionale après mastectomie et curage axillaire permettrait de mieuxapprécier l’intérêt d’une radiothérapie postopératoire [57].

CONCLUSION

Après mastectomie et curage axillaire de première intention pourun adénocarcinome mammaire pN0, le risque de rechute tumoralelocorégionale repose sur la présence de facteurs de risque comme laprésence d’emboles tumoraux intravasculaires, le grade histologique 3,la taille tumorale > 2 cm, une marge de tissu sain insuffisante et l’âge< 50 ans ou un état hormonal préménopausé. Après une chirurgie nonconservatrice sans radiothérapie postopératoire, le risque de rechutetumorale locorégionale est ≤ 5 % en l’absence de facteurs de risque

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Tableau 10 - Suivi après chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une mastectomieet curage axillaire avec ou sans radiothérapie postopératoire ; étudesrétrospectives comparatives, pour des tumeurs ypN0

GG Ax : ganglion axillaire ; CT néoadj. : chimiothérapie néoadjuvante ; RT : radiothérapie ;RH : réponse histologique ; Doxo : doxorubicine ; Tax : taxane* survie globale

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sus-cités, ≤ 10 % en présence d’un seul de ces facteurs et ≥ 15 % enprésence d’au moins deux facteurs. La radiothérapie postopératoireentraînerait globalement une réduction du risque relatif de rechutelocorégionale de 83 % à 10 ans et une diminution non significative dela mortalité de 14 % [14]. Les tumeurs classées pT3 ≥ 5 cm ou T4, N0sont des indications classiques à une irradiation externe pariétalepostopératoire. Cependant, l’indication est controversée pour lestumeurs classées pT3 ≥ 5 cm, N0, en l’absence d’autres facteurs derisque associés.

Pour les tumeurs comprises entre 2 et 5 cm, et pour certainsauteurs de plus de 5 cm de diamètre, les recommandations pourraientêtre les suivantes :

— pour une tumeur présentant au moins trois facteurs de risque sus-cités, la radiothérapie externe pariétale homolatérale devrait êtrerecommandée. En revanche, bien que dans les études prospectivesrandomisées l’irradiation externe était systématiquement à la foispariétale et ganglionnaire, l’intérêt de l’irradiation ganglionnairesystématique sus-claviculaire et mammaire interne homolatéralereste à prouver ;

— en présence de deux facteurs de risque, l’irradiation externepariétale pourrait être recommandée ou faire proposerl’inclusion dans une étude prospective randomisée ;

— en présence d’un seul facteur de risque, l’irradiation pariétale nedevrait être considérée que dans le cadre d’une étude prospective ;

— en l’absence de facteur de risque, il n’y a pas d’indication à uneradiothérapie pariétale.

Les adénocarcinomes mammaires cliniquement initialement classésstades II et IIIA (cT3, N1), ypN0 après chimiothérapie néoadjuvantesuivie d’une mastectomie et curage axillaire devraient faire l’objetd’études prospectives randomisées afin de connaître l’impact d’uneradiothérapie postopératoire pour laquelle l’intérêt de l’irradiationganglionnaire sus-claviculaire et mammaire interne n’est pas prouvée.

234

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TOUBOUL & COLL.

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Résumé

Les néoplasies lobulaires intraépithéliales du sein regroupent les lésions de carci-nomes lobulaires in situ et les hyperplasies lobulaires atypiques. Ce sont des entités raresdont l’histoire naturelle et les facteurs de risque d’évolution sont encore mal connus. Cetexte a pour objectif d’établir un bilan des connaissances des néoplasies lobulairesintraépithéliales et de préciser celles qui nécessitent une prise en charge thérapeutiquechirurgicale à partir des recommandations des différentes sociétés savantes.

Mots clés : néoplasie lobulaire intraépithéliale, cancer lobulaire in situ, hyperplasielobulaire atypique, cancer du sein

1 - Hôpital Pitié-Salpêtrière - APHP - Service de gynécologie-obstétrique - 85 boulevardde l’Hôpital - 75013 Paris

2 - Hôpital Tenon - APHP - Service de gynécologie-obstétrique - 4 rue de la Chine -75020 Paris

3 - Institut Paoli Calmettes - Service de chirurgie oncologique - 232 boulevard Sainte-Marguerite - 13008 Marseille

4 - Institut Curie - 26 rue d’Ulm - 75005 Paris


Les néoplasies lobulaires :lesquelles opérer ?

C. BEZU 1 *, S. ZILBERMAN 2, E. CHÉREAU-EWALD 3, R. ROUZIER 4,E. DARAÏ 2, S. UZAN 2

(Paris, Marseille)

Déclaration publique d’intérêtJe soussignée, Corinne Bezu, déclare ne pas avoir d’intérêt direct


INTRODUCTION

Les connaissances sur les néoplasies lobulaires intraépithéliales(NLI) ont évolué depuis une quarantaine d’années, depuis la publi-cation de Haagensen et Rosen en 1978 qui avaient regroupé les lésionsde carcinomes lobulaires in situ (CLIS) et les hyperplasies lobulairesatypiques (HLA) sous un seul terme : les néoplasies lobulaires intra-épithéliales [1]. L’augmentation récente de l’incidence des NLI peutêtre expliquée par l’augmentation des découvertes fortuites de lamammographie de dépistage. Cependant ce type de lésions reste uneentité rare et représente 0,34 à 2,9 % de toutes les biopsies mammairesselon une étude de Cangiarella en 2008 [2]. La rareté de cette entitéexplique l’hétérogénéité de la littérature constituée essentiellement deséries rétrospectives avec des faibles effectifs ne permettant de concluresur une attitude thérapeutique consensuelle. Le but de ce travail estd’établir un état des lieux des connaissances, d’en soulever les problé-matiques, de préciser les recommandations récentes de la prise encharge thérapeutique, notamment chirurgicale et enfin de soulever lesquestions encore en suspens.

I. DÉFINITION, HISTORIQUE

Les NLI ont été décrites pour la toute première fois en 1919 parEwing [3] mais c’est des années plus tard que Foote et Stewart ont crééle terme de carcinome lobulaire in situ (CLIS) pour caractériser cetteforme rare de lésion s’apparentant au carcinome lobulaire invasif maisencore entourée par la membrane basale [4]. Le CLIS est une entité

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pathologique de cellules uniformes, rondes, non cohésives intéressantau moins la moitié d’une unité lobulaire du sein. L’unité ductolobulairecolonisée est distendue et la lumière des canaux obstruée. La distinc-tion avec les HLA est souvent délicate, mais dans ces dernières, l’unitéductolobulaire n’est pas distendue par la prolifération cellulaire et lalumière non obstruée. La différence entre les deux lésions reposeégalement sur un critère quantitatif, ce qui complique un peu plusencore l’interprétation des anatomopathologistes d’autant que les deuxentités coexistent très souvent. En raison de leur similarité, Haagensenet Rosen [1] avaient regroupé les deux lésions sous le terme denéoplasie lobulaire intraépithéliale, puis en 2003 Tavassoli a proposéen association avec l’OMS une nouvelle classification (Tableau) qui estcelle en vigueur actuellement, utilisant le terme de « lobular intra-epithelial neoplasia » ou « LIN » de catégories 1, 2 et 3 [5]. Au sein desLIN 3, trois sous-catégories sont importantes à distinguer :

– le sous-type 1 correspond aux LIN classiques,– le sous-type 2 correspond aux LIN avec présence de cellulesproliférantes de type « bague à chaton » ou pléiomorphe,

– le sous-type 3 correspond aux LIN avec nécrose centrale.

En immunohistochimie, concernant les « LIN classiques », une pertede l’expression de la molécule d’adhésion E-cadhérine est fréquemmentobservée, ils expriment les récepteurs aux estrogènes et à la progestéroneet sont négatifs pour HER2 et p53 [6, 7]. Les LIN 3, de sous-types 2 et3, doivent absolument être distingués des « LIN classiques » parl’histologiste car cette catégorie, de par ses caractéristiques (aspect

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LES NÉOPLASIES LOBULAIRES : LESQUELLES OPÉRER ?

Tableau - Classification OMS des lésions lobulaires [5]

pléiomorphe, ou de cellules en bague à chaton ou encore de nécrose),s’apparente aux carcinomes intracanalaires et leur prise en chargethérapeutique sera différente des « LIN classiques ». Outre la perted’expression de l’E-cadhérine, on peut observer une surexpression del’HER2 dans un quart des cas, l’index de prolifération Ki67 peut êtreplus élevé et la protéine p53 peut être mutée.

En génétique, quelle que soit la catégorie de NLI, la région 16q22qui contient le gène CDH1 codant pour la protéine d’adhésionE-cadhérine est très souvent perdue, ce qui est un argument pourcertains d’un risque évolutif vers un carcinome lobulaire invasif [8].

II. PROBLÉMATIQUES

II.1. Augmentation du risque de survenue d’un cancer invasif

L’une des premières problématiques des NLI est celle d’uneaugmentation du risque de survenue d’un cancer invasif. Cependant, lamesure de ce facteur de risque est difficile à évaluer compte tenu de larareté de ce type de lésions, les études manquant de puissance. Lesdifférentes études sont par ailleurs très hétérogènes et les populationsétudiées comportent souvent des lésions associées aux NLI biaisant lesinterprétations concernant les données des lésions de NLI seules.

Selon Lakhani, un antécédent de NLI représente une augmen-tation du risque de survenue d’un cancer invasif de 1 à 2 % par an [9].Un travail d’Arpino et al. a également prouvé ce risque évolutif en2005 rapportant un risque relatif de cancer invasif de 6 à 10 selon lesdifférentes études rapportées [7].

Concernant le risque cumulé sur la vie de développer un cancerinvasif pour une patiente ayant un antécédent de NLI, il serait enmoyenne de 8 % avec une variabilité entre 5 et 32 % selon une revuede la littérature publiée par l’équipe d’Ansquer [10].

II.2. Signification biologique des NLI ? : précurseur nonobligatoire ?

Il existe cependant dans la littérature des arguments supportant lanotion que les NLI pourraient ne pas être des précurseurs obligatoiresvers un carcinome invasif.

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Tout d’abord, on constate un temps de latence entre l’antécédentde NLI et la survenue éventuelle d’un cancer invasif relativementlong : selon Chuba et al., le risque cumulé de cancer invasif est évaluéà 4 % à 5 ans, à 7 % à 10 ans, 11 % à 15 ans, 14 % à 20 ans et 18 % à25 ans [11]. Deuxièmement, on constate chez une patiente ayant unantécédent de NLI une fréquence de survenue d’un carcinome invasiféquivalente aussi bien dans le sein ipsilatéral que controlatéral, ce quin’apparaît pas logique si l’on supporte la notion que les NLI seraientdes précurseurs obligatoires à l’apparition d’un cancer invasif.

Enfin, le type histologique invasif survenant après une NLI est soitcanalaire soit lobulaire, avec toutefois une représentation plus fré-quente du type lobulaire par rapport à la population générale [12, 5].

Afin de clarifier la signification biologique des NLI, plusieursanalyses biologiques du tissu de la biopsie mammaire et/ou de la pièceopératoire mammaire pourraient fournir des biomarqueurs capables deprédire le risque de cancer invasif. La recherche moléculaire et géno-mique permettra très certainement de progresser dans la compré-hension de la pathogénicité des NLI. Les études génomiquesdisponibles suggèrent que les lésions d’HLA comportent beaucoupplus d’altérations génomiques que les CLIS [13]. Les deux entités onten revanche en commun une augmentation du nombre de copies degènes dans les régions AKT1 et CSF1R, gènes qui modifient lapolarisation de la cellule pouvant influencer les effets de proliférationet de différenciation sur la cellule [14, 15]. À l’inverse de ces gains degènes observés, en 2009, Green a mis en évidence que la région 16q22qui contient le gène CDH1 codant pour la protéine d’adhésion E-cadhérine est très souvent perdue dans les NLI, ce qui est un argumentpour certains d’un risque évolutif vers un carcinome lobulaire invasif[16]. Cependant, la perte de l’expression de l’E-cadhérine n’apparaîtpas comme suffisante pour le processus de tumorogenèse. La perted’autres gènes suppresseurs de tumeurs semble impliquée comme lesuggère encore une fois Green dans une étude intéressant le facteurCTCF et le dipeptide DPEP1 dont les expressions sont diminuées dansles CLIS [8].

Au total, il persiste encore aujourd’hui des incertitudes à la foissur la signification biologique des NLI et sur leur impact clinique.Dans ce contexte, quelle est la place de l’exérèse chirurgicale dans laprise en charge de ces lésions aujourd’hui ?

241


III. RECOMMANDATIONS

La prise en charge est orientée par la classification de Tavassoli etde l’OMS de 2003 [5].

Les experts de Saint-Paul-de-Vence se sont concertés sur ce sujeten 2007 [17].

Tout d’abord les experts soulignent que, quel que soit le grade desNLI, ces lésions sont l’apanage des confrontations anatomo-radio-chirurgicales. Chaque décision thérapeutique doit être prise en concer-tation pluridisciplinaire avec la connaissance complète du dossierclinique et radiologique. À noter deux précisions concernant le voletradiologique :

— en dehors d’essai, il n’y a pas d’indication à une IRM mammaireen raison des nombreux faux positifs ;

— les patientes aux antécédents de NLI considérées donc commeà risque histologique de cancer du sein doivent être sorties dudépistage organisé.

Parmi les points qui ont donné lieu à un accord entre les experts,la prise en charge chirurgicale des NLI n’a pas été détaillée selon lesdifférents grades des NLI. Les experts se sont accordés sur le fait que« diagnostiquées, le plus souvent sur macrobiopsie, elles doivent faire l’objetd’une exérèse chirurgicale » dans le but de mieux quantifier le niveau réelde risque et limiter les sous-estimations diagnostiques de la biopsie.

Les premières recommandations sur la prise en charge chirurgicaledes NLI en France ont été établies par un consensus d’experts enoctobre 2009 par l’INCa en association avec la SFSPM (Sociétéfrançaise de sénologie et de pathologie mammaire) [18].

LIN 1 et 2— Une surveillance est recommandée : elle est identique à celledes carcinomes intracanalaires traités par un traitement conser-vateur : examen clinique, mammographie et échographie bila-térales annuelles.

— En cas de facteurs de risques (antécédents familiaux ou person-nels, lésions histologiques à risques) ou de discordance radio-pathologique : discuter une exérèse chirurgicale afin de diminuerle risque de sous-estimation des lésions par la biopsie.

— Si exérèse chirurgicale envisagée : pas de reprise si bergesatteintes.

— Il n’y a aucune indication à une mastectomie, à un traitementpar radiothérapie ou à une hormonothérapie.

242

BEZU & COLL.

LIN 3 type 1— Exérèse chirurgicale et examen anatomopathologique de lapièce définitive.

— Pas de reprise si berges atteintes.— Il n’y a pas d’indication à un traitement par radiothérapie ou àune hormonothérapie.

— Surveillance : examen clinique, mammographie et échographiebilatérales annuelles.

LIN 3 type 2 ou 3 :— Exérèse chirurgicale et examen anatomopathologique de lapièce définitive.

— Nécessité d’avoir des berges saines pour le contingent pléio-morphe/cellules en bague à chaton/nécrose.

— Traitement adjuvant par radiothérapie à discuter en réunion deconcertation pluridisciplinaire (RCP).

— Surveillance : examen clinique, mammographie et échographiebilatérales annuelles.

Enfin, précisons que s’il existe d’autres lésions pathologiquesassociées aux lésions de NLI, la prise en charge thérapeutique doit êtreguidée par l’autre contingent histologique pathologique.

IV. QUESTIONS EN SUSPENS ET PERSPECTIVES

IV.1. Problème des marges d’exérèse

Les marges d’exérèse restent encore un sujet à débat même s’ilapparaît que le caractère pléiomorphe, en s’apparentant au carcinomeintracanalaire nécessite un passage in sano. Encore une fois, les étudessont limitées par les petites séries ; la première série qui s’est intéresséeaux marges d’exérèse de ces lésions est celle de Downs-Kelly en 2010portant sur 26 patientes [19]. L’auteur a étudié la récurrence des patientesayant eu une exérèse chirurgicale pour un CLIS pléiomorphe selon3 catégories : celles dont les marges étaient ≤ 1 mm ; celles dont lesmarges étaient comprises entre 1,1 mm et 2 mm ; celles dont les margesétaient > 2,1 mm. L’auteur retrouve une seule récurrence avec un suivimédian de 33 mois, cependant, en dehors du faible nombre de patientesincluses, soulignons que la radiothérapie adjuvante n’a pas été systé-matique pour les 26 patientes de cette série mais discutée au cas par cas.

243


IV.2. Génomique

L’examen histologique par Hématéine-Eosine puis par immuno-histochimie (E-cadhérine) a été le premier pas vers une caractérisationdes NLI mais l’identification notamment des LIN 3 de type pléio-morphes, plus agressifs, nécessite une meilleure compréhension de lasignification biologique des NLI et les efforts se concentrentactuellement sur la recherche translationnelle. Les prochaines étudesseront moléculaires et génomiques, en mettant en évidence éven-tuellement des marqueurs circulants, afin de mieux évaluer les risquesde cancer invasif et encore mieux préciser les indications chirurgicales.

IV.3. Plan cancer 2009-2013 - Femmes à risques aggravés :observatoire national ? Projet soumis à réflexion

Dans le cadre du plan cancer 2009-2013, un des objectifs pour lecancer du sein est « la prise en charge des femmes à risques aggravés ». Toutau long de cet exposé, une des principales limites dans la prise en chargedes NLI est la difficulté d’une part à identifier la population concernée,et d’autre part à mesurer objectivement ce facteur de risque. Il sembleraitintéressant de mettre en place un observatoire national telle une banquede données à la fois clinique, radiologique et biologique.

CONCLUSION

La place de la chirurgie dans la prise en charge des NLI resteencore un sujet à controverse car les données de la littérature fontdéfaut. Les questions cruciales concernant leur signification biologiqueet leur impact clinique doivent être résolues afin d’établir une attitudeconsensuelle, et l’avenir est actuellement entre les mains de la géno-mique. Afin de permettre à la recherche translationnelle d’être la plusoptimale, le projet soumis à réflexion d’une base de données clinico-radio-biologique mérite d’être étudié avec grand intérêt.

244

BEZU & COLL.

245


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Bibliographie

247

Résumé

Le cancer du sein est dans 70 à 80 % des cas un cancer hormonodépendant. Ensituation adjuvante, le tamoxifène constitue l’hormonothérapie de référence pour lespatientes non ménopausées présentant une tumeur hormonosensible. La suppressionovarienne par les analogues de la GnRH (Gonadotrophin Releasing Hormone) estindiquée en cas de contre-indications au tamoxifène. En l’absence d’antécédentsthromboemboliques et de pathologies gynécologiques, la place des analogues de la GnRH(a-GnRH) reste mal définie. Des essais sont en cours pour définir leur intérêt,notamment après chimiothérapie chez les femmes de moins de 40 ans et en associationavec des inhibiteurs de l’aromatase. Par ailleurs, de nombreux essais cliniques ont tentéd’évaluer l’impact des a-GnRH utilisés au cours des chimiothérapies adjuvantes ou

1 - CHRU - Hôpitaux universitaires de Strasbourg - Hôpital de Hautepierre - Pôle degynécologie-obstétrique - Avenue Molière - 67200 Strasbourg cedex

2 - CHRU - Centre médico-chirurgical et obstétrical - Pôle de gynécologie-obstétrique -Service de gynécologie SIHCUS - 19 rue Louis Pasteur - BP 4120 -67303 Schiltigheim cedex


Quelles indications aux analoguesde la GnRH en situation non

métastatique ?

C. MATHELIN 1 *, J. OHL 2, C.Y. AKLADIOS 1(Strasbourg, Schiltigheim)

néoadjuvantes sur la fonction ovarienne et la fertilité. Les méta-analyses récentessemblent montrer leur efficacité sur la récupération des cycles menstruels, leur impact surla survenue d’une grossesse étant plus contradictoire. Des doutes subsistant dans cetteindication sur l’innocuité carcinologique des a-GnRH, leur prescription ne doit pas êtreencouragée en dehors d’essais cliniques.

Mots clés : analogues de la GnRH, cancer du sein, castration, fertilité, hormo-nothérapie

Déclaration publique d’intérêtJe soussignée, Mathelin Carole, déclare ne pas avoir d’intérêt


INTRODUCTION

En France, on observe annuellement 53 000 nouveaux cas decancers mammaires, dont un quart concerne des femmes non méno-pausées. Actuellement, les tumeurs mammaires sont classées endifférents sous-types : luminal A, luminal B avec ou sans surexpressionou amplification d’HER2, HER2 positives, basal-like, et variétésmorphologiques particulières (Tableau 1) [1]. De nombreux sous-typesnécessitent une hormonothérapie qui peut être la seule thérapeutiqueadjuvante nécessaire (c’est le cas pour la plupart des tumeurs de typeluminal A ou de variété cribriforme, mucineuse ou tubuleuse) ouassociée à la chimiothérapie et/du trastuzumab (c’est le cas pour lestumeurs de type luminal B ou HER-2 positive).

Chez les femmes non ménopausées, l’hormonothérapie depremière intention, prescrite pour les tumeurs hormonosensibles, est letamoxifène. Vingt essais cliniques ayant comparé 5 années de

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MATHELIN & COLL.

tamoxifène à la prise d’un placebo ont été menés ces trois dernièresdécennies. Ils ont été colligés par l’Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group (EBCTCG) qui a montré, après 15 ans de suivi, unediminution du risque de récidive de 50 % et une réduction d’environ30 % du taux de mortalité annuelle pour les patientes ayant pris 5 ansde tamoxifène [2]. En 2011, l’EBCTCG a mis à jour cette méta-analyseportant sur 21 457 patientes [3]. La réduction de mortalité se confirmelargement au-delà de 10 ans.

En revanche, la place de la suppression ovarienne par analoguesde la Gonadotrophin Releasing Hormone (a-GnRH) n’est pas claire-ment établie chez les patientes non ménopausées n’ayant pas de contre-indications au tamoxifène. Ainsi, des essais ont été menés pour évaluerl’intérêt de la suppression ovarienne seule ou en association autamoxifène ou aux inhibiteurs de l’aromatase ou bien encore à diverstypes de chimiothérapie. Néanmoins, plusieurs d’entre eux ont inclusdes patientes dont les tumeurs n’avaient pas de récepteurs hormonauxou les dosages des récepteurs n’étaient pas réalisés [4]. Or la suppres-sion ovarienne n’a d’intérêt qu’en cas de tumeurs hormonosensibles.Ceci entraîne donc un biais majeur dans l’interprétation des résultats.

249

QUELLES INDICATIONS AUX ANALOGUES DE LA GNRH EN SITUATION NON MÉTASTATIQUE ?

Tableau 1 - Définitions des sous-types de cancers mammaires selon la conférencede consensus de Saint-Gallen

Par ailleurs, certaines études n’ont pas distingué les types de suppres-sion ovarienne (par a-GnRH, chirurgie ou radiothérapie), ce quientraîne également des biais d’interprétation.

Ainsi, les résultats disponibles sont contradictoires et certainsessais ne sont pas encore évalués. Il est cependant admis qu’en casd’antécédents thromboemboliques ou de pathologies endométriales, lesa-GnRH constituent une alternative au tamoxifène. Par ailleurs, leurprescription pour corriger certains effets indésirables liés au tamoxifèneest également validée. En effet, le tamoxifène se comporte comme uninducteur de l’ovulation, pouvant conduire à une augmentation parfoisconsidérable des estrogènes circulants et aboutir à l’apparition dekystes ovariens fonctionnels, pouvant être traités par l’adjonction d’a-GnRH.

La chimiothérapie est quant à elle indiquée chez les femmespréménopausées ayant une tumeur de type luminal B, HER2 positive,basal-like ou certaines variétés histologiques particulières (apocrine,métaplasique, médullaire atypique). L’insuffisance ovarienne induitepar la chimiothérapie peut provoquer une infertilité. De nombreuxessais cliniques ont tenté d’évaluer l’impact des a-GnRH utilisés encours de chimiothérapie sur la fonction ovarienne et la fertilité. Lesessais publiés sont contradictoires et des doutes subsistent dans cetteindication sur l’efficacité des a-GnRH et leur innocuité carcinologique.

Les buts de l’exposé sont donc de définir la place des a-GnRHdans l’arsenal de l’hormonothérapie en situation adjuvante chez lafemme préménopausée et de faire un état des lieux des essais ayantutilisé les a-GnRH en vue de maintenir la fertilité des jeunes femmesatteintes d’un cancer du sein.

I. LE CHOIX DES A-GNRH COMME HORMONOTHÉRAPIECHEZ LA FEMME NON MÉNOPAUSÉE

Il existe trois méthodes de suppression ovarienne. Les castrationsdéfinitives (par chirurgie ou radiothérapie) permettent une suppressionovarienne complète et définitive. Elles entraînent des effets indésirablesnombreux, liés à la carence estrogénique : ostéopénie ou ostéoporose,prise de poids, bouffées vasomotrices, troubles de l’humeur et dusommeil, diminution de la libido… De ce fait, leurs indications ont trèsnettement régressé au profit de la castration hormonale, utilisant lesa-GnRH (triptoréline, Décapeptyl®, goséréline, Zoladex®, leuproréline,

250

MATHELIN & COLL.

Enantone®), qui ont l’avantage « théorique » d’être réversibles. L’admi-nistration d’a-GnRH aboutit, après un court moment de stimulation, àune freination des sécrétions des gonadotrophines, dont la conséquenceest une diminution très importante de la sécrétion ovarienne des estro-gènes et de la progestérone. Cependant, contrairement au tamoxifènedont la durée de prescription est établie (5 ans), la durée optimale dela suppression ovarienne par a-GnRH n’est pas connue. Ces dernierssont généralement prescrits pour 2 à 3 ans puis sont interrompus pourpermettre une reprise de l’activité ovarienne. Ceci mérite toutefoisd’être nuancé. En effet, la reprise des cycles ovariens est très variable,allant de 60 % à 90 % selon les séries publiées [5-8], les taux deréversibilité de l’aménorrhée variant notamment en fonction de ladurée du traitement et de l’âge des patientes. Par ailleurs, les a-GnRHne permettent pas toujours une suppression ovarienne complète, avecpersistance d’une activité ovarienne ayant même abouti dans de rarescas à des grossesses inopinées [9, 10].

I.1. Suppression ovarienne seule en cas de tumeurhormonosensible

L’EBCTCG [2] a analysé les essais portant sur la suppressionovarienne (chirurgicale, radiothérapique ou par a-GnRH) ayant inclus8 000 patientes avec une tumeur hormonosensible ou de statushormonal inconnu. Il a ainsi pu être démontré un bénéfice de lasuppression ovarienne sur les taux de récidive et de mortalité parcancer. Ces effets ont été plus modestes chez les patientes traitées parchimiothérapie. Ceci s’explique probablement par l’aménorrhéeinduite par la chimiothérapie, atténuant l’effet de la suppressionovarienne induite par les a-GnRH.

I.2. Suppression ovarienne associée à une chimiothérapie

Dans l’étude Intergroup 0101, ayant inclus des patientespréménopausées traitées pour une tumeur hormonosensible avecatteinte ganglionnaire (N+), l’association d’a-GnRH (goséréline) à lachimiothérapie avec anthracyclines a permis d’améliorer la survie sansrécidive des patientes de moins de 40 ans par comparaison à celles deplus de 40 ans [11].

De la même manière, l’International Breast Cancer Study Group(IBCSG) trial VIII a randomisé des patientes préménopausées ayant

251


une tumeur hormonosensible sans atteinte ganglionnaire (N0) en3 groupes : chimiothérapie par cyclophosphamide/méthotrexate/5-fluoro-uracile (CMF), goséréline pendant 2 ans, ou CMF suivi degoséréline pendant 18 mois [8]. Là encore, l’administration d’a-GnRHa eu un impact sur la survie sans récidive à 5 ans, ce bénéfice étantmaximal chez les femmes de moins de 40 ans (hazard ratio de 0,34).

La méta-analyse de Cuzick [12] a colligé les essais comportant unedétermination des récepteurs hormonaux et l’utilisation d’a-GnRHcomme méthode de suppression ovarienne. Le suivi moyen a été de6,8 ans. Un bénéfice en termes de diminution des récidives ou desdécès par cancer a été observé lorsque les a-GnRH avaient été utilisésaprès la chimiothérapie (seuls ou en association avec du tamoxifène)chez les femmes de moins de 40 ans. Dans ce groupe d’âge en effet, lachimiothérapie entraîne moins d’aménorrhée, car les follicules ovariensde la femme jeune sont moins sensibles aux agents cytotoxiques.

L’étude IBCSG 11-93 [13] a tenté d’évaluer l’impact d’unechimiothérapie adjuvante chez des patientes non ménopausées traitéespar suppression ovarienne et tamoxifène durant cinq ans. Cette étudedevait inclure 760 patientes avec atteinte ganglionnaire mais a dû êtrearrêtée après l’inclusion de 174 patientes par insuffisance de recrute-ment. Après dix ans de suivi, il n’a été observé aucun bénéfice àl’administration de quatre cures de chimiothérapie de typeanthracycline et cyclophosphamide. Pour les experts réunis à Nice-Saint-Paul-de-Vence en 2011 [14], ces résultats manquent de puissancepour exclure un bénéfice de la chimiothérapie chez des patientes nonménopausées recevant un traitement hormonal optimal, mais laquestion reste posée. L’essai PERCHE (Premenopausal EndocrineResponsive CHEmotherapy, NCT00066807) qui abordait ce sujet a dûêtre également fermé, faute d’inclusions.

I.3. Suppression ovarienne associée à d’autres hormonothérapies

L’étude ABCSG-12 (Austrian Breast and Colorectal Cancer StudyGroup), réalisée par un groupe national autrichien, a inclus 1 803patientes préménopausées atteintes d’une tumeur hormonosensible.Elles ont été randomisées en 4 bras : goséréline (tous les 28 jours) avectamoxifène ou anastrozole avec ou sans acide zolédronique (4 mg enintraveineux tous les 6 mois) pendant 3 ans. Après un suivi médian de47,8 mois, les taux de survie sans récidive ont été respectivement de92,8 % dans le groupe goséréline/tamoxifène et 92,0 % dans le groupegoséréline/anastrozole (pas de différence significative). Ces taux ont été

252

MATHELIN & COLL.

significativement différents dans les groupes traités par hormono-thérapie seule ou associée à de l’acide zolédronique, respectivement de90,8 % et 94,0 % (p = 0,01). Cette étude est donc intéressante àplusieurs niveaux. D’une part elle a montré le bénéfice de l’acidezolédronique en situation adjuvante. D’autre part, elle a confirmé quel’abstention de chimiothérapie adjuvante chez des patientespréménopausées atteintes d’une tumeur hormonosensible était envi-sageable et qu’un blocage hormonal complet seul pouvait aboutir à unesurvie sans rechute supérieure à 90 % à cinq ans [15]. Les inhibiteursde l’aromatase associés aux a-GnRH n’apportaient pas de bénéficessupplémentaires par rapport au tamoxifène, et même un résultatinférieur chez les patientes en surpoids (indice de masse corporellesupérieur à 25) avec une augmentation significative du risque derechute et de décès [16]. Dans cette étude, seulement un quart despatientes étaient âgées de moins de 40 ans.

L’hormonothérapie des patientes non ménopausées a égalementété évaluée dans l’étude ZIPP (Zoladex® In Premenopausal Patients)(2 710 patientes) [17]. La réduction du risque de rechute apportée parle tamoxifène ou la suppression ovarienne par a-GnRH était équi-valente, alors que la prescription concomitante de ces deuxhormonothérapies n’était pas supérieure à l’administration d’une seulede ces deux modalités.

I.4. Les essais en cours

Ainsi, même si le traitement de référence des femmes non méno-pausées atteintes d’un cancer mammaire hormonosensible est letamoxifène prescrit pour une durée de 5 ans, des essais prospectifs ontété conduits pour connaître l’éventuel impact de la suppressionovarienne comparée au tamoxifène seul. L’essai randomisé prospectifSOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) compare la suppressionovarienne associée à un inhibiteur de l’aromatase (exemestane), lasuppression ovarienne associée au tamoxifène et le tamoxifène seul(Tableau 2). Plus de 3 000 femmes ont été randomisées dans cet essai,les dernières inclusions s’étant terminées en janvier 2011.

L’essai randomisé prospectif TEXT (tamoxifène and EXemestaneTrial) compare la suppression ovarienne par un a-GnRH associé à uninhibiteur de l’aromatase (exemestane) ou du tamoxifène pour 5 ans, lachimiothérapie étant optionnelle (Tableau 2). Plus de 2 600 femmes ontété randomisées dans cet essai, les dernières inclusions ont eu lieu enmars 2011.

253


Les autres essais en cours sont résumés dans le tableau 2. Cesnouvelles données permettront peut-être d’optimiser les indicationsd’hormonothérapie chez les femmes non ménopausées ayant unetumeur hormonosensible et notamment chez les plus jeunes d’entreelles où les a-GnRH ont peut-être une place en complément dutamoxifène.

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MATHELIN & COLL.

Tableau 2 - Essais en cours portant sur l’impact de la suppression ovariennechez les femmes non ménopausées ayant un cancer du sein

I.5. Les recommandations actuelles

En attendant les résultats des essais en cours, le groupe de travailde Saint-Paul-de-Vence [14] a émis des recommandations en 2011 concernantl’hormonothérapie. Ainsi, avant la ménopause, le tamoxifène reste letraitement standard (cinq ans) pour les tumeurs hormonodépendantes(niveau 1, grade A). Il n’existe pour le moment pas d’arguments pourproposer un traitement par a-GnRH en complément du tamoxifèneaprès chimiothérapie (accord professionnel). La prescription d’un a-GnRH est une option en cas de contre-indications à la prescription detamoxifène (niveau 1, grade A).

Les experts de l’American Society of Clinical Oncology [18] ontégalement émis des recommandations concernant la suppressionovarienne chez les patientes préménopausées ayant un cancer infiltrantdu sein hormonosensible. La suppression ovarienne ne doit pas êtresystématiquement associée à la chimiothérapie, au tamoxifène, ou àl’association des deux traitements. La suppression ovarienne seule nedoit pas être une alternative aux traitements adjuvants en dehors descas d’intolérance à ces traitements ou de refus de ces derniers. Enfin,selon l’avis du Breast Cancer Disease Site Group, si des a-GnRH sontutilisés, c’est la forme injectable mensuelle qui doit être privilégiée, carc’est celle qui est utilisée dans les essais cliniques. L’injection trimes-trielle semble toutefois efficace.

Pour le panel d’experts réunis à Saint-Gallen en 2011, chez lesfemmes non ménopausées ayant une tumeur hormonosensible, la pres-cription de tamoxifène seul ou associé à une suppression ovarienne estpossible, la préférence étant toutefois donnée au tamoxifène seul. Encas de contre-indications au tamoxifène, la suppression ovarienne seuleou associée aux inhibiteurs de l’aromatase est envisageable [1].

II. L’INTÉRÊT DES A-GNRH DANS LA PRÉVENTION DESSÉQUELLES OVARIENNES CHIMIO-INDUITES

L’administration d’a-GnRH mettant l’ovaire au repos, ce dernierdevient en théorie moins vulnérable à l’action des cytotoxiques. En1985, Ataya et al. [19] ont testé cette hypothèse sur des rats traités parcyclophosphamide. Ils ont ainsi pu montrer que l’utilisation d’a-GnRHdans ce modèle animal préservait les petits follicules ovariens au coursde la chimiothérapie. Ce modèle animal ayant été critiqué en raison de

255


la voie d’administration intrapéritonéale des cytotoxiques, la mêmeéquipe [20] a utilisé des singes rhésus et montré l’effet protecteur sur lecapital folliculaire de l’utilisation des a-GnRH au cours d’unechimiothérapie intraveineuse. En clinique humaine, Blumenfeld et al.[21-25] ont testé à plusieurs reprises les a-GnRH dans la prévention dela toxicité ovarienne chimio-induite, chez des patientes atteintesd’hémopathies malignes ou de maladies auto-immunes sévères. Lespatientes ont été comparées à des témoins, traités par la mêmechimiothérapie sans administration d’a-GnRH. Pour les groupes sousa-GnRH, il a été observé en moyenne plus de 90 % de récupérationovarienne, alors que cette dernière n’a eu lieu que chez la moitié descontrôles. Cet effet protecteur des a-GnRH sur la fonction ovariennen’a en revanche pas été retrouvé par le groupe de Waxman [26] dansune petite étude randomisée portant sur 18 patientes traitées pour unemaladie de Hodgkin.

L’innocuité carcinologique des a-GnRH, utilisés lors d’une chimio-thérapie afin d’en diminuer la toxicité ovarienne, est controversée dansle cas de cancers du sein hormonosensibles. Il y a donc moins detravaux concernant cette question publiée en cancérologie mammaire.En 2002, Recchia et al. [27] ont mené une étude pilote de phase IIincluant 64 patientes non ménopausées (moyenne d’âge de 42 ans),atteintes d’un cancer du sein et recevant différents protocoles dechimiothérapie associés à des a-GnRH. L’étude ne comprenait pas degroupe contrôle. Après un suivi de 55 mois, 86 % des patientes avaientconservé des cycles menstruels et une patiente avait donné naissance àun enfant en bonne santé. En 2006, la même équipe [28] a publié lesrésultats d’une étude rétrospective comportant 100 patientes traitées dela même manière avec une moyenne d’âge de 43 ans. Après unemédiane de suivi de 75 mois, 100 % des patientes de moins de 40 anset 56 % des patientes de plus de 40 ans avaient des cycles menstruels.Trois grossesses ont été rapportées.

La même année, Del Mastro et al. [29] ont rapporté les résultatsd’une étude de phase II visant à estimer l’impact ovarien des a-GnRHchez 29 patientes atteintes de cancer du sein et traitées par chimio-thérapie adjuvante. À l’issue de la chimiothérapie, les règles étaientprésentes chez 16 des 17 patientes de moins de 40 ans (94 %) et chez5 des 12 patientes de plus de 40 ans (42 %).

L’étude de Fox et al. [30] a concerné 24 patientes traitées para-GnRH au cours de leur chimiothérapie pour cancer du sein. Sixgrossesses ont été rapportées chez cinq patientes, dont trois ont nécessitél’utilisation de techniques d’assistance à la procréation. Trois patientesn’ont pu obtenir de grossesse malgré un traitement de l’infertilité.

256

MATHELIN & COLL.

Tous ces travaux ont été critiqués en raison de plusieurs biaisméthodologiques, notamment l’absence de groupe contrôle pourcertaines études, leur caractère parfois rétrospectif, l’absence derandomisation pour d’autres études, ou encore l’utilisation de dosessupérieures d’agents alkylants (plus ovariotoxiques) dans certainsgroupes contrôles [31].

De ce fait, les essais cliniques prospectifs randomisés ont étéencouragés. La première étude prospective randomisée publiée en2008 par Ismail-Khan et al. [32] a inclus 49 patientes dont 44 ont étésuivies pendant 6 mois, 42 pendant 12 mois, et 34 pendant 18 mois.Dans le groupe ayant reçu des a-GnRH, le retour des règles estsurvenu chez 83 % des patientes à 12 mois (versus 79 % pour lescontrôles) et 88 % à 18 mois (versus 84 % pour les contrôles). Deuxgrossesses spontanées ont été rapportées dans le groupe contrôle. Cesdifférences n’étant pas significatives, l’étude a été interrompue.

En 2009, l’essai ZIPP a montré qu’un an après la fin de lachimiothérapie et du traitement hormonal, 36 % des patientes dugroupe goséréline avaient des règles, comparativement à 7 % pour legroupe goséréline et tamoxifène, 13 % pour le groupe tamoxifène et10 % pour le groupe contrôle. Dans cette étude, l’effet protecteur desa-GnRH sur la fonction ovarienne a pu être démontré chez les femmestraitées par CMF. Cet effet n’a cependant pas été retrouvé lorsque lesa-GnRH étaient associés au tamoxifène [33].

L’étude contrôlée randomisée de Badawy et al. [34] a permisl’inclusion de 78 patientes traitées par chimiothérapie pour un cancerdu sein, la moitié d’entre elles recevant un traitement par a-GnRH.Dans le groupe a-GnRH, 89,6 % des patientes ont eu des règles et69,2 % des ovulations spontanées dans les 3 à 8 mois après la fin dutraitement. Dans le groupe contrôle, seules 33,3 % des patientes avaientdes cycles menstruels et 25,6 % une fonction ovarienne normale.

En 2011, Del Mastro et al. [35] a publié les résultats de l’étudeitalienne multicentrique randomisée de phase III PROMISE-GIM6(Prevention of menopause induced by chemotherapy: a study in earlybreast cancer patients - Gruppo Italiano Mammella 6). Cet essai ainclus 281 patientes non ménopausées traitées pour une tumeurmammaire par chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante avec ou sanstriptoréline. Un an après le dernier cycle de chimiothérapie, les tauxde ménopause précoce ont été de 25,9 % dans le bras chimiothérapieseule et 8,9 % dans le bras chimiothérapie et triptoréline, cettedifférence étant significative.

L’étude prospective randomisée multicentrique (German BreastGroup 37 ZORO study) [36] a inclus 60 patientes non ménopausées de

257


moins de 46 ans traitées pour une tumeur mammaire non hormono-sensible par chimiothérapie néoadjuvante (anthracycline/cyclophos-phamide avec ou sans taxane) avec ou sans goséréline. Cinquante-troispatientes (88,3 %) ont eu une aménorrhée temporaire (93,3 % avecgoséréline et 83,3 % sans goséréline). Six mois après la chimiothérapie,les règles sont réapparues chez 56,7 % des patientes du groupe contrôleet chez 70 % des patientes du groupe goséréline (p = 0,284). Les règlessont survenues après un délai moyen de 6,8 mois dans le groupegoséréline versus 6,1 mois dans le groupe contrôle (p = 0,304).

Très récemment en 2012, Munster et al. [37] ont publié une étudecomparable devant inclure 124 patientes, mais arrêtée après l’inclusionde 49 patientes (âge moyen 39 ans ; extrêmes 21 à 43 ans). Quarante-trois patientes ont été finalement analysées. Les patientes n’étaient pasménopausées et traitées pour une tumeur mammaire par chimio-thérapie adjuvante ou néoadjuvante (4 cures d’anthracycline/cyclophosphamide/paclitaxel ou 6-fluoro-uracile/épirubicine/cyclophosphamide) avec ou sans triptoréline. En plus de l’analyse descycles menstruels, des dosages de FSH (follicle-stimulating hormone) etd’inhibine A et B ont été réalisés. Les règles sont réapparues chez19 (90 %) des 21 patientes du groupe contrôle et chez 23 (88 %) des26 patientes du groupe triptoréline (p = 0,36) après un délai moyen de5,8 mois (1 à 19 mois) dans le groupe triptoréline versus 5,0 mois (0 à28 mois) dans le groupe contrôle (p = 0,58). Deux patientes de 28 et35 ans du groupe contrôle ont eu une naissance à terme. Les dosagesde FSH et d’inhibine B ont été corrélés aux cycles menstruels. Lapuissance de cet essai a été fortement critiquée du fait du petit nombred’inclusions notamment [38].

Les résultats des essais cliniques sont donc contradictoires. Deuxméta-analyses récentes ont toutefois montré que les a-GnRH avaientun impact favorable sur la récupération des cycles ovariens aprèschimiothérapie [39, 40] avec en effet favorable sur les taux de grossessespour Clowse [39].

D’autres essais cliniques randomisés sont encore en cours. Parailleurs, il n’existe pas de preuves concernant l’innocuité carcino-logique des a-GnRH prescrits au cours d’une chimiothérapie pourfavoriser le maintien de cycles ovariens, notamment lorsque la tumeurest hormonosensible [41]. En effet l’aménorrhée induite par lachimiothérapie a peut-être dans certains cas une utilité thérapeutique.

258

MATHELIN & COLL.

CONCLUSION

Dans l’attente des résultats des études en cours, il ne faut pasencourager l’utilisation « non contrôlée » des a-GnRH commehormonothérapie adjuvante (en dehors des contre-indications autamoxifène), ni comme moyen de préserver la fertilité aprèschimiothérapie notamment chez les patientes ayant une tumeurhormonodépendante mais favoriser les inclusions dans les essaiscliniques contrôlés.

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263

Résumé

L’angiogenèse joue un rôle essentiel dans le développement des cancers du sein, à la foisdans l’invasion locale et dans le processus métastatique. Le VEGF (vascular endothelialgrowth factor) est l’un des promoteurs les plus puissants de l’angiogenèse. Sa surexpressiona été observée dans de nombreux cancers du sein, particulièrement les cancers du seininflammatoires et est associée à un pronostic plus défavorable comparativement aux tumeursne présentant pas de surexpression. La plupart de ses fonctions sont médiées par le récepteurdu VEGFR-2. De nombreux agents bloquant la voie de signalisation du VEGF ont étédéveloppés dans les cancers du sein à différents stades. Actuellement seul le bévacizumab adémontré son impact en association avec le paclitaxel sur la survie sans rechute des patientstraités en première ligne métastatique des cancers du sein. Les inhibiteurs de tyrosine kinaseque sont notamment le sunitinib et le sorafénib n’ont pas confirmé en phase III les donnéesprometteuses des résultats des études plus précoces. Les données actuelles de combinaison soità la chimiothérapie, soit à d’autres thérapies ciblées (hormonothérapie ou trastuzumab)

Centre Georges-François Leclerc - Département d’oncologie médicale - 1 rue du Pr Marion -21000 Dijon


Place des thérapiesantiangiogéniques

dans le cancer du sein

I. DESMOULINS *, S. GUIU, B. COUDERT, P. FUMOLEAU(Dijon)

montrent des résultats satisfaisants en termes de survie sans progression ou en termes deréponse histologique en situation néoadjuvante. Il est nécessaire par ailleurs de développer denouveaux paramètres pour prédire et évaluer l’efficacité des traitements antiangiogéniques(cellules endothéliales circulantes, taux de VEGF-A, imagerie fonctionnelle).

Mots clés : VEGF, VEGFR, cancer du sein, bévacizumab

Déclaration publique d’intérêtJe soussignée, Isabelle Desmoulins, déclare ne pas avoir d’intérêt


Le traitement habituel des cancers du sein inclut, hormis la chirurgie,une hormonothérapie et/ou une chimiothérapie. Que ce soit en phaseprécoce ou en phase métastatique, de nouvelles perspectives apparaissentdepuis le développement de molécules ciblées sur le processus deprogression tumorale et notamment sur l’angiogenèse tumorale. Desagents antiangiogéniques ont montré des résultats encourageants dans lesessais cliniques, en particulier le bévacizumab anticorps monoclonalhumanisé ciblant le VEGF ou VEGF-A (vascular endothelial growth factor)ou des inhibiteurs de tyrosine kinase agissant contre la tyrosine kinase desrécepteurs du VEGF ou de PDGF (platelet-derived growth factor).

I. MÉCANISMES GÉNÉRAUX DE L’ANGIOGENÈSE

I.1. Angiogenèse et cancer du sein

L’angiogenèse, le processus aboutissant à la formation de nouveauxvaisseaux, joue un rôle central à la fois dans la croissance de la tumeur

264

DESMOULINS & COLL.

primitive mammaire et dans le développement des métastases [1]. Desdonnées précliniques suggèrent qu’elle joue un rôle essentiel dans ledéveloppement du cancer du sein, l’invasion et les métastases. Retrouvéedans des modèles murins, au niveau de papillomes mammaires [2] et delobules normaux adjacents aux tissus cancéreux mammaires [3], cephénomène précède la transformation de l’hyperplasie vers la malignité.La transfection de cellules tumorales avec des peptides stimulantl’angiogenèse augmente la croissance tumorale, l’invasion et lesmétastases. A contrario, la transfection des cellules tumorales avec desinhibiteurs de l’angiogenèse diminue ces mêmes paramètres [4].

I.2. Rôle des métalloprotéinases

Les métalloprotéinases de la matrice (MMP) sont des enzymes quidégradent les membranes basales et la matrice extracellulaire. Leuraction est contrebalancée par des inhibiteurs endogènes (TIMP)inhibiteurs tissulaires des métalloprotéinases. Dans des conditionsphysiologiques normales, il existe un équilibre entre MMP et TIMP.Cet équilibre est rompu lors de l’induction d’une angiogenèse active.L’expression de MMP augmente lors de la progression du phénotypebénin vers le pré-invasif (in situ), l’invasif et les métastases, et est de plusassociée au grade histologique. Les micrométastases demeurentquiescentes jusqu’au moment où elles subissent un switch angiogénique,résultant vraisemblablement d’une mutation additionnelle. Ce switchangiogénique est souvent associé à une augmentation de l’expressiondes MMP [4].

I.3. Hypoxie, VEGF et angiogenèse

L’hypoxie est un facteur clé de l’induction de l’angiogenèse. Leshypoxia-inducible factors (HIF1 et HIF2) sont des facteurs de transcriptioncomportant deux sous-unités a et b. La sous-unité b est exprimée de façonconstitutive alors que la sous-unité est protégée quant à sa dégradationseulement lors de conditions hypoxiques [5, 6]. L’expression de HIF1aaugmente lors du passage du tissu mammaire normal à l’hyperplasiecanalaire, au carcinome canalaire, au carcinome canalaire invasif. Elle estplus élevée dans les carcinomes mammaires peu différenciés que dans lestumeurs bien différenciées. De plus, elle est associée à une augmentationde la prolifération et du taux de vascular endothelial growth factor (VEGF).Le VEGF-A, sécrété par les cellules tumorales et le stroma, se lie à des

265

PLACE DES THÉRAPIES ANTIANGIOGÉNIQUES DANS LE CANCER DU SEIN

récepteurs transmembranaires endothéliaux de type tyrosine kinase(VEGR1 et 2) induisant l’activité mitotique, liée au VEGF-A [7]. Il estactuellement décrit au moins six familles de récepteurs tyrosine kinase,qui se différencient par leur ligand et leur structure chimique mais quipossèdent des caractéristiques communes, et sept récepteurs « orphelins »[8]. Chaque récepteur comporte :

– un domaine extracellulaire, site de fixation du ligand (partie N-terminale de la molécule) ;

– un domaine intracellulaire, site d’ancrage dans la membranecytoplasmique ;

– un domaine intracellulaire riche en résidu tyrosine, possédantune activité tyrosine kinase.

Les récepteurs de la classe VI concernent essentiellement les cellulesendothéliales et l’angiogenèse. L’expression de l’anhydrase carboniqueIX, une enzyme dépendante de HIF1a et intervenant dans la régulationdu pH, est associée à une survie sans rechute et à une survie globalediminuée chez les patientes suivies pour un cancer du sein invasif [9, 10].

II. RÉSULTATS THÉRAPEUTIQUES DES ANTICORPSMONOCLONAUX

Les anticorps monoclonaux peuvent être dirigés contre des ligandsou des récepteurs de type tyrosine kinase spécifiques des cellulesendothéliales ou des péricytes. C’est particulièrement le cas du vascularepithelial growth factor (VEGF) et de son récepteur VEGFR. L’anticorpsanti-VEGF le plus connu est le bévacizumab (Avastin®) (93 % humain,7 % murin) qui reconnaît tous les isoformes du VEGF (Kd = 8 x 10-10 M,demi-vie 17-21 jours). Les résultats de plusieurs études sont disponiblesen situation métastatique et néoadjuvante.

II.1. Bévacizumab dans les cancers du sein métastatiques

II.1.a. Étude de phases I/II bévacizumab en monothérapie [11]Une étude de phases I/II a testé l’escalade de dose de bévacizumab

en monothérapie tous les 15 jours. Cet essai a inclus 75 patientescomparant bévacizumab aux doses de 3 mg/kg (n = 18) versus 10 mg/kg(n = 41) versus 20 mg/kg (n = 21) jusqu’à progression. Les objectifsprincipaux étaient la tolérance et le taux de réponses (Tableau 1).

266

DESMOULINS & COLL.

Cette étude a ainsi montré une certaine activité du bévacizumabdans le traitement du cancer du sein avec un profil de tolérance correct.

II.1.b. Étude de phase II bévacizumab et vinorelbine en 2e ou 3e lignede traitement [12]

Dans cette étude de phase II, la vinorelbine était administrée de façonhebdomadaire à la dose de 25 mg/m2 et le bévacizumab tous les 15 joursà la dose de 10 mg/kg. À partir de 54 patientes évaluables, le taux deréponses est de 31 % avec persistance des réponses au-delà de 1 an.

II.1.c. Étude de phase II bévacizumab + docétaxel en métastatique1re ou 2e ligne [13]

Dans cette étude de phase II, le docétaxel était administré defaçon hebdomadaire à la dose de 35 mg/m2, 3 semaines sur 4, et lebévacizumab tous les 15 jours à la dose de 10 mg/kg. À partir de25 patientes évaluables, le taux de réponses est de 52 %, le tempsmédian jusqu’à progression atteint 7,5 mois (95 % CI = 6,2-8,3) avecune durée médiane de réponses de 6 mois (95 % CI = 4,6-6,5).

II.1.d. Étude de phase II bévacizumab + docétaxel + capécitabine en1re ligne métastatique [14]

Quarante-cinq patientes évaluables ont été incluses dans cette étudede phase II évaluant l’association bévacizumab (15 mg/kg), docétaxel

267


Réponse et survie 3 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg

RC (n, %) 0 1 (2,4) 0

RP (n, %) 1 (5,6) 4 (9,8) 1 (6,3)

RC-RP-stabilisation à 22 semaines (n, %) 2 (11) 7 (17) 3 (19)

Durée de réponse (mois) 3,1 5,5 8

Survie médiane (mois) 14 12,8 7,6

Événements 3 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg

HTA (n, %) 4 (22) 7 (17) 3 (19)

Protéinurie (n, %) 1 (6) 1 (2) 1 (6)

Thrombose (n, %) 0 2 (5) 0

Saignement (n, %) 0 0 0

IC/cardiomyopathie (n, %) 0 1 (2) 1 (6)

Céphalée (n, %) 0 0 3 (19)

RC = réponse complète ; RP = réponse partielle ; IC = insuffisance cardiaque

Tableau 1 - Réponses et toxicité du bévacizumab en phases I/II

(75 mg/m2) et capécitabine (1 750 g/m2/jour 14 jours) toutes les 3 semaines.Étaient évaluées l’efficacité ainsi que la tolérance (Tableaux 2 et 3).

II.1.e. Étude de phase II bévacizumab + trastuzumab, en 1re lignemétastatique chez des patientes HER-2 positif [15]

L’hyperexpression de HER-2 est associée à une induction du VEGFet il existe une forte corrélation entre HER-2/VEGF et le devenir d’uncancer du sein. Dans des modèles précliniques de xénogreffes, il existe parailleurs une efficacité supérieure du trastuzumab lorsque celui-ci est associéau bévacizumab. Une étude de phase I n’avait pas révélé d’interactionpharmacocinétique entre les 2 agents, et la dose recommandée était de10 mg/kg toutes les 2 semaines associée au schéma hebdomadaire classiquedu trastuzumab. Dans cette étude de phase II ayant inclus 28 patientesévaluables, le taux de réponses est de 46 %. Les toxicités de grade 3/4 sontles suivantes chez 30 patientes : dyspnée (n = 1) ; altération de la fonctionventriculaire gauche (n = 1) ; hypertension (n = 5), protéinurie (n = 1).

II.1.f. Étude de phase II bévacizumab, trastuzumab, capécitabine en1re ligne métastatique [16]

Les patientes recevaient du bévacizumab : 15 mg/kg/3 semaines,du trastuzumab : 8 puis 6 mg/kg/3 semaines et de la capécitabine :

268

DESMOULINS & COLL.

Critère N (IC 95 %)

Réponse 53 % (38-68 %)

Survie sans progression (mois) 8,4

Taux de survie sans progression à 6 mois 74 % (61-90)

Taux de survie globale à 6 mois 95 % (88-100)

Tableau 2 - Résultats de la phase II bévacizumab + taxotère + capécitabine

Toxicité grades 3/4 %

HTA (n, %) 2

Protéinurie (n, %) 0

Thrombose (n, %) 0

Saignement (n, %) 0

Diarrhée (n, %) 18

Syndrome main-pied (n, %) 27

Nausée (n, %) 13

Asthénie 20

Tableau 3 - Toxicités de l’association bévacizumab + taxotère + capécitabine

1 000 mg/m2 2 fois par jour 14 jours toutes les 3 semaines. Quatre-vingt-huit patientes ont été incluses dont 46 sont encore sous traitementavec un suivi médian de 8,8 mois (0,9-17,1 mois). Le taux de réponsesglobal était de 73 % dont 7 % de réponses complètes. La survie sansprogression médiane était de 14,4 mois. Le traitement était biensupporté avec 22 % de syndrome main-pied de grade 3, 9 % dediarrhées grade 3 et 7 % d’hypertension de grade 3. Au total, 44 % despatientes ont une toxicité de grade 3. Treize ont arrêté définitivementle traitement. Une insuffisance cardiaque a été rencontrée chez 2 patientes.

II.1.g. Étude de phase III bévacizumab + capécitabine versuscapécitabine, en 2e et 3e lignes métastatiques [17]

Cette étude de phase III randomisée a inclus 462 patientes etcomparé l’association bévacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les3 semaines plus capécitabine (n = 232) versus capécitabine seule (n =230) jusqu’à progression. L’objectif principal était la survie sansprogression, les objectifs secondaires le taux de réponses, la durée dela réponse et la survie globale (Tableaux 4 et 5).

269


Critère Capécitabine Capécitabine+ bévacizumab

Réponse (%) Investigateurs 30,2 19,1

Revueindépendante 19,8 9,1

Survie sans progression (mois) 4,86 4,17

Survie médiane (mois) 15,1 14,5

Tableau 4 - Résultats bévacizumab et capécitabine en 2e et 3e lignes métastatiques

Toxicité grades 3/4 Capécitabine + bévacizumab Capécitabine

HTA (n, %) 17,9 0,5

Protéinurie (n, %) 0,9 0

Thrombose (n, %) 5,6 3,7

Saignement (n, %) 0,4 0,5

IC/cardiomyopathie (n, %) 3 1

Syndrome main-pied (n, %) 27,5 24,2

Nausée (n, %) 2,6 1,9

Tableau 5 - Toxicités du bévacizumab en 2e et 3e lignes métastatiques

Il existe une augmentation significative du taux de réponses maisaucune différence significative quant à la survie sans rechute (objectifprincipal) et la survie globale entre les deux groupes.

II.1.h. Étude de phase III bévacizumab + paclitaxel hebdomadaireversus paclitaxel hebdomadaire en 1re ligne métastatique [18]

Cette étude de phase III randomisée a inclus 680 patientes etcomparé le bévacizumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semainesplus paclitaxel hebdomadaire (n = 341) versus paclitaxel hebdomadaire(n = 339) jusqu’à progression (Tableau 6).

Les données publiées montrent une augmentation significative dutaux de réponses et de la survie sans rechute. Il n’existe pas d’augmen-tation de la survie globale.

II.1.i. Étude de phase III bévacizumab + docétaxel versus docétaxelhebdomadaire en métastatique 1re ligne : étude AVADO [19]

Cette étude de phase III a inclus 736 patientes et a comparé, enpremière ligne métastatique de cancers du sein HER2 négatif, ledocétaxel seul associé ou non au bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kget 15 mg/kg.

La combinaison du docétaxel au bévacizumab 15 mg/kg mais non7,5 mg/kg a permis d’augmenter la survie sans progression (SSP)(placebo mSSP, 8,2 mois, 7,5 mg/kg mSSP, 9,0 mois (hazard ratio(HR) 0,86 = 0,12) ; 15 mg/kg mSSP, 10,1 mois (HR 0,77 ; p = 0,006)).Les taux de réponses étaient également augmentés avec le bévacizumab15 mg/kg (46 % bras placebo versus 55 % bras 7,5 mg/kg versus 64 %bras 15 mg/kg). La survie globale n’était pas augmentée par l’adjonc-tion du bévacizumab. L’addition du bévacizumab avait peu d’impactsur la toxicité connue du docétaxel.

II.1.j. Phase III, RIBBON-1, du bévacizumab en 1re lignemétastatique [23]

De façon plus récente, un autre essai de phase III, RIBBON-1,évaluait l’effet de l’addition du bévacizumab à la chimiothérapie en

270

DESMOULINS & COLL.

Critère p Bévacizumab Paclitaxel+ paclitaxel

Réponse (%) < 0,0001 37,7 16

Survie sans progression (mois) < 0,0001 11,4 6,11

Survie médiane (mois) 0,12 28,4 26,2

Tableau 6 - Résultats association bévacizumab et paclitaxel en 1re ligne métastatique

première ligne métastatique chez des patients dont la tumeur nesurexprimait pas HER2. Les patientes étaient randomisées 2:1chimiothérapie + bévacizumab ou chimiothérapie + placebo. Lebévacizumab était administré toutes les trois semaines jusqu’àprogression à la dose de 15 mg/kg. L’investigateur choisissait entre unbras capécitabine (2 000 mg/m2 14 jours/21), un bras à base de taxanes(taxotère 75 ou 100 mg/m2 ou nab-paclitaxel 260 mg/m2) ou un bras àbase d’anthracyclines (doxorubicine ou épirubicine combinées avec lecyclophosphamide et le fluoro-uracile), la chimiothérapie étantadministrée toutes les trois semaines. Le choix de la cohorte dechimiothérapie était laissé à l’investigateur.

L’objectif principal était la survie sans progression, les objectifssecondaires la survie globale, le taux de réponses objectives et le tauxde survie à un an. Mille deux cent trente-sept patients ont été inclus(615 dans la cohorte capécitabine, 622 dans la cohorte taxanes/anthracyclines). Dans les deux cohortes analysées (cohorte chimiothérapieà base de capécitabine ou cohorte anthracyclines/taxanes), la surviesans progression était augmentée significativement (de 5,7 à 8,6 moisdans le bras capécitabine, p < 0,001 ; de 8,0 à 9,2 mois dans le brastaxanes/anthracyclines, p < 0001).

II.1.k. Trois méta-analyses du bévacizumab en 1re ligne métastatique[20-22]

Ces trois méta-analyses ont confirmé les résultats des étudesrandomisées. L’adjonction du bévacizumab à la chimiothérapie depremière ligne des cancers du sein métastatiques permet d’augmenterles taux de réponses, la survie sans progression mais sans bénéfice entermes de survie globale.

II.1.l. Phase III, AVEREL, évaluant en 1re ligne métastatique descancers du sein HER2 positif, l’association bévacizumab, trastuzumab,docétaxel [24]

Les patientes étaient randomisées entre docétaxel 100 mg/m2 +trastuzumab (8 mg/kg en dose de charge puis 6 mg/kg) toutes les troissemaines et docétaxel + trastuzumab aux mêmes doses + bévacizumabà 15 mg/kg toutes les trois semaines. Le trastuzumab et le bévacizumabétaient poursuivis jusqu’à progression ou toxicité. Le docétaxel étaitégalement donné jusqu’à progression ou toxicité (au minimum6 cycles). L’objectif principal était la survie sans progression, lesobjectifs secondaires la survie globale, le taux de réponses, la durée deréponse, la tolérance et la qualité de vie.

271


La survie sans progression a été améliorée de 3 mois dans le brasbévacizumab (13,9 versus 16,8 mois, HR = 0,72, p = 0,0162). Le tauxde réponses est passé de 65,9 % à 76,5 % (p = 0,0265). Les effetssecondaires de grade 3 ont été pour certains plus importants dans lebras bévacizumab : hypertension (11,6 % versus 0,5 %), protéinurie (1,4 %versus 0). En revanche, le taux de neutropénies de grade 3 a été plusimportant dans le bras docétaxel + trastuzumab (25,7 % versus 20,5 %).

Dans cette étude, une analyse rétrospective de la survie sansprogression en fonction du taux de VEGF-A à baseline a été conduite,la survie était plus longue si le taux de VEGF-A était élevé au débutdu traitement suggérant un potentiel effet prédictif de ce marqueur.

Cette étude a donc permis de démontrer une amélioration de lasurvie par l’adjonction du bévacizumab (objectif principal) en analyseintermédiaire, il n’y a pas de différence entre les deux bras en termesde survie globale.

II.1.m. Phase III RIBBON-2 en 2e ligne métastatique [25]Plus récemment, l’étude de phase III, RIBBON-2, a comparé

l’association bévacizumab à une chimiothérapie de deuxième lignemétastatique dans les cancers du sein métastatiques ne surexprimantpas HER2. Les patientes étaient randomisées 2:1 entre chimiothérapie+ bévacizumab et chimiothérapie + placebo. En fonction du choix dela chimiothérapie par l’investigateur (capécitabine, taxanes, gemcitabineou vinorelbine), le bévacizumab ou le placebo étaient donnés soittoutes les trois semaines à la dose de 15 mg/kg ou tous les quinze joursà la dose de 10 mg/kg.

L’objectif principal était la survie sans progression. Les objectifssecondaires étaient la survie globale, le taux de réponses objectives, ladurée de réponse objective, la survie à un an et la tolérance.

Six cent quatre-vingt-quatre patients ont été inclus (225 dans le brasplacebo, 459 dans le bras bévacizumab) ; le taux de réponses objectiveset la survie sans progression étaient améliorés significativement dans lebras bévacizumab (39,5 % versus 29,6 %, p = 0,0193 et 7,2 mois versus5,1 mois, p = 0,0072).

La tolérance du traitement a été marquée par plus de toxicités degrade 3 dans le bras bévacizumab pour l’hypertension et la protéinurie.

Il n’y avait pas de différence significative en termes de survieglobale.

II.1.n. Tolérance du bévacizumab [26, 27]L’étude ATHENA est une étude de phase IV menée chez 2 251 pa-

tientes qui a permis d’évaluer la tolérance et l’efficacité du bévacizumab

272

DESMOULINS & COLL.

chez des patientes recevant une chimiothérapie à base de taxanes etayant un cancer du sein HER2 négatif, en rechute local ou métastatiqueet en première ligne.

L’objectif primaire était la tolérance, un des objectifs secondairesétait le temps jusqu’à progression. Le bévacizumab était poursuivijusqu’à progression ou toxicité.

Le temps moyen de suivi a été de 12,7 mois. Le bévacizumab étaitadministré toutes les deux semaines à 10 mg/kg ou toutes les troissemaines à 15 mg/kg en fonction de la chimiothérapie associée(paclitaxel, docétaxel ou combinaison de chimiothérapie avec taxanemais aucun régime avec anthracyclines).

Les effets secondaires de grades 3/4 les plus fréquents reliés aubévacizumab étaient l’hypertension (4 %), les thromboses artérielles ouveineuses (3,2 %), la protéinurie (1,7 %) et les saignements (1,4 %).

Une analyse en sous-groupe a été réalisée chez 585 patientes(26 %) porteuses de cancer du sein triple négatif. Dans cette population,le taux de réponses était de 49 %, incluant 10 % de réponses complètes.Le temps jusqu’à progression était de 7,2 mois et la médiane de surviede 18,3 mois. Le taux de survie globale à un an était de 60 % ; lestoxicités étaient celles attendues. L’adjonction de bévacizumab à lachimiothérapie dans ce sous-groupe de patientes de mauvais pronosticpermet d’obtenir une bonne réponse avec un profil de toxicitéacceptable faisant de ce régime de traitement un standard efficace.

II.2. Bévacizumab utilisé en néoadjuvant

II.2.a. Bévacizumab néoadjuvant dans les cancers du sein HER2négatif

Plusieurs études de phase II avec le bévacizumab en associationavec la chimiothérapie, en traitement néoadjuvant des cancers du seinHER2 négatifs ont été présentées ces dernières années. Ces étudespilotes ont montré des résultats encourageants : réponse cliniqueglobale comprise entre 68 et 89 %, réponse clinique complète compriseentre 16 et 54 %, réponse pathologique complète comprise entre 15 et42 %, chirurgie conservatrice possible dans 5 à 83 % des cas. Malgréquelques complications postopératoires parfois citées (hématomes,problèmes de cicatrisation), la tolérance générale a été bonne.

Cependant, les faibles effectifs de ces essais et leurs différences entermes de méthodologie, de chimiothérapie utilisée et de profil tumoraldes patientes traitées, n’ont pas permis de fixer la place du bévacizumaben situation néoadjuvante.

273


Les premiers résultats des études de phase III étaient donc trèsattendus…

L’étude GeparQuinto-HER2 négatif a comparé de manièrerandomisée dans des cancers du sein HER2 négatif, opérables,localement avancés ou inflammatoires, la chimiothérapie constituée de4 cures d’EC90 (épirubicine-cyclophosphamide) suivies de 4 cures dedocétaxel associé ou non au bévacizumab [28]. Les taux de réponseshistologiques (14,9 % versus 18,4 % ; p = 0,04) sont améliorés mais lestaux de conservations mammaires (66,6 %) ne sont pas influencés parl’adjonction du bévacizumab.

L’étude NSABP40 a évalué chez 1 206 patientes 3 schémas de4 cures à base de docétaxel associé ou non au bévacizumab 15 mg/kgtoutes les 3 semaines : soit docétaxel 100 mg/m2 (T-AC), soit docétaxel75 mg/m2 et capécitabine 825 mg/m2 2 fois par jour, 14 jours par cure(TX-AC), soit docétaxel 75 mg/m2 associé à de la gemcitabine 1 g/m2à J1 et à J8 (TG-AC). Les patientes recevaient ensuite 4 cures d’AC(60 mg/m2 ; 600 mg/m2) associées ou non au bévacizumab pour les2 premières cures. Ensuite une chirurgie était mise en place et lespatientes recevaient le bévacizumab en adjuvant (10 cures) [29].

Les patientes présentaient à l’inclusion une tumeur opérable T2 ouT3, HER-négative, N0-N2a et étaient stratifiées selon la taille (≤ ou> 4 cm), l’extension ganglionnaire déterminée cliniquement (N0 versusautres), le statut hormonal (ER et/ou PR + versus ER et/ou PR -) etl’âge (< ou ≥ 50 ans). Au final, 52 % des patientes avaient moins de50 ans, 54 % une tumeur supérieure à 4 cm, 53 % étaient sans extensionganglionnaire et 59 % étaient porteuses d’une tumeur hormono-dépendante.

Même si le bévacizumab a augmenté de façon significative le tauxde réponses histologiques complètes mesuré au niveau du sein (critèreprincipal) qui passe de 28,4 à 34,5 % (p = 0,027), cette différence n’estplus significative (p = 0,09) si on tient compte de la réponse au niveauganglionnaire. Le bévacizumab accroît également de façon significativele taux de réponses cliniques : 55,8 versus 64,3 % (p = 0,006). Enrevanche, le taux de chirurgies conservatrices n’a pas été modifié avecou sans antiangiogénique : 47 et 45 %. L’analyse en sous-groupesmontre une augmentation significative du taux de réponses complètespathologiques (sein) dans les tumeurs exprimant les récepteurshormonaux (RH+) : 15,2 versus 23,3 % (p = 0,008) alors que ladifférence n’est pas significative pour les 479 tumeurs triple négatives :47,3 versus 51,3 % (p = 0,458).

Sur le plan de la tolérance, l’addition de bévacizumab a augmenté letaux d’hypertension (23 %), de syndromes main-pied en cas d’association

274

DESMOULINS & COLL.

avec la capécitabine, et de mucites mais n’a pas entraîné de modificationde la fonction cardiaque.

Avec les résultats contrastés de ces deux grands essais, la place dubévacizumab en situation néoadjuvante n’est toujours pas définie.

Les 2 équipes GerparQuinto et NASABP-B40 collaborentensemble à la meilleure compréhension des signaux d’activité dubévacizumab, notamment au travers d’un vaste programme d’analysedes biomarqueurs tumoraux.

II.2.b. Étude néoadjuvante BEVERLY-2 dans les cancers du seinHER2 positif [30]

BEVERLY-2 est une étude de phase II ouverte visant à évaluerl’efficacité et la tolérance de l’association trastuzumab-bévacizumab etchimiothérapie dans les cancers du sein inflammatoire HER2+ ensituation néoadjuvante.

Avant la chirurgie, les patientes recevaient une chimiothérapie parfluoro-uracile, épirubicine et cyclophosphamide associés au bévacizumabpour 4 cures suivies de trois cures de chimiothérapie par docétaxelassocié au trastuzumab et bévacizumab pour quatre cycles. Après lachirurgie, le trastuzumab et le bévacizumab étaient poursuivis. Lespatientes avaient de la radiothérapie adjuvante.

L’objectif principal était le taux de réponses complètes histo-logiques.

Cinquante-deux patientes ont été incluses. Trente-trois (63,5 %)patientes ont eu une réponse histologique complète. Les effets secondairesont été marqués principalement par des nausées et une asthénie, 48 % deneutropénies grades 3-4, un seul événement de grade 3 dans le brasbévacizumab (hypertension). Cette étude confirme la faisabilité de cetteassociation et son profil de tolérance acceptable.

II.3. Bévacizumab utilisé en adjuvant

En phase adjuvante, le bévacizumab en association soit à lachimiothérapie seule, soit à des thérapies ciblées, est en coursd’évaluation.

L’essai BEATRICE étudie chez les patientes ayant une tumeurtriple négative (récepteurs hormonaux et HER2 négatifs) l’efficacité dubévacizumab associé à la chimiothérapie.

L’essai E5103, initié par le Breast Cancer Intergroup va comparer,chez les patientes ayant un cancer du sein avec atteinte ganglionnaire

275


ou sans atteinte ganglionnaire à haut risque de récidive, l’adjonction dubévacizumab à la chimiothérapie.

L’essai BETH va permettre d’évaluer l’association bévacizumab-trastuzumab et chimiothérapie en phase adjuvante des cancers du seinHER2 positif.

Le NSABP-B46 va comparer en situation adjuvante l’associationtaxane/cyclophosphamide ou taxane/cyclophosphamide/anthracyclineà l’association taxane/cyclophosphamide + bévacizumab pour lestumeurs mammaires avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinteganglionnaire mais à haut risque de récidive.

III. INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DU RÉCEPTEURDU VEGF

Le ciblage de l’angiogenèse au niveau des récepteurs du VEGFR aété l’une des avancées majeures dans le développement des thérapiesciblées. L’histoire naturelle de certains cancers considérés jusqu’à il y a peucomme réfractaire a ainsi été modifiée (cancer du rein, hépatocarcinome)avec l’avènement des molécules inhibitrices de tyrosine kinase.

Il existe trois sous-types de récepteurs transmembranaires àactivité tyrosine kinase : VEGFR-1 (FLT-1), VEGFR-2 (KDR ou FLK1)et VEGFR-3 (FLT-4). Toutes les molécules inhibitrices de l’activitétyrosine kinase du récepteur développées agissent sur plusieurs ciblesmoléculaires mais ne sont spécifiques d’aucun sous-type de récepteurs.Ces petites molécules peuvent inhiber la phosphorylation et l’activationde la voie de signalisation en amont. Plusieurs agents ont déjà été testésalors que d’autres sont encore en développement.

III.1. Sunitinib

C’est une petite molécule inhibant le domaine intracellulairetyrosine kinase du VEGFR-1 et du VEGFR-2 mais aussi du PDGFR,de c-KIT, de FLT-3 et de RET [31].

Dans les cancers du sein métastatiques, une étude de phase II,après échec des taxanes et des anthracyclines, a permis d’obtenir untaux de réponses de 14 % chez 51 patientes évaluables. Le sunitinibétait utilisé à la dose de 50 mg par jour (4 semaines on, 2 semaines off).Les toxicités de grade 3 incluaient : neutropénie (21 %), thrombopénie

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DESMOULINS & COLL.

(6 %), diarrhées (7,2 %), nausées (4,9 %), asthénie (5 %) et syndromemain-pied (7,3 %) [32].

Plus récemment, plusieurs études de phase III ont étudié l’apportdu sunitinib seul ou en association à la chimiothérapie dans les cancersdu sein métastatiques en première ou deuxième ligne [33-35].Malheureusement les données de ces études n’ont pas confirmé lesrésultats prometteurs des essais de phase II, ces études étant négativesou ayant été stoppées : absence de bénéfice en termes de survie sansprogression et mauvais profil de tolérance, notamment en associationavec la chimiothérapie.

III.2. Sorafénib

Le sorafénib est une petite molécule inhibant la tyrosine kinase deplusieurs récepteurs : VEGFR-2, FLT-3, PDGFR et FGFR-1.

En phase I, le sorafénib a montré un profil de toxicité acceptabledans différentes tumeurs solides avancées à la dose de 400 mg deuxfois par jour [36]. Dans un second temps en phase II, le sorafénib n’amontré qu’une activité faible en monothérapie. Enfin, une étude dephase IIb a évalué l’association capécitabine + sorafénib à lacapécitabine + placebo dans les cancers du sein localement avancés oumétastatique HER2 négatifs. Les patients recevaient la capécitabine enpremière ou deuxième ligne 1 000 mg/m2 deux fois par jour, quatorzejours sur 21, associée au sorafénib 400 mg deux fois par jour ouplacebo. L’objectif principal était la survie sans progression [37, 38].Celle-ci a été améliorée dans le bras sorafénib (6,4 versus 4,1 mois) sansamélioration de la survie globale (22,2 versus 20,9 mois) et au prixd’une toxicité non négligeable, avec notamment dans le bras sorafénibdes toxicités de grades 3-4 en ce qui concernait le syndrome main-pied.Un essai de phase III va être conduit pour confirmer ces données, enréduisant la posologie du sorafénib [39].

III.3. Axitinib

L’axitinib, inhibiteur de VEGFR et PDGFR a été évalué en phase IIen association au docétaxel dans les cancers du sein métastatiques.L’objectif principal qui était la survie sans progression n’a pas été atteint[40].

277


III.4. Pazopanib

Le pazopanib est un inhibiteur de VEGFR-1 et 2, PDGFR, c-KIT.Il a montré des résultats prometteurs en association au lapatinib dansun essai de phase II de première ligne métastatique dans les cancersdu sein HER2 positif. Les résultats d’autres études sont en attente pourla confirmation de son efficacité dans le cancer du sein.

De nombreuses autres molécules sont en cours de développement[41].

IV. FACTEURS PRÉDICTIFS DE RÉPONSE OU DE TOXICITÉ

La valeur prédictive des taux de VEGF ou VEGFR n’a pas étécomplètement établie. Dans l’étude associant le bévacizumab à lavinorelbine dans les cancers du sein avancés, des taux bas à baseline deVEGF plasmatique étaient associés à une plus longue survie sansprogression. Par la suite, des données rétrospectives issues de l’étudeE2100 n’ont pas montré de relation significative entre le taux circulantde VEGF et l’efficacité du bévacizumab.

Dans un autre essai évaluant le bévacizumab en association aulétrozole et à la chimiothérapie en préopératoire, les taux de cellulesendothéliales circulantes (CEC) et leurs progéniteurs étaient dosés àbaseline et au moment de la chirurgie. Un taux élevé initial deprogéniteurs circulant était corrélé à une meilleure réponse clinique[42].

Plusieurs études menées dans différents types de cancer ontmontré que les variations précoces de CTC (cellules tumoralescirculantes) détectées dans le sang étaient un marqueur d’efficacité destraitements à visée anti-tumorale, et notamment dans les cancers dusein métastatiques [43, 44].

En France, une étude de validation prospective des facteursprédictifs biologiques et d’imagerie de la réponse au bévacizumabassocié à une chimiothérapie par paclitaxel hebdomadaire en premièreligne de traitement des cancers du sein métastatiques va être mise enplace (étude COMET). L’étude biologique prendra en compte le tauxde CTC initial et la variation de CEC/CTC. Par ailleurs, une analysedu VEGFA à l’inclusion et avant le 2e cycle de chimiothérapie serafaite pour évaluer la valeur pronostique du taux de VEGFA initial etses variations au cours du traitement de chimiothérapie en association

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DESMOULINS & COLL.

au bévacizumab. Enfin, une étude d’imagerie portant sur la graisseviscérale va être réalisée afin de déterminer si la graisse viscérale est unfacteur prédictif de réponse et de survie comme cela avait pu êtredémontré dans le cas de tumeurs du colon ou du rein [45, 46].

L’apparition d’une hypertension au cours du traitement parbévacizumab a été aussi proposée comme possible indicateur d’activitédu bévacizumab. Dans l’étude E2100, les patients qui présentaient unehypertension de grade 3 ou 4 avaient une médiane de survie globaleplus longue. D’autres études notamment dans les cancers digestifs ontdonné des résultats similaires qui cependant devront être confirmésdans des études de phase III [47].

Enfin, dans l’étude E2100, des données rétrospectives d’analysedes polymorphismes génétiques ont permis de montrer que certainsgénotypes étaient prédictifs d’une meilleure survie globale [48].

L’ensemble de ces données soulève de nombreuses hypothèsesquant à l’utilisation de ces différents biomarqueurs. De larges étudesprospectives devront être réalisées de façon à valider ces biomarqueursafin de déterminer différents sous-groupes de patientes bénéficiant destraitements antiangiogéniques ou étant à risque plus important detoxicité.

V. ÉVALUATION DES THÉRAPEUTIQUESANTIANGIOGÉNIQUES

Le développement de ces nouvelles thérapies antiangiogéniques aremis en cause les critères standard d’évaluation des traitements enoncologie médicale (critères morphologiques OMS ou RECIST). Cestraitements ciblant la néovascularisation vont entraîner une nécrosetumorale sans modification évidente de la taille tumorale. L’apport del’imagerie fonctionnelle (scanner de perfusion, IRM dynamique etéchographie de contraste) a permis de mettre en évidence de façonprécoce des modifications de la perfusion tissulaire chez les patientstraités par antiangiogéniques. Ces nouvelles techniques d’imageriefonctionnelle évaluent précocement l’effet thérapeutique desantiangiogéniques en fonction des modifications de vascularisationobservées, et ce avant la modification de la taille tumorale.

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CONCLUSION

Par son rôle clé dans l’angiogenèse tumorale, le VEGF est unecible thérapeutique intéressante dans le traitement des cancers du sein.Le bévacizumab, anticorps monoclonal anti-VEGF, a une AMMeuropéenne dans le cancer du sein métastatique en association aupaclitaxel hebdomadaire. Cependant, le bénéfice observé dans lesétudes ayant permis de valider cette AMM est actuellement remis encause par la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis. Parailleurs, différentes réflexions sont soulevées par l’avènement de cesnouvelles thérapeutiques : identification des patientes bénéficiant deces nouvelles thérapies, nécessité de déterminer dans un avenir prochedes facteurs prédictifs solides de réponse ou de toxicité et définird’éventuels surrogate markers, prise en compte dans cette nouvelle èremédicale du rapport coût/bénéfice.

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DESMOULINS & COLL.

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Résumé

Ce texte expose les principes techniques de la mammoscintigraphie pratiquée àl’aide d’une caméra dédiée, rappelle l’indication retenue dans l'autorisation de mise surle marché (AMM) des radiopharmaceutiques sestaMIBI (99mTc) et tétrofosmin(99mTc), résume les indications actuellement recommandées par un consensus d’expertset discute des principaux résultats de la technique afin d’en préciser la place parmi lesexamens d’imagerie dans l’exploration de la pathologie mammaire néoplasique, afind’obtenir le rapport bénéfice/risque optimal pour les patientes.

Mots clés : mammoscintigraphie, sein, cancer

Hôpitaux universitaires Paris Est - Site Tenon - Institut universitaire de cancérologie (IUC)Pierre et Marie Curie - Cancer Est - 4 rue de la Chine - 75020 Paris1 - Service d’imagerie médicale2 - Service de médecine nucléaire3 - Unité de radiopharmacie


La mammoscintigraphie à l’aided’une caméra dédiée

I. THOMASSIN-NAGGARA 1 *, J. CHOPIER 1, S. BALOGOVA 2,P. CHAUCHAT 2, V. NATAF 3, J.N. TALBOT 2

(Paris)

Déclaration publique d’intérêtLes auteurs déclarent n’avoir aucun intérêt direct ou indirect

(financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel oucommercial en relation avec le sujet présenté.

INTRODUCTION

La mammoscintigraphie est une technique d’imagerie fonctionnellescintigraphique basée sur la capacité d’un traceur cationique marqué au99mTc à se concentrer dans les cellules néoplasiques dontl’augmentation du métabolisme énergétique va de pair avec unrenforcement du potentiel électronégatif des mitochondries. Ce type deradiopharmaceutique a l’avantage d’être facilement disponible dans lesservices de médecine nucléaire pour l’étude de la perfusionmyocardique ou la détection des adénomes parathyroïdiens. Latechnique de mammoscintigraphie a l’avantage d’être peu opérateur-dépendante et peu onéreuse lorsque le radiopharmaceutique technétié aété reconstitué pour d’autres examens.

I. BREF RAPPEL TECHNIQUE

Historiquement, les premières études portant sur la mammo-scintigraphie étaient réalisées à l’aide de gamma-caméras non dédiéesqui étaient limitées par une résolution spatiale trop faible (de l’ordre de10 mm) du fait en particulier de la taille des détecteurs, prévus pourl’imagerie du corps entier, qui ne pouvaient pas être placés au plus près

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THOMASSIN-NAGARRA & COLL.

des lésions mammaires à caractériser. Puis, plus récemment s’estdéveloppée la mammoscintigraphie pratiquée avec une caméra dédiée,appelée dans la littérature de langue anglaise « breast-specific gammaimaging » (ou BSGI), qui a permis d’améliorer nettement la résolutionspatiale de cette technique, jusqu’à quelques mm (prototype décrit parMaini et al. [1]), par exemple 3,5 mm de résolution intrinsèque avec lamachine que nous utilisons à l’hôpital Tenon. L’originalité de cettetechnique pratiquée avec une camera dédiée par rapport à lamammoscintigraphie conventionnelle est donc l’acquisition d’images àhaute résolution à petit champ de vue. Dans les deux techniques,l’examen est pratiqué après injection d’un radiopharmaceutiqueélectropositif, le sestaMIBI (99mTc) ou le tétrofosmin (99mTc), tousdeux développés initialement pour la scintigraphie du myocarde.

II. CONDITIONS DE RÉALISATION DE L’EXAMEN

L’examen doit être réalisé entre J2 et J12 du cycle menstruel chezles patientes en période d’activité génitale. La grossesse est une contre-indication à cet examen, du fait de l’irradiation du fœtus dans l’utérus,même si cette dose reste très inférieure aux doses entraînant des risquesde malformations. Aussi, un test de grossesse est souhaitable si lapatiente a un retard de règles. Dans le post-partum, l’interruption del’allaitement n’est pas nécessaire, seulement une pause pendant 24 h.

Cet examen doit être pratiqué avant la réalisation de biopsiesmammaires, car en cas de cytoponction dans les 15 jours précédantl’examen ou de microbiopsies dans les 30 jours avant celui-ci, il estdécrit des cas de faux positifs du fait de l’inflammation. En cas debiopsies, il est possible de réaliser l’examen dans les 72 h après celui-ci,période pendant laquelle les artefacts décrits sont moins importants [2].

Une activité de 750 MBq de sestaMIBI (99mTc) est administrée parvoie intraveineuse suivie de 10 ml de sérum physiologique. Des activitésallant jusqu’à 1 000 MBq sont possibles selon l’AMM du sestaMIBI, voireplus dans les guidelines américaines (et de fait nous augmentons l’activitéinjectée en cas d’obésité) ; selon l’AMM, elles sont limitées à 750 MBqpour le tétrofosmin. Il est préférable d’injecter le radiopharmaceutique ducôté opposé à l’anomalie suspectée ou à caractériser, en particulier pouréviter une extravasion locale du radiopharmaceutique avec cheminementlymphatique vers la région axillaire ; en cas d’anomalies bilatérales, uneinjection au niveau du pied est recommandée.

287

LA MAMMOSCINTIGRAPHIE À L’AIDE D’UNE CAMÉRA DÉDIÉE

III. ACQUISITION DES IMAGES

À Tenon, la machine utilisée est une Dilon 6800 comportant uncollimateur parallèle haute résolution, 3 069 cristaux détecteurs pixelisésd’iodure de sodium dopés au thallium de 6 mm d’épaisseur et 48 tubesphotomultiplicateurs. La patiente est assise tout au long de l’examen,contrairement au procubitus qui était indiqué lorsqu’une gamma-caméra« corps entier » était utilisée. On réalise les mêmes incidences qu’enmammographie, soit une incidence de face et une incidence oblique (à45 °). L’acquisition des images débute 5 à 10 minutes après l’injection duradiopharmaceutique et se poursuit pendant 10 minutes pour chaqueincidence réalisée. Il ne faut pas attendre trop longtemps après injectionen raison du phénomène de wash-out bien connu en IRM mammairepour les tumeurs malignes qui diminuerait la sensibilité de la technique[3]. Des clichés complémentaires peuvent être réalisés, tout comme enmammographie, en fonction des anomalies à caractériser (cliché deprofil franc, cliché centré sur le creux axillaire, technique d’Eklund pourrefouler une prothèse mammaire en arrière et bien dégager laglande…). Les clichés centrés sur la région axillaire doivent être réalisésau moins 10 minutes après injection, la patiente gardant le bras levé, etdurer 3 min ou au moins 2 minutes si la patiente ne peut pas tenirdavantage la position [4]. Si l’on a un doute sur une extravasation ausite d’injection entraînant une fixation non spécifique au niveau desganglions de drainage, l’acquisition d’une image au niveau du sited’injection sur 60 secondes peut aider pour l’interprétation.

IV. ANALYSE DES IMAGES

Brem et al. ont publié une classification en 5 catégories de degréde suspicion sur une appréciation subjective de la fixation [5].

Une activité du radiopharmaceutique homogène de l’ensemble dusein et du creux axillaire est physiologique et classée BI-RADS 1.

Une activité hétérogène de l’ensemble du sein dont la distributioncorrespond au parenchyme de la glande mammaire sur le clichémammographique est classée BI-RADS 2.

Lorsqu’il existe une hyperactivité d’intensité faible à modérée auniveau d’une zone dont les contours sont réguliers, il s’agit probablementd’un processus bénin et il est classé BI-RADS 3.

288


Lorsqu’il existe une hyperactivité focale de faible intensité, il s’agitd’une lésion indéterminée classée BI-RADS 4.

Enfin, lorsqu’il existe une hyperactivité focale d’intensité modéréeà intense, l’anomalie est suspecte et classée BI-RADS 5 (Figure 1).

V. INDICATIONS

L’EMA (European Medicine Agency) a délivré il y a plus de 10 ansune AMM à diverses préparations de sestaMIBI et de tétrofosmin avecl’indication suivante : « diagnostic du cancer du sein en complément des

289


Figure 1 - Exemple de mammoscintigraphie sur camera dédiéePatiente de 58 ans, ménopausée, sans facteurs de risque familiaux avec enmammographie une masse à l’union des quadrants inférieurs du sein droit, d’autreslésions du sein droit et plusieurs formations nodulaires du sein gauche. L’IRM estd’interprétation difficile en raison d’un défaut de saturation de la graisse. Elle confirmela présence d’une atteinte multifocale du sein droit centrée sur le quadrant inféro-externe, la présence d’un ganglion intramammaire au niveau du quadrant supéro-externedroit et de multiples masses dans le sein classées ACR4. La patiente bénéficie d’unemammoscintigraphie sur la machine dédiée Dilon qui confirme une lésionhypermétabolique multifocale à droite de fixation intense, une fixation franche par unfoyer ganglionnaire intramammaire supérieur droit et une fixation bien moins intensepar les lésions du sein gauche, pas en faveur d’une bilatéralité du cancer. Ces résultatssont confirmés par des prélèvements biopsiques dont l’histologie montre unadénocarcinome infiltrant de grade III à l’union des quadrants inférieurs du lobe droitet des adénofibromes dans les deux fragments biopsiques à gauche.

G

D

explorations conventionnelles lorsque celles-ci ne permettent pas deconclure ».

La SNM (Society of Nuclear Medicine aux États-Unis) a publié en2010 des guidelines incluant les principales indications de la mammo-scintigraphie avec machine dédiée en pratique clinique [2]. Elles sontbasées sur l’analyse d’une vingtaine d’études effectuées majoritairementavec une gamma-caméra conventionnelle, et aussi sur un consensusd’experts. Les indications proposées par la SNM sont les suivantes :

1- chez les patientes avec diagnostic récent de cancer du sein pour :a. évaluer l’extension locale initiale,b. détecter une néoplasie multifocale ou bilatérale,c. évaluer la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante ;

2- chez les patientes à haut risque de cancer du sein :a. en cas de suspicion de récidive,b. en cas de mammographie d’interprétation difficile ou

d’antécédents de cancer non décelé sur la mammographie ;3- chez les patientes avec des anomalies non caractérisées ou un

doute diagnostique :a. écoulement mammaire avec une mammographie ou uneéchographie anormale (que la galactographie soit ou nonpratiquée),

b. écoulement mammaire sanglant avec mammographie ougalactographie normale,

c. écoulement mammaire et galactographie non conclusive,d. anomalie ACR 3 chez des patientes que l’on ne pourra pas

surveiller correctement,e. caractériser des lésions décelées sur d’autres techniquesd’imagerie,

f. caractériser des lésions palpables sans traduction mammo-graphique et échographique,

g. caractérisation de lésions multiples dans un sein,h. guider une biopsie,i. microcalcifications diffuses ou regroupées,j. adénopathie axillaire prouvée comme maligne sans cancerprimitif retrouvé,

k. évaluation d’une distorsion architecturale inexpliquée,l. évaluation d’une anomalie mammographique visible sur uneseule incidence,

m. améliorer la spécificité en cas de prise de contraste en IRMmammaire ;

4- chez les patientes ayant une mammographie d’interprétationdifficile :

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a. en cas de seins de densité type IV,b. patientes porteuses de prothèses au silicone ou d’injection de

silicone ou de paraffine dans le sein ;5- chez les patientes ayant une indication d’IRM mammaire qui

n’est pas réalisable en raison des éléments suivants :a. patientes porteuses d’un stimulateur cardiaque ou d’unepompe implantable,

b. implants ferromagnétiques,c. risque de fibrose néphrogénique systémique en rapport avecl’injection de gadolinium,

d. volume corporel incompatible avec l’anneau d’IRM,notamment une fois que l’antenne sein est placée,

e. seins trop volumineux pour être placés dans l’antenne d’IRM,f. claustrophobie,g. autres causes de non-acceptation de l’IRM,h. alternative à l’IRM chez des patientes devant bénéficier d’un

dépistage par IRM : gène de susceptibilité au cancer du sein,mère, sœur ou fille atteinte de cancer du sein, risque decancer du sein estimé entre 20 % et 25 %, radiothérapiethoracique à un âge compris entre 10 et 30 ans ;

6- chez les patientes traitées par chimiothérapie néo-adjuvante afind’évaluer la réponse au traitement et de planifier l’interventionchirurgicale.

Ces indications sont très larges et peuvent être discutables. Ellesrecouvrent principalement les indications de l’IRM mammaire (et sediscuteront surtout en cas de contre-indications), ainsi que plusieursindications de la TEP au FDG, comme l’évaluation de la réponse à lachimiothérapie néo-adjuvante ou la recherche de récidive locorégionale.

VI. RÉSULTATS

De nombreuses études de la littérature ont comparé la valeurdiagnostique de la mammoscintigraphie à celle de l’imagerie conven-tionnelle d’une part et à l’IRM mammaire ensuite.

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VI.1. Détection de lésions potentiellement néoplasiques

À la lecture des différentes études multicentriques réalisées surplus de 5 000 patientes au total, la sensibilité de la mammoscintigraphievarie de 62 à 96 % avec une moyenne de 84 % et la spécificité de69 à 100 % avec une moyenne de 86 %, en fonction des populationsétudiées. Le point fort est la forte valeur prédictive négative. Cesvaleurs sont dépendantes de plusieurs facteurs avec en tête la taille dela lésion à détecter ou à caractériser. La sensibilité est autour de 95 %pour les lésions supracentimétriques. La sensibilité décroît avec la tailletumorale, aucun cancer de moins de 5 mm n’a été décelé en mammo-scintigraphie avec une gamma-caméra, ce qui exclut le dépistage. Lasensibilité est meilleure lorsqu’une lésion est palpable ; elle diminue enmoyenne à 72 % en l’absence de lésion palpable. Mais contrairementaux techniques radiologiques (mammographie, échographie, IRM), desfaux négatifs sont également observés en cas de tumeurs malignes detaille > 30 mm [6]. Cette sensibilité varie également en fonction del’activité métabolique du cancer reflétée par son statut ganglionnaire, lescore de Scarff et Bloom, la présence des récepteurs hormonaux, etl’expression des protéines responsables de la résistance multidrogue,PGP en particulier, pouvant être une hypothèse en cause dans lesrésultats faux négatifs des tumeurs volumineuses.

L’avantage de la mammoscintigraphie par rapport à la mammo-graphie est que sa performance diagnostique n’est pas altérée par ladensité mammaire, d’où son indication en cas de sein dense, d’antécé-dent de chirurgie mammaire ou en présence d’une prothèse mammaire.

En ce qui concerne la spécificité, l’hyperfixation des cas de fauxpositifs est expliquée par une intense densité et activité mitochondriale,plus fréquemment retrouvée dans les tumeurs malignes mais égalementobservée dans certaines pathologies bénignes, en particulier la maladiefibrokystique proliférative où les foyers de fixation sont généralementdiffus, de contours flous et d’intensité modérée, la mastite aiguë, lepapillome ou le fibroadénome juvénile. La fixation du radiopharma-ceutique en mammoscintigraphie varie également en fonction de laperfusion tissulaire rejoignant par ce facteur les caractéristiques del’IRM mammaire avec ses avantages et ses limites.

Dans une des premières études sur la mammoscintigraphie utilisantune caméra dédiée [7] qui portait sur le dépistage des patientes à hautrisque de cancer du sein et de l’ovaire (n = 94) avec bilan conventionnelnormal (examen clinique, mammographie et échographie), lamammoscintigraphie permettait de détecter 2 cancers occultes dont lestailles mesuraient 6 et 8 mm (2 %). Il existait 14 faux positifs (15 %) liés

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à des remaniements physiologiques avec un suivi négatif à 6 mois (n = 5),de la mastopathie fibrokystique (n = 7), un fibroadénome (n = 1), unecytostéatonécrose (n = 1) biopsiés guidés par échographie. Ainsi, lamammoscintigraphie présentait dans cette étude prospective unesensibilité de 100 %, une spécificité de 85 %, une valeur prédictivepositive de 12,5 %, une valeur prédictive négative de 100 % et uneexactitude diagnostique de 85 %. Cependant, ces très bonnes valeurs despécificité n’ont pas été confirmées par la suite par la même équipe en2008 [5] où étaient rapportées des valeurs de spécificité autour de 60 %,principalement en raison d’une sélection de population différente. Danscette étude, il s’agissait de patientes présentant une anomalie palpablesans explication sur le bilan conventionnel. Cette étude révélait parcontre une amélioration de la sensibilité avec une sensibilité de 93,8 %pour les CCIS et de 97 % pour les lésions invasives avec ainsi desvaleurs supérieures à l’IRM mammaire, notamment pour les lésionsin situ.

VI.2. Stadification d’un cancer du sein

La mammoscintigraphie avec caméra dédiée a également étéévaluée pour le bilan d’extension locorégional du cancer du sein [8] dansune étude rétrospective ayant porté sur 138 patients (69 CCI, 20 CLI,32 DCIS et 17 cancers invasifs mixtes canalaires et lobulaires). Latechnique découvrait 10,9 % de cancers occultes au bilan conventionnelavec seulement 7,2 % de bilan complémentaire inadéquat (lésionsbénignes). Ce dernier pourcentage est bien moins important que celuidécrit en IRM mammaire pour la même indication, et fait de lamammoscintigraphie un concurrent sérieux à l’IRM mammaire dansl’évaluation préopératoire de l’extension du tissu néoplasique dans lesseins. Sur 82 patientes adressées dans ce contexte, la BSGI a entraînéun changement de procédure chirurgicale dans 22 % des cas et déceléun autre cancer dans 9 % des cas [9]. Cette technique pourraitaméliorer l’appréciation de l’extension ganglionnaire en préopératoire,qui reste mal évaluée en IRM mammaire tout comme en imagerieconventionnelle [4] et en TEP du corps entier au FDG qui n’est indiquéequ’en cas de cancer localement avancé. Les résultats enmammoscintigraphie conventionnelle ont été décevants (sensibilité de29 % selon Massardo et al. [10]), mais l’amélioration de résolutionobtenue avec la machine dédiée mérite de réévaluer les performances.Sur une série rétrospective de 26 patientes, l’analyse de la cinétique dela fixation du radiopharmaceutique dans le ganglion serait

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significativement plus importante dans les ganglions envahis par rapportaux ganglions bénins [11]. Si l’on peut écarter l’hypothèse d’unemigration du radiopharmaceutique par voie lymphatique, la valeurprédictive positive de sa fixation par les ganglions pour prédire lamalignité est forte, mais c’est la valeur prédictive négative qui poseproblème et conduit à conseiller la pratique de la détection du ganglionsentinelle. Des études prospectives complémentaires sont souhaitablespour préciser la VPN, avec pour étalon de vérité l’histologie du ganglionsentinelle, méthode de référence pour détecter les métastases de petitetaille, et/ou du curage ganglionnaire.

VI.3. Mammoscintigraphie et chimiothérapie

Le sestaMIBI et le tétrofosmin sont des substrats pour lesprotéines responsables de la chimiorésistance, en particulier la PGP.Une faible fixation par une lésion néoplasique connue laisse doncprévoir l’inefficacité de la chimiothérapie par un agent cytotoxique. Lesquelques études proposant l’utilisation de la mammoscintigraphie pourévaluer la réponse tumorale durant la chimiothérapie sont anciennes.La plus récente date de 2009 [12] et cette indication est assurée par laTEP au FDG qui est bien mieux quantifiable.

VI.4. Mammoscintigraphie et IRM

Ainsi, les avantages de la mammoscintigraphie par rapport à l’IRMmammaire sont, pour des performances équivalentes : le meilleurconfort de la patiente, le nombre d’images beaucoup moins importantà interpréter et le coût (3 fois moins cher).

Le principal inconvénient est l’irradiation occasionnée. Si l’IRMmammaire n’occasionne aucune irradiation du sein, la mammo-scintigraphie engendre une faible irradiation sur le sein (de 2 à 3 mGyselon l’activité injectée, environ 1,5 mGy avec le tétrofosmin). Parcontre, la dose efficace est supérieure à celle de la mammographienumérique chez une patiente âgée de 40 ans [13]. Ceci est dû au faitqu’en mammographie seul le tissu fibroglandulaire mammaire estexposé au rayonnement alors qu’une mammoscintigraphie engendreune irradiation de l’ensemble des organes. Les tissus qui reçoivent laplus forte dose sont la vésicule biliaire, le côlon, les reins et la vessie.Le risque lié à cette faible irradiation est à considérer dans le cadre dudépistage chez des patientes asymptomatiques, mais ce n’est pas une

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indication de la mammoscintigraphie, il doit être cependant relativisédans le cas de patientes à risque ou atteintes d’un cancer chez quil’utilisation de ces techniques peut modifier la thérapeutique et êtrebénéfique pour améliorer le traitement. Aussi, l’information despatientes est importante, confirmant que l’équilibre bénéfice/risque aété évalué et considéré comme favorable dans leurs cas avant dedemander cet examen.

VII. SYNTHÈSE ET CONCLUSION

La mammoscintigraphie pratiquée avec une machine dédiée estactuellement une technique à envisager comme une alternative ou uncomplément à l’IRM mammaire ; elle est tout particulièrementintéressante chez des femmes jeunes porteuses de seins denses afin dedétecter des lésions de petite taille. Cette technique est particulièrementintéressante chez ces patientes car il existe le plus souvent chez lesfemmes jeunes un rehaussement matriciel de fond important gênantl’interprétation de l’IRM mammaire. Considérant le rapportbénéfice/risque, elle est indiquée en priorité chez les patientesporteuses de cancers du sein avec suspicion de multifocalité.

Aussi voit-on aujourd’hui se développer des améliorationstechniques :

— une amélioration du rendement du détecteur de la gamma-caméra dédiée et de sa résolution en énergie, en remplaçant lescristaux d’iodure de sodium par un détecteur CZT, ce quipermet de raccourcir la durée de l’examen tout en injectant uneactivité plus faible de radiopharmaceutique qui occasionne uneirradiation plus faible et une meilleure acceptabilité de l’examenavec moins de risque de mouvements ;

— l’introduction de la mammoTEP, en anglais PEM (positronemission mammography) offrant une résolution encore améliorée etune quantification reproductible, avec des résultats extrêmementprometteurs en utilisant le FDG et une ouverture sur denombreux autres radiopharmaceutiques. L’avenir comprendrasûrement les techniques de médecine nucléaire dans le bilan descancers du sein, en raison de leur excellente sensibilité et de leurbonne spécificité.

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Bibliographie

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Résumé

Ce texte expose les principes techniques de la tomosynthèse, résume les indicationset discute des principaux résultats de la technique afin d’en préciser la place parmi lesexamens d’imagerie dans l’exploration de la pathologie mammaire.

Mots clés : tomosynthèse, sein, cancer

1 - Centre d’imagerie médicale Pyramides - 13 avenue de l'Opéra - 75001 Paris2 - Hôpital Tenon - Service de radiologie - 4 rue de la Chine - 75020 Paris


Une nouvelle techniqued’exploration du sein : la

tomosynthèse

N. PERROT 1, 2, C. RIBEIRO-CREUZE 1, I. THOMASSIN-NAGARRA 2 *(Paris)

Déclaration publique d’intérêtLes auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect


INTRODUCTION

La mammographie de dépistage a démontré son intérêt pourdiagnostiquer les cancers infracliniques et en permettre le traitementprécocement. Son incidence sur la mortalité a été prouvée par denombreuses études.

Toutefois, malgré cet indéniable succès, la mammographie nedétecte pas tous les cancers. Les résultats des études effectuées pourévaluer la pertinence diagnostique de la mammographie ont montré untaux de sensibilité de 45 à 88 % [1]. Un des facteurs influantnégativement sur la sensibilité est la densité mammaire ; la sensibilitéde la mammographie décroît avec l’augmentation de la densité de laglande. Des auteurs ont montré que les trois quarts des cancers nondiagnostiqués l’ont été dans des seins denses [2].

La possibilité pour un cancer d’être masqué par du parenchymeglandulaire normal est due à la loi de confusion des plans en radiologie2D. Ceci entraîne une image obtenue par la sommation de toutes lesstructures superposées les unes sur les autres dans un seul plan. Cettesommation d’image glandulaire dense peut masquer l’image d’uncancer. À l’opposé, la sommation de plages de glandes peut simulerune image suspecte de cancer, créer ainsi un faux positif et demanderdes clichés supplémentaires (localisés) et la réalisation d’une échographie.

Il apparaît donc qu’il faut essayer de se soustraire ou de minimiserla loi de confusion des plans et des images de sommation qu’elleentraîne. Un espoir important avait été émis dans la mammographienumérisée plein champ en remplacement de la mammographieanalogique conventionnelle. Les performances de la mammographie

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numérisée se sont avérées supérieures dans les seins denses et lespatientes jeunes. Mais l’échographie [3] et l’IRM ont continué à êtredéveloppées en complément pour le diagnostic positif de cancer du sein.

Il reste donc toujours une place pour une méthode de diagnosticmammographique qui offrirait une meilleure sensibilité pour lediagnostic de cancer du sein. L’idée est venue de développer unemammographie 3D permettant de dissocier les différents plans de laglande mammaire. Nous allons développer l’aspect technique de laméthode, puis les différents aspects des différentes pathologies entomosynthèse versus mammographie 2D.

En effet, si la tomosynthèse augmente la sensibilité pour lediagnostic de cancer du sein, il faut pour cela étudier deux possibilités :

— la visualisation du cancer en mammographie 3D doit être égale,ou mieux, supérieure si le cancer est visible par les 2 techniques ;

— la mammographie 3D doit détecter des cancers non vus enmammographie 2D.

Ensuite nous verrons les aspects mammographiques suspects depathologie en mammographie 2D (faux positifs nécessitant un rappel etdes examens complémentaires), innocentés en mammographie 3D.Dans ce cas, l’échographie complémentaire doit confirmer ce diagnosticainsi que le suivi sur 2 ans.

I. QU’EST-CE QUE LA TOMOSYNTHÈSE ?

C’est une technique d’imagerie radiologique en trois dimensionsqui permet d’obtenir les images d’un sein sous différents anglespendant que le tube à rayons X décrit un arc de cercle de 15° au-dessusdu sein. Les images obtenues sont reconstruites en haute résolution enune série de coupes fines espacées de 1 mm. Ceci permet une analysebeaucoup plus fine de la sémiologie, en particulier des contours d’uneéventuelle pathologie. Cela permet d’autre part de s’affranchir dessuperpositions de tissus glandulaires, sources de difficultés diagnostiqueset de faux négatifs, en particulier dans les seins denses ou hétérogènes.

En pratique, les images de tomosynthèse (ou mammographie 3D)sont obtenues dans le même temps que les clichés mammographiesclassiques (2 D).

L’acquisition des images en mammographie 3D ne prend quequelques secondes (4 secondes) de plus que pour les clichés demammographie. L’acquisition en tomosynthèse s’obtient avec le même

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UNE NOUVELLE TECHNIQUE D’EXPLORATION DU SEIN : LA TOMOSYNTHÈSE

mammographe, dans le même temps que la mammographie classique,sans mobiliser la patiente ou le sein.

Il est possible d’obtenir une acquisition en tomosynthèse dans les3 plans (oblique-face-profil). Il est bien sûr possible d’effectuer toujoursune mammographie seule sans tomosynthèse. Il est aussi possibled’effectuer une tomosynthèse seule sans mammographie dans le mêmetemps. Il faut toutefois insister sur le fait que cette méthode tire sonmaximum d’intérêt si on réalise l’acquisition tomosynthèse et le clichéde mammographie dans le même temps d’examen sans mobiliser lapatiente ou le sein. À noter que pour le confort de la patiente, il estpossible en tomosynthèse d’effectuer un cliché avec une réductionmodérée de la compression. Cette réduction modérée ne semble pasaffecter la qualité des résultats en particulier la sensibilité de la méthode[5].

I.1. Quelle dose d’irradiation supplémentaire ?

Ceci est un facteur important, en particulier pour déterminer laréalisation d’une ou de deux incidences en tomosynthèse. La dosed’irradiation en tomosynthèse est de l’ordre de 1,2 à 1,4 fois la dosecorrespondant à l’incidence mammographique 2D lui correspondant.Gennaro et coll. [4] ont, sur ce point, montré que la réalisation d’un seulcliché mammographique associé à une incidence de tomosynthèse n’étaitpas inférieure à la séquence classique de 2 clichés mammographiquesface et oblique. La spécificité pour les lésions bénignes est mêmemeilleure pour le couple mammographie-tomosynthèse.

I.2. Quel temps supplémentaire pour l’interprétation ?

Une mammographie 2D classique comprend 4 clichés (une facecranio-caudale et une oblique-latérale pour chaque sein). À l’opposé,une acquisition en tomosynthèse sur un sein de 4,5 cm d’épaisseurcomprend la lecture d’environ 45 « mammographies » contiguëscorrespondant à 45 coupes d’un millimètre d’épaisseur. La plupart desauteurs s’accordent à dire que le temps supplémentaire de lecture d’uneincidence de tomosynthèse varie entre 1 à 2 minutes [2]. Ceci nechange donc pas fondamentalement le temps d’interprétation, ced’autant plus que la tomosynthèse évite la perte de temps due à laréalisation d’éventuels clichés focalisés pour une suspicion de masse, dedistorsion ou pour une asymétrie de densité.

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I.3. Quel surcoût pour la patiente ?

Aucun. L’adjonction de cette technique à la mammographienumérisée classique n’est pas, pour le moment, dans la nomenclaturedes actes médicaux.

II. RÉSULTATS

II.1. Anatomie normale du sein

L’anatomie normale du sein, visible en mammographieconventionnelle, est le plus souvent beaucoup mieux définie avecl’image de tomosynthèse. Toute l’anatomie du sein projetée sur un seulcliché de mammographie se retrouve séparée en multiples plans enfonction de l’épaisseur de la glande mammaire. Chaque plan sera doncvu, étudié, évalué séparément sur le plan de la peau, du tissu cellulairesous-cutané, des vaisseaux, de la glande mammaire ainsi que depossibles ganglions intramammaires physiologiques. Ceci estparticulièrement intéressant dans les seins denses et/ou hétérogènes.

II.2. Artefacts

Ils sont peu nombreux. Ils sont le fait de lésions à très haut contrastetelles que les macrocalcifications de kyste ou de cytostéatonécrose ainsique de clips postchirurgicaux ou postmacrobiopsie stéréotaxique quiforment deux petits artefacts localisés se répétant sur plusieurs planscontigus. Ces images ne détériorent pas la qualité de l’image et nediminuent pas la sensibilité du diagnostic.

II.3. Les microcalcifications

Elles ne sont pas modifiées par la superposition tissulaire commele sont les distorsions et les masses. Elles sont donc bien visualisées enmammographie 2D classique, en particulier avec des appareilsnumériques de haute définition. Toutefois leur caractère « regroupé »dans les amas de microcalsifications est bien visible et confirmé par latomosynthèse ; en effet un amas de microcalcifications ne sera visible

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que sur une ou deux coupes contiguës au maximum. Leur contraste estmeilleur que sur la mammographie 2D surtout si le sein est dense [5].Cependant, leur « typage » nécessite toujours la réalisation d’un clichéde face et surtout de profil en agrandissement [6].

II.4. Les masses

Contrairement aux asymétries de densité, les masses sont visiblessur les deux incidences en oblique et de face. Parfaitement visibles surles seins de densité 1 ou 2, les masses sont parfois très difficiles à voirsur les seins hétérogènes, denses, de type 3 ou a fortiori 4.

De plus, même visibles, les contours sont souvent mal définissablesen raison des superpositions de la glande.

À l’opposé, avec la tomosynthèse, les contours sont mieux appréciéssur les quelques coupes contiguës intéressant la masse.

On distingue donc mieux les masses à contours réguliers, spiculés,microlobulés ou indistincts [7-10].

L’échographie ciblée, dans un deuxième temps, confirme lediagnostic : masse liquide kystique, solides contours réguliers ou non,et permet la réalisation de microbiopsies échoguidées si nécessaire.

II.5. Les distorsions architecturales

Les distorsions architecturales réalisent souvent des images subtilesde diagnostic très difficile, en particulier dans les seins denses ou trèshétérogènes. En effet, la visibilité d’une petite distorsion minime sousla forme d’une petite image spiculée peut apparaître extrêmementdifficile à visualiser au sein de la glande mammaire si le sein est denseou très hétérogène. La tomosynthèse réalise là, vraisemblablement, sesmeilleures performances [11-13], mettant en évidence sur 1 à 2 coupescontiguës une image de la masse spiculée avec de fins prolongementsde longueur variable. À cette image de type « stellaire ou nodulo-stellaire », le diagnostic n’est souvent visible que sur une coupe. Cetteimage est invisible sur le cliché standard en mammographie 2Dclassique. La tomosynthèse met en évidence une image suspecte. Ellepermet dans un 2e temps la réalisation d’une échographie, non pasclassique de « dépistage » complémentaire de la mammographie, maisciblée sur le cadran où existe l’image suspecte en tomosynthèse. Cecipermet d’augmenter de façon très significative la sensibilité del’examen mammographique pour le diagnostic de cancer du sein. Les

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premières publications montrent un gain d’environ 8 à 20 % dediagnostic de cancer du sein non visible sur les clichés enmammographie classique 2D [14-15]. Certaines études montrent mêmeun taux supérieur de sensibilité. Il semble donc tout à fait souhaitablede continuer cette étude pour confirmer cette impression sur de plusgrandes séries.

II.6. Les ganglions intramammaires

Les ganglions du creux ou du prolongement axillaire ne posentpas de problème particulier. En revanche, les ganglions intramammairessitués dans les secteurs externes posent le problème d’une opacité(masse). La tomosynthèse montre, sur les coupes passant par leganglion, une opacité ovalaire à contours très réguliers, présentant unsinus (concavité) sur une des faces. De plus, on voit bien en évidencele centre clair, graisseux à l’intérieur du ganglion.

II.7. Les asymétries de densité

À l’opposé des masses, les asymétries de densité ne sont visiblesque sur une incidence. La tomosynthèse est très utile dans ce cas,confirmant une opacité anormale au sein de la glande ou unedistorsion. À l’inverse, elle montre sur plusieurs coupes que ce sont desstructures conjonctives ou glandulaires de directions variées qui en sesuperposant forment ainsi une image construite de pseudomasse ou dedistorsion.

II.8. En pratique, que faire ?

Aujourd’hui, l’examen de base est la mammographie 2D avecréalisation de clichés en incidence oblique et en incidence cranio-caudale pour chaque sein. Nous venons de voir qu’il est possible d’yadjoindre des clichés en tomosynthèse sur ces 2 incidences. Il n’y aaujourd’hui pas de consensus sur la réalisation d’une ou 2 incidencesde tomosynthèse en complément. Il semble que si l’on ne réalisequ’une seule incidence, il faille choisir l’incidence oblique. La réalisationde l’incidence cranio-caudale en tomosynthèse en complément doublel’irradiation et le temps demandé pour l’interprétation.

303


CONCLUSION

En se perfectionnant constamment, la mammographie dediagnostic et de dépistage a montré son efficacité en réduisant le tauxde mortalité dans le cancer du sein. Cependant, la mammographie 2Dprésente des imperfections, en particulier par sa sensibilité limitée dansles parenchymes mammaires denses. L’adjonction de l’échographie atenté de combler ce déficit. Toutefois, la sensibilité de l’échographie enparticulier dans les seins denses et surtout dans les seins trèsvolumineux est moindre ; de plus l’examen peut être de réalisationtechnique difficile. L’adjonction de la tomosynthèse en complément etdurant le même temps d’examen que la mammographie 2D sembleêtre une option très intéressante pour augmenter de façon sensible lediagnostic de cancer du sein, en particulier de petits cancers visiblesseulement sous la forme de petites distorsions architecturales (imagessubtiles) présentes seulement sur une ou deux coupes de tomosynthèse.Dans le même temps, la tomosynthèse, en « déconstruisant » l’imagedu sein, permet d’innocenter certaines images en particulier des plagesd’asymétrie de densité sur la mammographie 2D classique. Cecipermettrait ainsi de diminuer le nombre d’échographiescomplémentaires.

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Résumé

Les tumeurs phyllodes du sein (TPS) sont des tumeurs rares survenant à partir dela 4e décennie le plus souvent d’étiopathogénie mal connue. Il s’agit d’un spectre lésionnelen anatomopathologie qui s’étend des TPS bénignes difficiles à distinguer desadénofibromes aux TPS malignes autrefois dénommées sarcomes phyllodes. Leurdiagnostic peut être évoqué en préopératoire sur des éléments cliniques et d’imagerie (âgede survenue inhabituel pour un adénofibrome, taille de la lésion importante ou croissancebrutale, aspect hétérogène en imagerie témoin de l’existence de nécrose tumorale) : cecipermet au chirurgien de proposer une excision large avec une marge de sécurité d’aumoins 1 cm, clé du pronostic local et général. En effet, ces lésions récidivent localement,notamment chez les patientes les plus âgées, présentant les tumeurs les plus agressives etde taille conséquente, d’autant plus que leur résection est insuffisante. L’évolution

1 - CHU Anne de Bretagne - Service de gynécologie - 16 boulevard de Bulgarie -BP 90347 - 35203 Rennes cedex 2

2 - Institut rennais du sein - CRLCC Eugène Marquis - Rue de la Bataille Flandres -Dunkerque - CS 44229 - 35042 Rennes cedex


Actualités sur les tumeursphyllodes du sein non

métastatiques

M.C. VOLTZENLOGEL 1, L. VANDENBROUCKE 1, V. LAVOUÉ 1, 2,A. KIANI 2, P. TAS 2, F. FOUCHER 1, 2, J. LEVÊQUE 1, 2 *

(Rennes)

métastatique est l’apanage des TPS malignes ou borderline, là aussi en cas de traitementinitial insuffisant et lorsque s’accumulent les facteurs péjoratifs. Ces récidives locales etmétastatiques peuvent se manifester sous une forme plus agressive et justifient un suivirégulier en particulier les deux premières années. Le traitement conservateur chirurgicaldoit être privilégié sans lymphadénectomie axillaire en l’absence d’adénopathiespalpables, la radiothérapie adjuvante pouvant être proposée en cas d’éléments pronostiquesinquiétants.

Mots clés : tumeurs phyllodes, tumorectomie, radiothérapie, récidive

Déclaration publique d’intérêtLes auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect


INTRODUCTION

Les tumeurs phyllodes du sein (TPS), décrites initialement parl’Allemand Johannes Muller en 1838 sur leur aspect en feuille à la coupe(fuvllon, feuille en grec), sont des tumeurs mammaires mixtes fibro-épithéliales, rares (moins de 0,5 % de l’ensemble de tumeurs du sein,2,5 % des tumeurs fibro-épithéliales du sein), particulières par leurhistologie qui décrit un spectre lésionnel allant des TPS bénignes àmalignes en passant par les formes borderline [1], et leur évolution lorsde récidives locales et métastatiques avec un glissement possible versune forme histologiquement plus agressive. Dans cette revue de lalittérature internationale récente, nous allons insister sur les aspectspratiques de la prise en charge des TPS non métastatiques : possibilitésdiagnostiques, traitement en particulier chirurgical, et devenir despatientes après traitement.

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I. ÉPIDÉMIOLOGIE DESCRIPTIVE ET ANALYTIQUE

Le pic de fréquence des TPS est situé entre 40 et 45 ans, soit aprèscelui des fibroadénomes et avant celui des cancers du sein et leurincidence reste modeste (incidence des TPS malignes estimée à 2,1/1million de femmes par le réseau de surveillance épidémiologique amé-ricain [2], avec un sur-risque inexpliqué chez les migrantes caucasiennesd’Amérique du Sud) : l’âge de découverte des TPS malignes semble plustardif que celui des TPS bénignes (50 ans dans la série de 821 cas de TPSmalignes de la SEER database, avec toutefois une survenue chez desadolescentes (12 ans) et des patientes âgées de 92 ans [3]).

L’étiopathogénie des TPS reste mystérieuse, aucun facteur pré-disposant n’ayant été mis en évidence, hormis les mutations constitu-tionnelles de TP53 dans le cadre du syndrome de Li-Fraumeini qui ne sontresponsables que d’une faible part des TPS [4]. L’hypothèse classique étaitque les fibroadénomes mammaires résultaient d’une proliférationpolyclonale du stroma, tandis que les TPS étaient dues à une proliférationmonoclonale, la prolifération épithéliale étant dans les deux lésionshistologiques polyclonale [5]. En réalité, l’étude de 3 patientes ayant desadénofibromes ayant évolué secondairement en TPS a montré que lecaractère monoclonal de la prolifération a été retrouvé tant sur les TPS queles adénofibromes [6]. Les interactions entre l’épithélium lactifère et lestroma fibrovasculaire sont nécessaires au développement mammaire etleurs dysfonctionnements sont relevés en pathologie mammaire maligne :à ce titre, les TPS avec leur double composante constituent un modèled’étude important [7]. Plusieurs hormones et facteurs de croissance ont étémis en cause dans la genèse et l’histoire naturelle des TPS :

– le composant épithélial des TPS surexprime volontiers lesrécepteurs estrogéniques (ER) et à la progestérone (PR), ce quin’est que rarement le cas au niveau du stroma expliquant sansdoute leur hormono-insensibilité ; de plus, l’expression des ERest corrélée au grade de la TPS (et non l’expression de PR) enremarquant que le grade des TPS est déterminé exclusivementsur la composante stromale de la tumeur [8] ;

– la surexpression des récepteurs EGF (EGFR) est corrélée au gradetumoral et aux facteurs classiques de mauvais pronostic (positivitésrespectives des EGFR de 16,2 %, 30,6 % et 56 % dans les tumeursbénignes, de malignité intermédiaire et malignes [9]) : toutefois, lasurexpression de Her2-neu n’a jamais été observée au niveaustromal, et la surexpression épithéliale notée dans 60 % des casn’est pas corrélée aux autres facteurs histopronostiques classiques ;

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ACTUALITÉS SUR LES TUMEURS PHYLLODES DU SEIN NON MÉTASTATIQUES

– à l’identique, une surexpression du Vascular Endothelial GrowthFactor (VEGF) est retrouvée dans les TPS (surexpression dans31 % des cellules stromales et 29 % des cellules épithéliales), avecune corrélation avec l’agressivité tumorale (grade et facteurshistopronostiques comme index mitotique et invasion desmarges) [10] ;

– d’autres voies de transduction du signal (voie WNT/B Catenine)stimulant la voie anti-apoptotique et la prolifération cellulaire,protéines du cycle cellulaire, facteurs angiogénétiques, métal-loprotéases (CD10), et protoconcogènes (c-kit) jouent un rôledans l’histoire naturelle des TPS.

On s’oriente ainsi vers un défaut d’interactions physiologiquesentre composants épithélial et stromal qui serait à la base de laconstitution des TPS, suivi d’une stimulation de la croissance de lacomposante stromale autonome et son développement au sein d’unenvironnement devenu favorable [7]. Ceci expliquerait de plus que l’onretrouve chez les patientes opérées de TPS une histoire d’adénofibromebeaucoup plus fréquemment que ne le voudrait le simple hasard : ainsidans la grande série du Sloan Kettering Memorial Hospital, 109patientes sur 293 avaient un antécédent de fibroadénome mammaire[11], avec une égale répartition entre les TPS bénignes et malignes.

II. LE DIAGNOSTIC PRÉ, PER- ET POSTOPÉRATOIRE

Le diagnostic est difficile tant les TPS ont une symptomatologievoisine des adénofibromes qui eux sont beaucoup plus communs : orc’est une des difficultés, car le traitement chirurgical diffère.

Cliniquement, les TPS se présentent sous la forme de massessouples, bien limitées, indolores sans adénopathie axillaire associée(dans la plus grande série publiée de 443 TPS, seulement 45 patientesont subi un curage axillaire et une adénopathie métastatique n’a étéhistologiquement retrouvée que dans 1 cas [12]), unilatérales le plussouvent (3,5 % de bilatéralité dans la série du Memorial Sloan KetteringHospital [11]). Des phénomènes d’ulcération cutanée sont notés dans lestumeurs les plus volumineuses (Figure 1), dont on peut voir lavascularisation veineuse par transparence, tandis que la rétractionmamelonnaire ou l’écoulement mamelonnaire sont plus rares [13].Plusieurs éléments peuvent mettre la puce à l’oreille :

– la survenue une décennie plus tard que les adénofibromes ;

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– la taille tumorale plus importante (passée de 7 cm à 4 cm enmoyenne dans les séries les plus récentes [14]), avec une tailled’autant plus importante que la TPS est de haut grade [11, 12, 14] ;

– la croissance rapide (ou une reprise de croissance après unephase de stagnation) et la présence de modifications cutanéesassez rares en cas de fibroadénomes.

Les observations de TPS survenant lors de la grossesse sont rares(7 cas rapportés) et présentent quelques particularités [15] :

– taille volontiers importante pouvant imposer une mammectomie,– découverte volontiers au dernier trimestre de la grossesse,– mais le traitement et le pronostic sont sans particularité.En mammographie, les TPS apparaissent comme des opacités

homogènes arrondies ou polylobées évoquant donc des adénofibromes ;l’étude des marges est importante : dans la série tunisienne deBen Hassouna [16], sur les 79 TPS ayant été explorées mammographi-quement, les marges tumorales sont régulières dans les 56 cas de TPSbénignes et irrégulières dans 5 cas sur 8 TPS borderline et dans tousles cas de TPS malignes ; plus rarement des macrocalcifications sontnotées témoignant alors de phénomènes de nécrose tumorale maiscela est observé également dans les adénofibromes vieillis [17, 18].Toutefois, le diagnostic radiologique reste difficile en particulier devantdes lésions de taille plus modeste que celles observées par BenHassouna : dans la série de l’Institut des tumeurs de Milan [19], lescorrélations entre le diagnostic radiologique préopératoire ethistologique de la pièce sont médiocres : sur les 14 mammographies

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Figure 1 - Volumineuse TPS bénigne avec ulcération cutanée

classées comme malignes seules 5 étaient confirmées histologiquement(35,7 %) et 7 étaient en réalité des lésions bénignes. Les imageséchographiques typiques sont celles de formations hypoéchogènes bienlimitées qui peuvent contenir des zones kystiques, ce qui peut alerter[18]. L’IRM enfin apparaît peu contributive retrouvant des masseslobulées circonscrites, présentant des septa en séquence T1, avec unhypersignal T2 hétérogène en raison des zones kystisées ; aprèsinjection de Gadolinium, un réhaussement intense est observé au niveaudes portions tumorales solides, et un aspect dynamique donnant descourbes avec une prise de contraste rapide et intense suivie d’un wash-out de type III évocateur de malignité, le tout avec une certainecorrélation avec le diagnostic histologique [20].

En pratique, une conjonction d’éléments inhabituels pour unfibroadénome fait poser l’indication d’une vérification histologique, cléde voûte du diagnostic. La cytologie par aspiration a été étudiée dansquelques courtes séries de la littérature dont les cas étaient connus descytologistes : la concordance diagnostique est estimée en moyenne à63 % [32 %-77 %] et est très dépendante de l’échantillonnage du fait del’hétérogénéité des TPS, et de l’expérience du cytopathologiste. Lesaspects cytologiques les plus marquants sont :

– la présence de fragments de stroma hypercellulaire,– l’existence de plus de 30 % de cellules avec un noyau allongé enfuseau au sein de cellules stromales dispersées,

– la présence de grappes de cellules épithéliales de plus d’1 mm,l’ensemble prenant un aspect allongé en vague ou plié.

Les biopsies percutanées sont actuellement préférées d’autantqu’elles sont réalisées aisément sous guidage échographique ; l’aspecthistologique des TPS est identique à celui des adénofibromes intra-canaliculaires (galactophores étirés, et refoulés par endroit par desprotrusions papillaires du stroma), mais l’activité mitotique anormaledu stroma et son hypercellularité permettent d’évoquer le diagnostic [21].Une étude « rétrospective » (c’est-à-dire partant du diagnostichistologique final et le comparant aux diagnostics des biopsiespercutanées) retrouve 4 critères majeurs permettant de distinguer lesadénofibromes des TPS avec un taux de reproductibilité supérieurà 60 % [22] : cellularité du stroma supérieure à 50 % à celle observéedans les adénofibromes, prédominance du stroma sur la composanteépithéliale (avec un grossissement x 10, absence de composanteépithéliale), fragmentation de la composante épithéliale retrouvée aux2 extrémités des carottes biopsiques (témoin indirect de la proliférationstromale qui étire les canaux) et présence de tissu adipeux dans le stroma(dont la signification est obscure : témoin de l’envahissement du tissu

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mammaire par la TPS ou partie propre de la TPS). Le pléomorphismedu stroma et la présence de cellules atypiques sont quant à eux la marquede la nature maligne de la TPS [23]. D’autres aspects histologiques sontmentionnés par divers auteurs dont le plus important est l’existenced’une infiltration aux marges des TPS (mais retrouvée aussi dans lesadénofibromes [24]), et l’existence de mitoses stromales dans 30 à 70 %des TPS [22, 24]. Une série américaine portant sur 57 biopsiespercutanées de lésions fibro-épithéliales (âge moyen des patientes de42 ans, taille moyenne des lésions de 1,1 cm) confirme l’intérêt desbiopsies percutanées dans la gestion des TPS [25] :

– après biopsie percutanée le diagnostic était douteux dans 9 casqui se sont avérés être partagés entre TPS (4 cas) et adéno-fibromes (5 cas) ;

– le diagnostic était suspecté dans 48 cas : 23 suspicions de TPSqui furent confirmées dans 19 cas, et 25 suspicions de fibro-adénomes dont seulement 2 se sont avérées être in fine des TPStoutes deux de bas grade ; on voit donc que la pratique desbiopsies percutanées permet non seulement de diagnostiquer lesTPS mais aussi d’en évoquer le pronostic histologique [23].

L’utilisation des marqueurs de prolifération cellulaire (phase S,ploïdie, expression de p53 et Chi67) donnent des résultats contrastésdans la littérature : si ces marqueurs semblent correlés au grade tumoral,leur intérêt dans le diagnostic différentiel des adénofibromes est discuté[21]. Enfin, il faut reconnaître qu’environ 30 % des biopsies percutanéeseffectuées pour des TPS sont des faux négatifs : l’hypothèse la plusvraisemblable est que les TPS sont hétérogènes (et d’autant plus queles tumeurs sont de fort volume), avec donc une marge d’erreur liéeau siège du prélèvement même s’il est certain que parfois les TPSsurviennent sur d’authentiques adénofibromes mammaires [22, 26].

Un score (dit de « Paddington ») a été proposé pour inciter lescliniciens à réaliser les biopsies percutanées devant la présence de2 éléments ou plus parmi un panel d’éléments cliniques d’imagerie etcytologiques (Tableau 1) [21].

Ceci explique que le diagnostic opératoire (extemporané) estdemandé sur des critères clinico-radiologiques et biopsiques, mais ilprésente de sérieuses limites : la série taïwannaise de Chen [27] quicomporte 113 examens extemporanés sur 172 cas de TPS (131 TPSbénignes, 12 borderline et 29 malignes) ne confirmait le diagnostic deTPS que dans 47 cas (41,6 % de concordance diagnostique).

Le diagnostic de certitude ne peut venir donc que de l’étude anato-mopathologique classique. Macroscopiquement, les TPS se présententsous la forme de masses de taille variable (allant de 1 à 40 cm),

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charnues, bosselées, refoulant la glande mammaire sans l’envahir(absence de véritable capsule), présentant à la coupe un aspect foliacéavec des zones de remaniement nécrotico-hémorragique. Microsco-piquement, les TPS couvrent un spectre de lésions mimant un fibro-adénome hypercellulaire à un sarcome de haut grade du sein. Les2 contingents épithélium et stroma sont susceptibles de présenter desmodifications telles qu’hyperplasie, atypie ou métaplasie (64 % des TPSde l’importante série de Singapour présentaient des lésions d’hyperplasieépithéliale, légère (3,5 %), modérée (28,1 %) et sévère (9,3 %) [28]) : deslésions épithéliales authentiquement malignes sont retrouvéesrégulièrement au sein des TPS [28, 29], et de rares cas (moins de 5 %des cas) de différenciation sarcomateuse de TPS ont été décrits [30].L’aspect du stroma (déséquilibre de la composante stromale sur-représentée aux dépens de la composante épithéliale, hypercellularité dustroma en particulier) est en pratique l’élément déterminant permettanttout à la fois de distinguer (mais cela repose sur des critères subjectifs) lesTPS des adénofibromes, et de classer les tumeurs phyllodes en3 catégories distinctes [31] (bénignes malignes et borderline) (Tableau 2).

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Aspects histologiques TPS bénigne TPS borderline TPS maligne

Activité mitotique < 4/10 champs à 4 à 9/10 champs à ≥ 10/10 champs àstromale fort grossissement fort grossissement fort grossissement

Atypies cellulaires Faibles Marquées Marquéesstromales

Hypertrophie stromale Absente Absente Présente

Marges tumorales Circonscrites Variables Présence d’infiltration

Tableau 2 - Principaux éléments permettant la classification des TPS [31]

Éléments cliniques

Masse de croissance rapide ou subissant une brusqueaccélération de croissanceTumeur d’aspect conjonctif mais : – de plus de 3 cm

– après 35 ans

Éléments radiologiques Masse de contours lobulésPrésence de flaques d’aspect kystique au sein de la lésion

Éléments cytologiques Présence de fragments de stroma hypercellulaireaprès aspiration Aspect indéterminé

Tableau 1- Eléments cliniques et d’imagerie pouvant faire évoquer une tumeurphyllode (score de Paddington) [21]

III. LE PRONOSTIC ET L’ÉVOLUTION DES TUMEURSPHYLLODES NON MÉTASTATIQUES

Le pronostic global des TPS est bon avec 80 % environ de surviesans récidive à 10 ans [12] toutes histologies confondues : cependant leurdevenir est imprévisible en l’absence de corrélation nette entre naturehistologique et évolution clinique, ce qui fait dire à certains que touteTPS doit être considérée comme maligne [32] ; ainsi :

– les TPS qualifiées de bénignes (plus de 50 % des cas) peuvent-elles récidiver localement avec un risque de récidive sous uneforme histologiquement agressive, voire présenter une évolutionmétastatique,

– les TPS qualifiées de malignes (environ 25 % des cas) peuvent-elles rester quiescentes fort longtemps chez la majorité des patientes,même si elles restent à plus haut risque métastatique.

De nombreuses études ont donc eu pour objet de définir desfacteurs pronostiques impliqués dans le risque de récidive locale, etmétastatique avec des implications évidentes sur la conduite à tenirthérapeutique. La plus intéressante car multicentrique, internationaleavec forte participation française, et numériquement la plus conséquenteporte sur 443 patientes (40 ans d’âge moyen) présentant des TPS(bénignes : 284 (64 %), borderline : 80 (18 %) et malignes : 79 (18 %))prises en charge entre 1971 et 2003 (traitement conservateur dans 85 %des cas, avec radiothérapie (50 Gy) dans 9 % des cas, et chimiothérapiecomprenant des anthracyclines dans 3 % des cas) avec un suivi moyende 106 mois (12-387 mois) [12].

Les récidives locales. Dans cette série, elles sont de 17 % tous typeshistologiques confondus et des éléments importants sont à souligner quel’on retrouve à des degrés divers dans la littérature :

– les récidives locales sont majoritairement observées dans les 2 pre-mières années [13, 19] mais peuvent survenir relativementtardivement, ce qui nécessite un suivi prolongé : en effet dans la sériede Belkacémi [12], les taux passent de 14 % à 5 ans à 20 % à 10 ans(les séries avec un suivi plus court ne pouvant mettre en évidenceque les récidives les plus précoces), toutefois les TPS malignesrécidivent plus précocement que les bénignes [13, 27, 32-34] ;

– le diagnostic de récidive locale est utile car le traitement estefficace : la mammectomie « de rattrapage » guérit 70 patientessur les 76 ayant récidivé (92 % de taux de guérison) dans la sériesuscitée (même si la mammectomie n’est pas nécessaire pour touscomme nous le verrons infra).

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Les facteurs pronostiques de récidive locale dans cette série sontclassiques et retrouvés dans toutes les séries où leurs poids respectifsvarient dans la littérature selon le type de recrutement des centres ayantpublié le nombre de patientes traitées et le recul :

– le type histologique des TPS : les TPS bénignes ont un taux derécidive locale de 11 % contre 29 % et 28 % pour les TPSborderline et malignes (contrôle local des TPS bénignes de 92 %[88-96] à 5 ans et 87 % [83-91] à 10 ans, pour 74 % [66-82] à 5 anset 64 % [54-74] à 10 ans pour les TPS malignes et borderline),

– d’autres facteurs histopronostiques comme la faible activitémitotique, l’absence d’atypies cellulaires, d’hypertrophie stromale,et de nécrose (apanage des TPS bénignes) au niveau de la compo-sante stromale,

– des éléments cliniques : taille de moins de 3 cm et patiente nonménopausée,

– des éléments thérapeutiques : absence de résidu tumoral, margesin sano à plus d’1 cm et radiothérapie dans les TPS borderline etmalignes exclusivement.

L’analyse multivariée dans cette série (qui ne porte que sur les 146dossiers contenant l’ensemble des données) ne retient que 4 facteursindépendants de récidive locale :

– l’histologie bénigne (RR = 0,43 versus borderline et malin),– l’existence de marges à plus de 1 cm (RR = 2,13 versus margesenvahies ou proches),

– l’absence de tumeur résiduelle (RR = 1,98 versus résectionincomplète),

– l’absence de radiothérapie (dans les TPS borderline ou malignesRR = 3,30 versus une radiothérapie externe).

Les récidives locales présentent plusieurs particularités :– elles se font sur un mode histologique plus agressif dans 15 à30 % des cas [11, 14, 16, 19], et plus rarement sur un mode moinsagressif (25 % de récidives histologiquement plus péjorativescontre 11 % de récidives sur un mode plus bénin dans une sériede 43 récidives survenues chez 335 patientes [28]),

– elles prédisposeraient à une autre récidive [35] : dans la mêmesérie de Tan [28], 12,8 % des patientes présentaient une récidiveet 21 % une deuxième récidive,

– elles seraient anormalement fréquentes chez les patientes présen-tant une récidive métastatique (46 % des patientes de la série deSingapour [28]), et constituent un facteur de risque reconnu dedécès spécifique (dans la série américaine de Pezner [36], le HR dedécès en cas de récidive locale est de 2,5 en analyse multivariée).

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Les récidives métastatiques. Elles sont rares dans la série deBelkacemi [12] (3 % à 5 ans et 4 % à 10 ans), et concernent exclusive-ment les TPS malignes (13 récidives systémiques sur 79 cas (16,5 %)) etborderline dans une moindre mesure (2 cas sur 80 soit 2,5 %). Danscette série, les 15 récidives métastatiques étaient pulmonaires dans 13 cassoit 87 % des cas : plus rarement des localisations métastatiquesosseuses, cérébrales et autres sont décrites [13]. Ces récidives méta-statiques surviennent à plus de 90 % dans les 3 ans [13, 16].

La survie dans récidive (SSR) et la survie globale (SG) sont lesreflets du risque métastatique : les résultats des différentes séries sonttous bons et la comparaison des SG et SSR, d’une part confirme l’intérêtthérapeutique des mammectomies secondaires en cas de récidive locale,et d’autre part révèle que les récidives métastatiques surviennentmajoritairement dans les 5 premières années : ainsi, la SG à 5 ans et10 ans est de 97 % et 96 % tandis que les SSR aux mêmes dates sontde 83 % et 78 %. Les facteurs pronostiques qui impactent favorablementles SG et SSR sont souvent les mêmes que ceux retrouvés dans lesrécidives locales :

– la nature histologique des TPS et la faible activité mitotiquestromale : les survies comparées à 5 et 10 ans des TPS bénigneset des TPS borderline plus malignes sont de :• SSR 5 ans : 93 % versus 67 % et 10 ans : 87 % versus 68 %,• SG 5 ans : 100 % versus 93 % et 10 ans : 100 % versus 88 %,

– l’âge de moins de 40 ans et le statut préménopausique sont deséléments de bon pronostic,

– ainsi que la taille tumorale de moins de 3 cm et l’existence demarges saines.

En analyse multivariée, ne persistent dans le travail de Belkacemi[12] :

– pour la SSR, que les critères histologiques (TPS bénignes versusTPS malignes et borderline : RR de récidive = 0,48, et une faibleactivité mitotique),

– et pour la SG, que la taille tumorale de moins de 3 cm etl’absence de nécrose comme facteurs favorables et dans le sous-groupe des TPS borderline et malignes le traitement chirurgicalradical (RR de récidive en cas de traitement conservateur = 1,61).

La survenue d’une récidive métastatique est un élément de mauvaispronostic à court terme (avec un décès dans les 4 à 6 mois [13, 14, 37]) :la réponse à la chimiothérapie quand elle existe est en règle de courtedurée [32], et l’hormonothérapie inefficace même en cas de tumeurprésentant des récepteurs estrogéniques [38].

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IV. LE TRAITEMENT DES TUMEURS PHYLLODES NONMÉTASTATIQUES

Le traitement des TPS non métastatiques repose en premier lieusur l’excision chirurgicale avec une marge de sécurité de 1 cm au moinsquelle que soit la nature histologique de la lésion : si le traitementconservateur doit être privilégié, la mammectomie est conseillée si cettecondition ne peut être remplie [30, 39]. Le curage axillaire n’est indiquéqu’en cas de d’adénopathies cliniquement suspectes : dans une grandesérie californienne de 752 patientes présentant des TPS malignes [34],l’existence d’adénopathies axillaires envahies (témoin d’une maladielocorégionale) est retrouvée dans 8 % des cas avec un impact pro-nostique majeur (survie globale à 10 ans de 90,9 % versus 61,5 % en casde métastases ganglionnaires) ; toutefois, le curage axillaire ne semblepas apporter de bénéfice en termes de survie [30]. Le traitement conser-vateur (bien conduit) offre une sécurité cancérologique comparable à lamammectomie en particulier dans les TPS malignes ; dans la sérieaméricaine issue de la SEER database [3], portant sur 821 patientesporteuses d’une TPS maligne :

– 52 % des patientes ont été traitées par mammectomie (et 48 % demanière conservatrice avec une nette tendance au fil du temps àprivilégier cette 2e option),

– avec un suivi moyen de 5,7 ans, la survie spécifique était de 91 %,89 % à 5 ans et 10 et 15 ans sans différence entre les 2 types detraitement.

La question de la reprise chirurgicale en l’absence de marges nonin sano n’est pas tranchée :

– la mammectomie de rattrapage en cas de récidive locale guéritnombre de patientes [12] (tout en restant un geste mutilant), et laradiothérapie semble un traitement efficace mais prophylactiqueaprès un traitement chirurgical bien conduit comme pour lecarcinome mammaire (en tout état de cause les séries rapportantune radiothérapie effectuée pour marges non in sano ne sont passuffisamment étoffées pour la conseiller de principe) [40] ;

– la récidive locale est en particulier dans les TPS malignes etborderline un facteur d’évolution métastatique [12, 36, 41] ;

– il semble logique de discuter chaque dossier au cas par cas : ainsi,on proposera une reprise chirurgicale d’autant plus facilementque la TPS est agressive, les marges sont proches, la tailletumorale initiale est importante, la patiente est âgée, et… que lesseins sont généreux.

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La radiothérapie est probablement sous-utilisée dans les TPS enparticulier malignes [40] même si son bénéfice est incertain [3] etpourrait être proposée selon le même schéma que celui utilisé dans lescarcinomes mammaires et sarcomes des tissus mous (50 Gy en 5 semainesavec une surimpression de 10 à 15 Gy en 1 à 2 semaines [36]. Deuxséries récentes plaident en faveur de la radiothérapie adjuvante dans lesTPS malignes ou borderline :

– dans la série de Belkacemi [12], 38 patientes ont bénéficié deradiothérapie adjuvante qui constitue un facteur favorable aucontrôle local dans les TPS malignes et borderline en particulierdans l’analyse multivariée (RR = 3,30 de récidive locale enl’absence de radiothérapie),

– dans la série prospective de Barth [33], aucune des 46 patientesirradiées n’a présenté de récidive locale avec un suivi moyen de56 mois.

La place de la chimiothérapie (protocoles utilisés dans les sarcomesdes tissus mous (isofosfamides/doxorubicine ou cisplatine/étoposide) estencore plus débattue : certains la proposent en cas de facteursd’évolution métastatique dans les TPS malignes (taille tumorale élevée,stade locorégional, prolifération stromale importante avec atypie) [34],mais une étude mexicaine portant sur 28 cas de TPS malignes de fortvolume n’a pas retrouvé de bénéfice à une chimiothérapie adjuvante(4 cycles de doxorubicine et dacarbazine et radiothérapie adjuvanteassociée dans 7 cas) chez les 17 patientes traitées par rapport aux 11contrôles avec une survie sans récidive de 86 % et 58 % respectivement(différence non significative) ; dans cette étude très limitée, tous lesdécès spécifiques sont survenus dans le bras chimiothérapie dans undélai moyen de 6,5 mois.

Là encore, la rareté des TPS est un frein à des études prospectivesrandomisées : la place de la radiothérapie et de la chimiothérapieadjuvantes est à discuter au cas par cas en tenant compte de facteurspronostiques cliniques et histologiques.

Le traitement des récidives locales n’est pas réellement codifié :– le réseau américain NCCN conseille la réalisation d’une ré-excision sans curage axillaire et évoque la possibilité d’une radio-thérapie sur la paroi ou le sein (mais avec un niveau de preuvefaible, 2B) [42],

– Chaney [40] évoque l’intérêt d’une radiothérapie adjuvantesystématique après une récidive,

– enfin certains auteurs recommandent la pratique d’une mammec-tomie systématique, ce qui paraît aujourd’hui très excessif enparticulier en cas de récidive peu agressive [32].

319


Enfin, il semble logique de proposer en cas de récidive sur unmode agressif un bilan d’extension simple comprenant un scannerthoracique.

CONCLUSION

Les TPS du fait de leur rareté sont de prise en charge délicate carelles sont encore découvertes lors de la visite postopératoire : pouréviter ce piège, quelques conseils simples tels la pratique d’une biopsiepercutanée (avec un pathologiste dûment averti des interrogations duclinicien) en cas d’éléments discordants (patiente de plus de 30 ans,taille de la lésion importante ou croissance rapide, aspect hétérogène ouzones kystisées en imagerie, contours non parfaitement nets enparticulier). Un diagnostic préopératoire suspecté permet d’envisagerune résection large avec une marge de plus de 1 cm qui est le meilleurgarant d’une diminution du risque de récidive locale et par là d’évo-lution métastatique (la tendance actuelle étant à proposer autant quefaire se peut des traitements conservateurs, avec éventuellement uneradiothérapie pour les TPS malignes présentant d’autres facteurspronostiques inquiétants). Le risque de récidive locale y compris pourles TPS bénignes ayant bénéficié d’un traitement local selon les règlesimpose un suivi régulier clinique et par imagerie en sachant qu’ellessurviennent plus volontiers dans les 2 premières années et qu’ellesexposent à un sur-risque métastatique principalement pulmonaire depronostic sévère à court terme.

320

LEVÊQUE & COLL.

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325

Résumé

La maladie papillaire comprend un large spectre de lésions considérées à hautrisque en raison d’un taux important de malignité (15 à 20 %) retrouvée après exérèsechirurgicale. Le diagnostic, historiquement chirurgical devant un écoulement mamelon-naire repose actuellement sur les biopsies percutanées échoguidées ou stéréotaxiques.Cependant la valeur prédictive de la biopsie reste sub-optimale en raison de lafragmentation de la pièce, de la taille de l’échantillonnage et de l’association fréquented’autres lésions papillaires pouvant ainsi sous-estimer la maladie papillaire de 10 % à15 % pour les papillomes bénins jusqu’à 67 % pour les papillomes atypiques.

Ce risque de sous-estimation diagnostique persistant malgré l’utilisation desmacrobiopsies par aspiration, et l’absence de critères prédictifs de malignité surl’imagerie, doivent conduire à recommander l’exérèse chirurgicale large de l’ensemble despapillomes.

Hôpital Diaconesses Croix Simon - Service de chirurgie viscérale et gynécologique -Site Reuilly - 12-18 rue du Sergent Bauchat - 75012 Paris


Prise en charge des papillomes

A. KANE *, E. VINCENS, C. FREY, C. DEHGHANI, D. SALET LIZÉE,P. GADONNEIX, R. VILLET

(Paris)

L’avènement du système INTACT palliant certains de ces inconvénients permettraitselon plusieurs études récentes de diminuer ce risque de sous-estimations. Néanmoins desétudes randomisées sont nécessaires afin de valider cette technique d’exérèse radiologiquepour les papillomes bénins et ainsi surseoir à la chirurgie.

Mots clés : papillome, hyperplasie atypie, carcinome in situ, biopsie percutanée

Déclaration publique d’intérêtJe soussignée, Aminata Kane, déclare ne pas avoir d’intérêt direct


INTRODUCTION

Les lésions papillaires sont relativement peu fréquentes, ellesreprésentent un peu plus de 5 % de l’ensemble des biopsies mammaireset correspondent à moins de 10 % des lésions bénignes, et seulemententre 0,5 à 2 % des néoplasies mammaires sont de type papillaire [1-3].

Elles comprennent un large spectre de lésions allant du bénin(papillome bénin, papillomatose) à l’atypie (papillome atypique,papillome avec hyperplasie canalaire atypique), au malin (carcinomeintrapapillaire, carcinome papillaire invasif).

Ces lésions papillaires sont définies par la présence de digitationsstromales présentant un axe conjonctivo-vasculaire et sur lesquellessont disposées des cellules épithéliales luminales associées ou non à descellules myoépithéliales.

Les critères diagnostiques permettant de différencier ces diffé-rentes lésions sont basés sur leur architecture globale, le type decellules épithéliales les constituant, la présence ou l’absence de cellulesmyoépithéliales et l’expression des anticorps spécifiques du P63 et deskératines de haut poids moléculaire en immunohistochimie [4].

326

KANE & COLL.

Les papillomes peuvent être de localisation centrale (péri- ourétroaréolaire) ou périphériques et peuvent être uniques ou multiples(papillomatose). Les papillomes périaréolaires sont plus souventuniques et s’accompagnent fréquemment d’écoulement mamelonnaireuniporique séreux ou séro-hématiques. Les papillomes multiples sevoient plus souvent chez des patientes plus jeunes et sont fréquemmentasymptomatiques, bilatéraux et d’avantage à risque de récidive aprèsrésection. Ils seraient également plus à risque de malignité, mais aussibien les papillomes solitaires que les papillomes multiples sont associésà une augmentation du risque de cancer du sein justifiant une prise encharge particulière.

Radiologiquement les lésions papillaires mammaires peuvent seprésenter sous forme d’une distorsion architecturale, d’une asymétriede densité, d’une masse nodulaire associées ou non à des micro-calcifications ou plus rarement de microcalcifications seules.

Historiquement le diagnostic était chirurgical lors de la réalisationd’une pyramidectomie permettant après repérage du canalicule sécré-teur l’exérèse de la branche galactophorique incriminée.

L’utilisation des biopsies percutanées échoguidées ou stéréo-taxiques s’est par la suite généralisée dans le diagnostic des lésionsmammaires occultes ou palpables remplaçant progressivement lacytoponction et la biopsie chirurgicale. Cependant la valeur prédictivede la biopsie reste sub-optimale en raison de la fragmentation de lapièce, de la taille de l’échantillonnage et de l’association fréquented’autres lésions papillaires pouvant ainsi sous-estimer la maladiepapillaire [5, 6].

Ce risque de sous-estimations diagnostiques a contribué à recom-mander l’exérèse chirurgicale large de l’ensemble des papillomespermettant l’ablation de celui-ci et du tissu adjacent. En effet, lesatypies associées aux papillomes sont le plus souvent retrouvées enpériphérie du papillome et parfois à proximité du papillome [7].

L’avènement de la macrobiopsie par aspiration, et plus récemmentdu système INTACT palliant certains de ces inconvénients, permettraitselon plusieurs études récentes de diminuer ce risque de sous-estimations.

Ainsi l’exérèse des lésions papillaires par ces méthodes radiolo-giques pourrait, pour certains auteurs et en respectant des critèresstricts, permettre de surseoir à la chirurgie dans certains cas.

327

PRISE EN CHARGE DES PAPILLOMES

I. RAPPEL HISTOLOGIQUE : LES DIFFÉRENTS TYPES DELÉSIONS PAPILLAIRES

I.1. Les lésions papillaires bénignes

Depuis les travaux de Ohuchi et al. [3], on distingue 2 types delésions papillaires :

– le papillome intragalactophorique central qui se définit commeune lésion centrale, en général unique, se développant au niveaud’un ou de plusieurs gros galactophores, voisins de la régionsous-aréolaire ;

– le papillome périphérique, qui se présente le plus souvent sousla forme de plusieurs lésions prenant naissance dans différentslobules (papillomes multiples) avec ou sans extension dans lesgalactophores de gros calibre. Le terme de micropapillome estutilisé pour désigner des papillomes périphériques de décou-verte microscopique fortuite, siégeant dans des lésions d’adé-nose.

Sur le plan microscopique, les papillomes bénins sont représentéspar des structures arborescentes développées au sein de canaux plus oumoins kystiques. Leurs ramifications sont constituées par des axesconjonctivo-vasculaires bordés par des cellules myoépithéliales surlesquelles reposent des cellules épithéliales luminales. Des structuresadénomateuses sont fréquemment mêlées aux papilles (papillo-adénome). Différents types de remaniements peuvent être observés auniveau des papillomes : inflammation, nécrose, métaplasie (apocrine) ethyperplasie épithéliale simple.

I.2. Papillome avec hyperplasie canalaire atypique (HCA)/CCISétendu à un papillome

Au sein d’une lésion papillaire, présentant par ailleurs tous lescritères d’un papillome bénin tels que décrits plus haut, on peutretrouver des foyers de néoplasie épithéliale de bas grade. Dans l’étudede Page et al, 6,5 % des papillomes présentaient des atypies épithéliales[5]. Celles-ci sont plus fréquemment observées dans les papillomespériphériques par rapport aux papillomes centraux.

Selon Sydnor, 67 % des papillomes avec atypies à la biopsierévèlent des carcinomes mammaires après exérèse chirurgicale [8].

328

KANE & COLL.

Sur le plan microscopique, on retrouve des aspects de papillomebénin, mais avec des territoires où les cellules épithéliales ont lesmêmes aspects morphologiques et immunohistochimiques que l’HCAou le CCIS de bas grade nucléaire. Dans ces territoires, les cellulesépithéliales luminales atypiques peuvent être de type canalaire, apo-crine ou intermédiaire entre les deux et elles s’organisent de manièrepolarisée en structures micropapillaires et/ou cribriformes. Il n’existepas de consensus sur la dénomination de ces lésions. Les auteursrecommandent d’appliquer le même critère d’extension que celuiutilisé dans le parenchyme mammaire pour différencier HCA et CCISde bas grade, à savoir un seuil de 2-3 mm. Au moins deux études ontmontré que ce type de lésions n’était pas associé à une augmentationdu risque de développement ultérieur de carcinome infiltrant quand lesatypies étaient confinées dans un papillome central, que celui-ci avaitété enlevé en totalité et qu’il n’existait pas de prolifération épithélialeatypique dans le tissu mammaire adjacent [9].

À l’inverse, quand la néoplasie épithéliale de bas grade a unedistribution plus diffuse, mesure plus de 3 mm et est retrouvée aussibien dans le papillome que dans les structures mammaires adjacentes,le terme de CCIS étendu à un papillome doit être utilisé.

I.3. Le CCIS de type papillaire

Certains CCIS ont une architecture papillaire, il s’agit généra-lement de CCIS de bas grade nucléaire. Sur le plan microscopique, onretrouve dans les canaux et lobules une prolifération d’architecturepapillaire. Les axes papillaires sont grêles et ramifiés et ne sont pasbordés par des cellules myoépithéliales. On ne retrouve que descellules épithéliales luminales cylindriques disposées en une seulecouche ou organisées en structures micropapillaires et cribriformes.

I.4. Carcinome papillaire intrakystique (CPIK)

Il s'agit d’une lésion papillaire unique localisée dans un canalgalactophore kystisé et caractérisée par une arborescence fibro-vasculaire grêle, dépourvue de cellules myoépithéliales et recouvertede cellules épithéliales néoplasiques avec des caractéristiqueshistologiques d’un CCIS de bas grade. Le CPIK est rare et représentemoins de 2 % des carcinomes mammaires [10]. Le CPIK est caractérisépar l’absence complète de cellules myoépithéliales bordant les

329


structures papillaires et la paroi des lésions. De ce fait, certains auteursestiment qu’il s’agit d’un type très bien limité et circonscrit decarcinome infiltrant [11]. Néanmoins, dans la classification OMS(Organisation mondiale de la santé) 2003 des lésions mammaires, leCPIK a été classé dans les lésions néoplasiques in situ car il secomporte comme le CCIS et n’est pas associé à un risque métastatiqueganglionnaire ou à distance, contrairement au carcinome infiltrant.

II. FACTEURS DE RISQUE DE MALIGNITÉ ATTACHÉSAUX LÉSIONS PAPILLAIRES

Les études récentes sont relativement contradictoires sur ce point,néanmoins on retient classiquement comme facteurs de risque demalignité associés au papillome : la présence d’atypie, un antécédentpersonnel ou familial de cancer, un âge supérieur à 50 ans et lecaractère symptomatique par la survenue d’un écoulement mamelon-naire ou la présence d’une masse palpable [5, 6, 12].

En 2006, une étude de la Mayo Clinic [6] a comparé 480 patientesprises en charge pour des lésions papillaires : 372 papillomes solitairesbénins, 54 papillomes solitaires avec atypie, 41 papillomes multiples(> 5), 13 papillomatoses avec atypie, avec des biopsies pour lésions nonpapillaires : mastopathie non proliférante (N = 6 053), mastopathieproliférante sans atypie (PDWA, N = 2 308), et hyperplasie atypique(AH, N = 267). Le risque relatif de développer un cancer associé auxpapillomes bénins était de 2,04 (95 % IC 1,43-2,81) similaire à celuiassocié aux mastopathies proliférantes RR : 1,90 (95 % IC 1,66-2,16).

Le risque associé aux lésions papillaires atypiques était de 5,11(95 % CI 2,64-8,92) légèrement supérieur à celui des hyperplasiesatypiques sans atypie 4,17 (5 % CI 3,10-5,50). Les patients présentantdes papillomes multiples étaient également à risque RR : 3,01 (95 % CI1,10-6,55), particulièrement en cas d’atypie RR : 7,01 (95 % CI 1,91-17).

Le caractère péjoratif de la présence d’atypie est retrouvé égale-ment chez la plupart des auteurs, Sydnor retrouvant un taux de cancerde 67 % après exérèse chirurgicale [8].

Page et al. retrouvent un risque relatif de cancer du sein associéaux papillomes avec atypie 7,5 fois supérieur à celui associé auxpapillomes bénins [5].

Dans la méta-analyse de Wen portant sur 34 études et 2 236 lésionspapillaires, la présence d’atypies sur la biopsie est associée à un risque

330

KANE & COLL.

de cancers de 36,9 % versus 7 % en l’absence d’atypie retrouvée [12](tableau 1).

Dans cette étude, outre le caractère atypique lors de la biopsie,seule la présence d’une masse palpable ressort comme facteur de risquede malignité associée aux lésions papillaires (p < 0,05).

Résultat non retrouvé par Jaffer dans son étude portant sur 200 casoù l’existence de signes d’appel (écoulement mamelonnaire, massepalpable) n’apparaissent pas plus péjoratifs [7].

331


Tableau 1. Facteurs de risque de sous-estimations des lésions papillaires bénignesà la microbiopsie. Revue de la littérature, Wen et al. Ann Surg Oncol 2012

III. BILAN RADIOLOGIQUE DES LÉSIONS PAPILLAIRESEN 2012 : FACTEURS PRÉDICTIFS DE MALIGNITÉ

ASSOCIÉS AUX PAPILLOMES BÉNINS

Si les lésions papillaires regroupent un panel de lésions allant dela bénignité aux néoplasies invasives, leur présentation radiologique estégalement très variée (ectasie canalaire à l’échographie, nodulehypoéchogène régulier, microcalcifications etc.).

Elles relèvent de la classification ACR (Americain College ofRadiology), néanmoins la plupart des auteurs peinent à mettre en évidencedes facteurs radiologiques prédictifs de malignité des lésions papillaires.

Puglisi et al. ont rapporté 51 papillomes diagnostiqués surmicrobiopsie (14-gauges). L’aspect radiologique était peu spécifiqueavec à la mammographie une opacité, des distorsions architecturales,des opacités associées à des microcalcifications et des microcalci-fications seules. À l’échographie, la lésion se présentait sous la formed’un nodule associé à une ectasie canalaire ou d’un nodule extraductal,solide ou mixte. Le taux de cancers retrouvé après excision chirurgicaleétait de 38,7 %. Aucun aspect radiologique mammographique ouéchographique n’était associé à un sur-risque de malignité. Les auteursconcluaient en l’absence de critères radiologiques prédictifs de malignité[13].

Des résultats similaires ont été publiés par Agoff, Sohn [14, 15] quiretrouvaient des caractéristiques radiologiques similaires ne permettantpas de distinguer les papillomes bénins des cancers associés auxpapillomes.

Jaffer, en 2009, a publié une série portant sur 200 papillomes béninsayant bénéficié d’un diagnostic par biopsie percutanée. Cent quatrepatientes ont eu une exérèse chirurgicale secondaire permettant dediagnostiquer 7,7 % d’atypie et 6 % de carcinome in situ et 2,9 % delésion invasive (7). Là encore, aucun élément prédictif d’atypie ou demalignité ne ressort :

– ni la taille (de 5 mm à 2 cm),– ni la localisation intra-mammaire (centrale, rétroaréolaire oupériphérique),

– ni les caractères échographiques et notamment le caractèresolide ou kystique. Le seul élément ressortant était la présenced’un nodule irrégulier à l’échographie prédictif d’un carcinomeinvasif.

Dans cette étude, 15 % des carcinomes retrouvés étaient situés àproximité et non sur le site de la biopsie et pour moitié d’entre eux en

332

KANE & COLL.

dehors de la lésion papillaire, et cela bien qu’un tiers des biopsies aientété réalisées par macrobiopsies stéréotaxiques permettant un largeéchantillonage.

Rizzo, dans son étude publiée en 2012 et portant sur 276 patientesprésentant un papillome bénin à la biopsie et ayant bénéficié d’uneexcision chirurgicale, conclut également en l’absence de facteursradiologiques prédictifs de malignité. En effet ni la localisation, ni lescaractéristiques échographiques, ni la présence ou la distribution desmicrocalcifications ne ressortent de manière significative [16].

Enfin, une méta-analyse récente publiée par Xin Wen incluant lesrésultats de 34 études retrouve comme seul facteur radiologiqueprédictif de malignité, la présence d’anomalies mammographiques,opacité, microcalcifications ou microcalcifications + opacité) (p = 0,022)[12].

Les lésions papillaires peuvent présenter 3 aspects en IRM [17] :la forme d’une petite masse intracanalaire bien limitée prenant lecontraste, d’une masse irrégulière avec prise de contraste rapide etintense (« tumor-like ») et sous la forme d’une lésion occulte.

La galacto-IRM utilise une séquence à forte pondération T2(séquence galactographique) qui permet une étude non invasive descanaux galactophores dilatés qui sont visibles sous forme de structurestubulées en hypersignal. Comme pour la galactographie, les lésionsintragalactophoriques apparaissent sous forme d’un défect de signal,d’une irrégularité de paroi ou d’une obstruction canalaire (arrêtbrusque).

Si l’IRM et a fortiori la galacto-IRM semblent apporter un avan-tage dans la mise en évidence des toutes petites lésions papillaires,notamment chez la femme jeune à seins denses, ces techniques nesemblent pas au vu des faibles données de la littérature apporter desinformations discriminantes sur une éventuelle malignité, l’IRM n’étantpas très performante dans le diagnostic et le bilan des carcinomes insitu, le plus souvent retrouvés associés aux lésions papillaires.

IV. DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE PAR BIOPSIEPERCUTANÉE ET RISQUE DE SOUS-ESTIMATIONS

Si historiquement le diagnostic des lésions papillaires était effectuésur la pièce de pyramidectomie motivée par la survenue d’un écoule-ment mamelonnaire, la majorité des papillomes sont actuellement de

333


découverte fortuite lors d’un examen écho-mammographique de dépis-tage et bénéficient d’un diagnostic préopératoire par biopsie percu-tanée, et plus rarement par cytoponction avec néanmoins un risque desous-estimation des lésions.

En 2003, Masood et al. ont comparé le risque de sous-estimationde la maladie papillaire entre cytoponction et microbiospie (FNAB),retrouvant respectivement 20 % et 30 % de sous-estimations mais surdes petits effectifs [18].

Gendler et al., en 2004 sur une série de 153 papillomes dont 87 avecexérèse chirurgicale, retrouvent des résultats similaires avec un taux desous-estimations de 25 % en cas de cytoponction versus 53 % en cas demacrobiopsie 11-gauges [19].

Valdes et al. ont comparé 120 lésions papillaires dont 80 avecexérèse chirurgicale cytoponction (20 à 22-gauges), microbiopsie (14-gauge), macrobiopsie stéréotaxique par mammotome. Ils retrouvent untaux de sous-estimations similaire entre microbiopsie et cytoponctiond’environ 30 % et par contre une amélioration de la spécificité parmammotome avec 12 % de sous-estimations [20].

Jaffer retrouvait un taux de sous-estimations globales par biopsiede 16,4 % sans mettre en évidence de différence significative entremicrobiopsie et macrobiopsie par aspiration, néanmoins cetteprocédure représentait un faible nombre de biopsie [7].

Dans sa méta-analyse portant sur 34 études publiée en août 2012,Wen retrouve un taux de sous-estimation moyen de 16,6 % (IQR : 10,9-25,0 %) [12] (tableau 2).

Néanmoins, il note une diminution du taux de sous-estimations enfonction de l’année de publication avec un taux de 0,226 (95 % CI :0,155-0,297) avant 2005, 0,201 (95 % CI : 0,127-0,275) entre 2005-2007,et 0,121 (95 % CI : 0,074-0,169) à partir de 2007 avec significativementmoins de sous-estimations après 2007 qu’avant 2005 (1,974 OR [95 %CI : 1,06-3,69]).

Ces résultats peuvent avoir deux principales explications : l’expé-rience des radiologues notamment dans le choix de la zone à biopsier,et un changement de définition entre lésions atypiques et bénignessurvenu à cette période.

Dans cette méta-analyse, il est également mis en évidence uneamélioration non significative de la précision diagnostique par l’utili-sation des macrobiopsies par aspiration avec un taux de sous-estimations de 0,099 (95 % CI : 0,063-0,134) versus 0,107 (95 % CI :0,059-0,155) en cas de microbiopsie (p = 0,150).

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KANE & COLL.

Selon la plupart des études, le taux de sous-estimations par biopsiepercutanée est plus important en cas de papillomes avec atypie que depapillomes bénins retrouvés à la biopsie, résultat également retrouvédans la méta-analyse de Wen avec rétrospectivement 36,9 % de sous-estimations versus 7 % (p < 0,001) [12].

Le taux de sous-estimations en cas de papillomes bénins estconforme aux données de la littérature, notamment des études récentesà larges effectifs comme celle de Rizzo, portant sur 276 cas avec untaux de cancers de 8,9 % retrouvés après exérèse chirurgicale pourpapillomes bénins [16].

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Tableau 2. Risque de cancer associé aux lésions papillaires bénignes sur la biopsieaprès exérèse chirurgicale. Wen et al. Ann Surg Oncol 2012

V. PRISE EN CHARGE DES LÉSIONS PAPILLAIRES AVECHYPERPLASIES CANALAIRES ATYPIQUES

L’ensemble des auteurs se retrouvent de manière assez consensuellesur la nécessité d’excision des papillomes atypiques en raison du sur-risque de cancers du sein associés aux papillomes avec atypie 7,5 foissupérieur à celui associé aux papillomes bénins selon Page et al. [5].

Cette sous-estimation majeure en cas d’atypie s’explique en partiepar la difficulté diagnostique entre l’atypie et le cancer in situ, ces deuxlésions représentant un continuum lésionnel avec comme élémentdiscriminant le caractère focal de l’atypie intéressant moins du tiers dupapillome avec une prolifération de cellules épithéliales luminalesatypiques inférieures à 3 mm. Ainsi le faible échantillonnage apportépar les biopsies et la nécessaire fragmentation des pièces rendent trèsdifficile ce diagnostic qui nécessite l’expertise de pathologistes spécia-lisés et doit conduire, compte tenu des données actuelles de lalittérature, à l’exérèse chirurgicale.

L’utilisation du système INTACT ne semble pas, concernant lespapillomes avec atypie, être une alternative recevable à la chirurgie. Eneffet si Seror, sur 8 hyperplasies canalaires atypiques diagnostiquées parINTACT et secondairement opérées, ne retrouve pas de sous-estimations, il note 22,2 % de sous-estimations des carcinomes in situen micro-invasif ou invasif (n = 6/27) et un taux d’exérèse complète deseulement 40 % [21].

Par conséquent il semble à l’heure actuelle nécessaire de recom-mander l’exérèse chirurgicale de l’ensemble des papillomes avecatypie.

VI. PRISE EN CHARGE DES LÉSIONS PAPILLAIRESBÉNIGNES

Si la prise en charge des papillomes atypiques est relativementconsensuelle, il n’en est pas de même pour les papillomes bénins. Ainsi, siles dernières études récentes [16, 22-24] tendent à montrer un taux de sous-estimations important conduisant à recommander l’exérèse chirurgicale del’ensemble des papillomes, plusieurs études portant souvent sur une faiblepopulation retrouvent des taux de sous-estimations < 3 % semblantautoriser dans certaines conditions à surseoir à la chirurgie.

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KANE & COLL.

Ainsi, Sohn a publié en 2006 une étude rétrospective portant sur174 papillomes bénins diagnostiqués par biopsie percutanée sansexérèse chirurgicale avec un suivi moyen de 41 mois, 92 patientesayant un suivi > 2 ans et pour 57 patientes un suivi > à 4 ans. Seules2 patientes (1,1 %) ont développé un cancer du sein 53 mois après lediagnostic. Dix-neuf pour cent des patientes ont cependant nécessitédes biopsies répétées durant cette période [15].

Sydnor et al. ont étudié une série de 38 papillomes bénins à labiopsie. Treize ont bénéficié d’une exérèse chirurgicale retrouvant1 seul cancer (3 %) tandis qu’aucune des 25 patientes non opérées n’adéveloppé de cancer avec un recul supérieur à deux ans. À noter quesur les 4 patientes présentant des micropapillomes, 2 avaient ducarcinome sur la pièce d’exérèse chirurgicale. Les auteurs concluaientqu’un suivi mammographique sans chirurgie était raisonnable en cas depapillome bénin compte tenu du faible risque de cancer associé,cependant seules 8 patientes ayant bénéficié d’une exérèse chirurgicale,ces résultats sont à interpréter prudemment [8].

Ahmadiyeh arrive à des conclusions similaires sur une populationde 86 papillomes bénins dont seulement 29 ont bénéficié d’un traite-ment chirurgical retrouvant une seule lésion cancéreuse (1/29) soit 3 %.Il s’agissait d’un CCIS dans le papillome révélé par une masse de2 cm. Les auteurs concluent en la possibilité d’une abstention chirur-gicale en cas de papillome simple [26]. Là encore ces résultats semblentà nuancer compte tenu du petit effectif, de plus nous n’avons pas lescritères de sélection des patientes non opérées ni le suivi.

Néanmoins, cette stratégie est actuellement fréquemment adoptéeen pratique clinique, avec aux États-Unis, 50 % des praticiens recom-mandant l’abstention chirurgicale en cas de papillomes typiques [27].

Cependant plusieurs études rétrospectives à plus grand effectifpubliées depuis 2009 retrouvent un taux de néoplasies associées auxpapillomes simples beaucoup plus important compris entre 7 et 15 %tendant à remettre en cause cette pratique largement généralisée.

Ainsi Greif en 2009 sur 77 papillomes solitaires bénins biopsiésretrouve après excision chirurgicale 12 cas de cancer (15,6 %),10 carcinomes in situ et 12 carcinomes micro-invasifs [22].

Rizzo en 2009 à propos de 142 papillomes bénins biopsiés puisopérés met en évidence un taux de sous-estimations de 25 % avec10,5 % de carcinomes in situ sur pièce opératoire [23]. La sérieactualisée en 2012 comportant 234 papillomes bénins, qui constitue laplus importante série, apporte des résultats similaires avec 21 (8,9 %)cas de cancer du sein après exérèse chirurgicale [16]. Sans qu’il puisseêtre mis en évidence de critères radiologiques prédictifs de malignité,

337


l’auteur conclut à la nécessité d’exérèse chirurgicale de l’ensemble despapillomes.

Ces résultats sont concordants avec la plupart des études publiéesrécemment, ainsi Rozentsvayg, sur 54 papillomes bénins opérés,retrouve 7 % de cancers, 2 carcinomes in situ et 3 carcinomes canalairesinfiltrants [24].

Cyr et al. en 2011 sur 82 papillomes opérés représentant 42 % dela population globale retrouvent 9,8 % de cancers. Dans le groupe despatientes non opérées (111 patientes), 2 patientes ont développé uncancer et ont été opérées secondairement [25].

Dans la méta-analyse de Wen, il est retrouvé 7 % de cancers aprèsexérèse chirurgicale pour des papillomes bénins, l’auteur concluantqu’une abstention chirurgicale pouvait être envisagée selon certainesconditions [12].

Il nous semble que ce taux de 7 % largement supérieur au taux de3 % de faux négatifs autorisé par l’American College of Radiologynécessite de rester très prudents et de ne réserver ce protocole qu’auxpatientes non opérables ou refusant la chirurgie, l’exérèse de toutelésion papillaire devant rester la règle.

Plusieurs auteurs suggèrent que l’exérèse radiologique par l’utili-sation des techniques de macrobiopsies aspiratives pourrait constituerune alternative satisfaisante à la chirurgie en cas de papillomes bénins.

Ainsi Kyung Hee Ko a publié, afin de valider la faisabilité del’exérèse radiologique, ses résultats portant sur 29 papillomes béninsayant bénéficié d’une exérèse par mammotome après microbiopsiepercutanée. Seule une patiente a récidivé à un an en raison d’uneexérèse incomplète sous forme d’un papillome intrakystique béninavec un suivi médian de 25 mois. La taille moyenne était de 9,8 mmallant de 5 mm à 15 mm, cette dernière mesure constituant la taillelimite autorisant pour les auteurs une exérèse radiologique [28].

Maxwell a lui décrit 26 cas de papillomes d’exérèse radiologiquepar macrobiopsie par aspiration, avec néanmoins 11,5 % de récurrencesuggérant là encore une exérèse incomplète [29].

Youk publie également des résultats similaires à propos de67 papillomes bénins retirés radiologiquement par mammotome. Seule1 patiente a bénéficié d’un traitement chirurgical ne retrouvant pas delésion maligne, et sur les 66 patientes non opérées, 6 présentaient unelésion résiduelle lors du suivi écho-mammographique [30].

Ces études, souvent de petit effectif, ne permettent pas d’évaluer lerisque de sous-estimations de cette technique liée aux exérèses incom-plètes, compte tenu de l’absence d’exérèse chirurgicale complémentaire.

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KANE & COLL.

Des données beaucoup plus informatives ont été apportées par lasérie de Chang à propos de 73 papillomes bénins retirés par macro-biopsie (11-gauges) sous échographie par aspiration. Vingt-deuxpatientes ont refusé la chirurgie. Chez les 49 patientes ayant bénéficiéd’une chirurgie complémentaire, aucun cas de cancer n’a été retrouvé,on note 3 cas d’atypie uniquement. Mais seules 12 patientes (24,5 %)n’avaient aucune lésion papillaire résiduelle [31].

Les auteurs conseillent de réserver cette exérèse radiologique parmammotome aux lésions ACR 3 ou 4a, uniques, à distance de la peauet du pectoral et de moins de 15 mm [28].

Cette étude préliminaire apporte des résultats encourageants,néanmoins ces méthodes ne semblent pas pouvoir garantir une exérèsemicroscopique complète, or le carcinome associé au papillome estsouvent situé sur la périphérie de la lésion papillaire ou à proximitémême si dans cette étude aucun cancer n’a été retrouvé sur la pièceopératoire en cas d’exérèse incomplète.

La solution pourrait être apportée par le système INTACT auto-risant une exérèse percutanée plus importante et monobloc permettantde bien évaluer les limites et les marges.

Dans une étude prospective multicentrique portant sur 1 170 patientes,les données concernant 51 lésions à risque (24 papillomes bénins,7 cicatrices radiaires, 20 néoplasies lobulaires), ayant bénéficié d’uneexérèse par système INTACT, ont été colligées : 24 ont bénéficié d’uncomplément d’exérèse chirurgicale sans cancer retrouvé, et aucune des27 patientes non opérées n’a récidivé sur l’imagerie, avec un recul de24 mois [32].

CONCLUSION

Le diagnostic des lésions papillaires est un diagnostic histologiquecomplexe nécessitant un large échantillonnage, et par conséquentdifficile sur prélèvement micro- ou macrobiopsiques qui exposent à unrisque de sous-estimations d’environ 15 %.

Si l’ensemble des auteurs s’accorde sur la nécessité d’une exérèsechirurgicale de tous les papillomes avec atypie, les avis restentcontroversés sur la prise en charge des papillomes bénins. De plus enplus de praticiens sont tentés par l’abstention chirurgicale, néanmoinsil faut rester prudent, le risque associé aux papillomes bénins étant de

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7 à 10 %. De plus il existe peu de facteurs radiologiques discriminants,un papillome unique, central n’étant pas synonyme de bénignité.

Par conséquent l’exérèse de toute lésion papillaire est nécessaire.L’exérèse chirurgicale doit rester la règle. En cas de refus de la patiente,de comorbidité importante, une exérèse radiologique seule par macro-biopsie sous aspiration ou par système INTACT peut s’envisager souscouvert d’une disparition complète de l’image radiologique et d’unesurveillance rapprochée, la patiente devant être informée du risque derécidive.

Le développement des systèmes de macrobiopsie monoblocpermettant l’exérèse radiologique large des papillomes bénins et leurévaluation par des études randomisées autoriseront probablement àl’avenir la validation de l’abstention chirurgicale dans la prise en chargedes papillomes bénins.

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KANE & COLL.

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Résumé

La technique du ganglion sentinelle (GS) est un facteur prédictif importantd’atteinte ou non des ganglions non sentinelles. Elle évite le curage axillaire lorsqu’il neprésente pas de métastase et permet donc une diminution du risque de complications dumembre supérieur liées au curage. La technique OSNA a été adoptée dans notreétablissement comme une technique d’examen du GS, elle permet de rechercher la présencede métastases, le résultat est définitif en extemporané. Notre étude présente l’expérienceau CRLCC (centre régional de lutte contre le cancer) Eugène Marquis depuisl’implémentation de la technique OSNA en 2008. L’analyse des GS a été réalisée avecOSNA pour plus de 1 000 patientes à ce jour. Le taux de positivité des GS avec OSNA

1 - Centre de lutte contre le cancer Eugène Marquis - Rue de la Bataille Flandres-Dunkerque - CS 44229 - 35042 Rennes cedexa - Département de biologieb - Institut rennais du sein - Département de chirurgie

2 - CHU Anne de Bretagne - Département de gynécologie - 16 boulevard de Bulgarie -BP 90347 - 35203 Rennes cedex 2


One Step Nucleic Acid Amplification(OSNA) pour l’analyse des ganglionssentinelles des patientes opéréesd’un cancer du sein. Expérience du

CRLCC Eugène Marquis

F. GODEY 1a *, J. LEVÊQUE 1b, 2, P. TAS 1b, G. GANDON 1a, P. POREE 1b,H. MESBAH 1b, V. LAVOUÉ 2, V. QUILLIEN 1b, C. BENDAVID ATHIAS 1b

(Rennes)

de 24,4 % dans une cohorte de 258 patientes présentant un carcinome infiltrant(< 2 cm) est non significativement différent du taux de positivité des GS de 23,4 %obtenu avant l’implémentation de la technique OSNA par une technique histologiqueconventionnelle dans une cohorte de 355 patientes présentant le même type de tumeur.Néanmoins il a été relevé quelques différences non validées statistiquementvraisemblablement liées à la méthode OSNA qui analyse le ganglion dans sa globalité etdonc détecterait plus de petites métastases que l’analyse histologique. Les résultats OSNAsont semi-quantitatifs, cependant le nombre de copies d’ARNm CK19 amplifié considérécomme une valeur quantitative continue est corrélé significativement au risqued’envahissement des ganglions de curage. La méthode est standardisée, donne un résultatdéfinitif en 30 minutes pour un GS à condition d’avoir mis en place une procédure decoordination pluridisciplinaire.

Mots clés : cancer du sein, ganglion sentinelle, analyse moléculaire, curage axillaire

Déclaration publique d’intérêtNous soussignées, Cécile Bendavid Athias et Florence Godey,

déclarons ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect avec un organismeprivé industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.

INTRODUCTION

La technique du ganglion sentinelle (GS) est un facteur prédictifimportant d’atteinte ou non des ganglions non sentinelles. Elle évite lecurage axillaire lorsqu’il ne présente pas de métastase et permet doncune diminution du risque de complications du membre supérieur liéesau curage, améliorant ainsi la qualité de vie des patientes [1].

Les protocoles d’analyse du ganglion sentinelle varient d’un centreà l’autre : certains réalisent un examen extemporané cytologique ouhistologique, d’autres non du fait de la faible sensibilité.

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Pourtant l’examen extemporané présente l’avantage de pouvoirpratiquer le curage axillaire dans le même temps opératoire s’il s’avèrenécessaire, et ainsi de diminuer les risques de morbidité, l’atteintepsychologique et les coûts générés par une seconde intervention.

Les analyses histologiques extemporanées reposent sur l’analysede coupes congelées ou d’empreinte. Cette dernière n’a pas une bonnesensibilité du fait de la faible quantité de tissu analysé (50 % pour ladétection des macrométastases et 10 % pour les micrométastases) [2].L’analyse de coupes congelées présente une sensibilité légèrementmeilleure au prix d’une perte de tissu ganglionnaire pour l’analysehistologique définitive en paraffine [3, 4].

La technique moléculaire OSNA permet un résultat définitifextemporané de même sensibilité et spécificité que l’examen histo-logique standard (coloration H&E et immunohistochimie).

Le principe repose sur la détection de l’amplification de l’ARNmde la CK19, qui normalement n’est pas retrouvé dans le ganglionaxillaire sauf en cas d’atteinte métastatique [5].

Cette technique donne un résultat semi-qualitatif : absence demétastase, micrométastase, macrométastase. La concordance de laméthode OSNA avec l’histologie standard est excellente [6]. Plusieursétudes de validation suite à la première publication ont confirmé quela technique OSNA présentait une bonne sensibilité et spécificité pourl’analyse GAS [7-11].

La technique OSNA a été adoptée dans notre établissementcomme une technique d’examen extemporané du GS. Notre étudeprésente l’expérience au CRLCC Eugène Marquis depuis l’implé-mentation de la technique OSNA en 2008.

I. MATÉRIEL ET MÉTHODES

I.1. Analyse des GS

La détection des GS est effectuée au centre Eugène Marquis avecune méthode combinée en injectant un colloïde marqué au technétium 99la veille de l’intervention et du bleu patenté au démarrage de lachirurgie. La recherche du GS constitue le premier temps opératoire(avant incision mammaire). Le prélèvement chirurgical de tous lesganglions dits « chauds » et/ou bleus, ou suspects cliniquement estréalisé.

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OSNA - POUR L’ANALYSE DES GANGLIONS SENTINELLES DES PATIENTES OPÉRÉES D’UN CANCER DU SEIN...

Avant l’implémentation de la méthode OSNA tous les GS étaientanalysés par l’examen d’empreinte cytologique en extemporané, puispar histologie définitive postopératoire.

L’analyse histologique définitive du GS était effectuée sur descoupes de 2 mm analysées tous les 250 µm après coloration àl’hématoxiline éosine ; si aucune métastase n’était détectée par cettecoloration, l’analyse était complétée par une analyse enimmunohistochimie (AE1/AE3 clones, Dako, Trappes, France).

Depuis l’implémentation de la technique OSNA en octobre 2008jusqu’en avril 2011, tous les GS identifiés et analysés avec OSNA ontété confiés à l’anatomopathologiste en extemporané pour réalisationd’une empreinte cytologique à la recherche de cellules tumorales, et laconservation d’une tranche centrale d’un mm d’épaisseur pour uneanalyse histologique selon le protocole habituel histologique, puis toutle reste des GS a été analysé après broyage avec la méthode OSNA,

Depuis mai 2011, tous les GS sont analysés en totalité avec laméthode OSNA en extemporané et seule une empreinte cytologiqueest conservée.

L’analyse des GS a été réalisée avec la technique moléculaireOSNA au centre Eugène Marquis pour plus de 1 000 patientes à cejour.

I.2. La méthode OSNA

C’est une technique moléculaire consistant en l’amplification del’ARN messager de la cytokératine 19 (CK19) par Reverse TranscriptionLoop Mediated Amplification (RT LAMP) sur lysat ganglionnaire.

L’ARNm de la CK19 a été choisi car ce marqueur moléculaire estspécifique des cellules épithéliales normalement non présentes dans lesganglions lymphatiques, son niveau d’expression est élevé dans lescellules tumorales mammaires, donc il présente des niveaux d’expres-sion très différents dans les ganglions envahis ou non.

La technique d’amplification par RT LAMP est hautementspécifique et sensible (utilisation de 6 amorces, pas d’amplificationd’ADN génomique), de plus cette amplification est rapide, iso-thermique à 65 °C et totalement automatisée (RD100i Sysmex) sansextraction d’ARNm.

La préparation du lysat ganglionnaire est standardisée, la totalitédu ganglion peut être étudiée, ou bien une coupe peut être conservéepour analyse histologique. Actuellement il n’existe pas de consensus,pour les études de validation de la technique OSNA, les ganglions ont

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GODEY & COLL.

été partagés en coupes alternées, une pour l’analyse OSNA, l’autrepour histologie technique de référence, on sait que cela peut générerdes biais de localisation d’où l’impossibilité d’avoir une concordanceparfaite entre les deux techniques. Dans la pratique, la technique OSNAétant validée, une analyse globale est plus simple pour la préparationdes ganglions et l’interprétation des résultats, mais dans ce cas il n’existeaucune trace histologique, seulement du lysat ganglionnaire congelé. Leganglion doit être pris en charge en extemporané ou congelérapidement pour l’analyse OSNA.

La figure 1 résume le processus OSNA.

Le résultat OSNA est disponible en 30 min (incluant la préparationdu ganglion, la réalisation du lysat, l’amplification et la transmission durésultat) d’où la possibilité de réaliser l’analyse en extemporané.

Le résultat est semi-quantitatif en fonction du nombre de copiesd’ARNm CK19 amplifié par µl de lysat. Pour chaque ganglion l’analyseOSNA est réalisée en double sur lysat pur et dilué au 1/10e. Le résultatest soit négatif (absence de métastase), soit présence d’une microméta-stase, soit présence d’une macrométastase. Dans l’échantillon dilué onpeut parfois détecter une amplification d’ARNm CK19 alors que rienn’est détecté dans l’échantillon pur, il s’agit dans ce cas d’une réactiondite « positive par inhibition » +(I). Cette situation complexe nepermettra pas toujours d’évaluation semi-quantitative de la métastasecar cela reflète la présence d’inhibiteur de la réaction d’amplificationdans le lysat ganglionnaire.

Le tableau 1 récapitule l’interprétation des résultats.

347


Figure 1 - Processus OSNA

II. RÉSULTATS

II.1. Étude de corrélation entre la méthode OSNA et laméthode histologique conventionnelle [12]

Trois cent soixante-sept patientes opérées d’un cancer du sein avecbiopsie du ganglion sentinelle (GS) analysé en peropératoire avec laméthode OSNA d’octobre 2008 à juin 2010 ont été incluses dans cetteétude rétrospective (cohorte OSNA totale). La biopsie du GS a étéréalisée pour les patientes présentant des tumeurs mammaires unifocalesde moins de 2 cm, sans envahissement clinique des ganglions axillaires,et sans antécédent de chirurgie mammaire homolatérale. Quelquespatientes avec des tumeurs de plus de 2 cm à l’analyse histologiquedéfinitive ont été incluses car la taille tumorale avait été sous-estiméeavant la chirurgie. Tous les GS ont été analysés avec la méthode OSNAen peropératoire. Un curage axillaire complémentaire dans le mêmetemps opératoire a été systématiquement réalisé selon les préconisationsquand au moins un GS présentait une métastase détectée par l’analysemoléculaire, quelle que soit la taille de celle-ci.

Une cohorte historique de 355 patientes opérées d’un cancer dusein, avec biopsie du ganglion sentinelle (GS) avant octobre 2008 analyséen postopératoire avec une analyse histopathologique conventionnelle, aété incluse dans cette étude rétrospective afin de comparer les résultatsobtenus avec la nouvelle technique OSNA en peropératoire versus laméthode classique histologique postopératoire auparavant utilisée dansnotre institution. Les résultats de l’analyse de cette cohorte historique ont

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GODEY & COLL.

Nombre de copies Nombre de copies Résultats InterprétationARNm CK19 ARNm CK19 RD-100i du résultat/µl de lysat pur /µl de lysat dilué Rapport

Sysmex

< 250 < 250 (-) Absence de métastase

> 250 et < 5000 < 5000 (+) Micrométastase

> 5000 quel que soit le nb (++) Macrométastase

< 250 > 250 et < 5000 (+) i Métastase non quantifiable

> 250 et <5000 > 5000 (+) i Macrométastase

< 250 > 10 000 (+) i Macrométastase

Cellules grisées : modifications dans l’interprétation par rapport à la version initiale du fournisseur

Tableau 1 - Interprétation des résultats OSNA fonction nombre de copiesARNm CK19 détectées dans le lysat pur et dilué au 1/10e

été publiés [2], cette cohorte inclut des patientes présentant des tumeursmammaires invasives canalaires ou lobulaires de moins de 2 cm, c’estpourquoi toutes les patientes présentant des tumeurs mammaires de plusde 2 cm, et celles présentant des tumeurs in situ ont été exclues de lacohorte OSNA pour la comparaison. Les taux d’envahissement des GSselon les deux méthodes OSNA peropératoire (cohorte OSNA restreintepour comparaison) ou histopathologie définitive postopératoire (cohortehistorique) ont ainsi été comparés dans des populations similairesopérées dans la même institution, selon les mêmes préconisations avecla même équipe chirurgicale.

Le tableau 2 présente les caractéristiques des patientes des diffé-rentes cohortes et la figure 2 les patientes sélectionnées dans l’étude.

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OSNA total OSNA cohorte Cohortecohorte pour historique

comparaisonavec cohortehistorique

Nombre de patients 367 258 355

Âge moyen des 56,8 56,8 56,9patients (années)

Histologie Carcinome canalaire 248 212 313

Carcinome lobulaire 60 46 42

Carcinome in situ 43

Autres carcinomes 16

Taille de la tumeur 1a 21 19 16

1b 104 93 125

1c 148 146 214

2 50

Valeurs manquantes 44

Grade SBR 1 94

2 171

3 68

Valeurs manquantes 34

Récepteurs hormonaux Estrogène/progestérone + 300

Estrogène/progestérone - 51

HER2 + 21

Triple négative 29

Grade SBR : grade histopronostique de Scarff Blum et Richardson en 3 grades. Taille tumorale selonla classification TNM.

Tableau 2 - Population de patients et caractéristiques tumorales

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GODEY & COLL.

Figure 2 - Répartition des patients sélectionnés rétrospectivement dans l’étude

Les taux d’envahissement des GS avec la méthode histologiqueréalisée dans notre institution ou avec la méthode OSNA ne sont passignificativement différents dans une population de patientes présentantdes cancers du sein infiltrants < 2 cm. Le taux d’envahissement des GSest de 24,4 % dans la cohorte OSNA versus 23,4 % dans la cohortehistologique en considérant les micrométastases et les macrométastases,et 24,8 % en incluant les cellules tumorales isolées.

Les taux d’envahissement des ganglions axillaires non sentinellesdans la cohorte OSNA sont comparables à ceux décrits dans lalittérature en réalisant une analyse histologique des GS (Tableau 3).

Toutefois dans cette première évaluation nous avons mis enévidence un taux d’envahissement des GS relativement élevé pour lespetites tumeurs infiltrantes T1a (Figure 3), cependant la différence n’estpas statistiquement significative. Pour les tumeurs in situ, compte tenudu faible effectif un recueil de données complémentaires a été décidé.

II.2. Analyse OSNA et tumeur mammaire in situ

Résultats de l’analyse OSNA des GS de 61 patientes opérées d’uncarcinome intracanalaire étendu : un envahissement des GS pour8 patientes (13,1 %) a été détecté, toujours des petites métastases dansun seul GAS, à l’exception d’une patiente qui a présenté desmicrométastases dans les 3 GAS prélevés. Pour 2 patientes l’analysehistologique a retrouvé des cellules tumorales isolées sur la tranchecentrale et l’analyse OSNA était négative. Pour 5 patientes un curage

351


% patientes Résultats OSNA % patientes avec Corrélation entre lesGS+ OSNA patientes GS+ métastases dans métastases dans le

les ganglions GS et les métastasesdu curage dans les ganglions

du curage

Carcinome 27,8 % 30 macrométastases 33,3 % (10/30) P < 0,0001canalaire (69/248) 26 micrométastases 11,5 % (3/26) P = 0,0129

13 métastases avec inhibition 7,6 % (1/13) NS

Carcinome 30,0 % 10 macrométastases 40 % (4/10) P = 0,002lobulaire (18/60) 6 micrométastases 16,6 % (1/6)

2 métastases avec inhibition (0/2) 0

Tableau 3 - Présence de métastases dans les ganglions du curage axillaire chezles patientes présentant au moins un GS+ OSNA

axillaire a été réalisé en même temps que la biopsie du GAS comptetenu du résultat OSNA en extemporané, aucun envahissement desganglions de curage n’a été détecté en histologie.

II.3. Nombre de copies d’ARNm CK19 et évaluation du risqued’envahissement des ganglions axillaires non sentinelles

Trois cent cinquante-deux patientes, 266 opérées au CRLCCEugène Marquis de Rennes et 86 au CRLCC Henri Becquerel deRouen ayant un ganglion sentinelle (GS) positif selon la techniqued’analyse OSNA ont été analysées rétrospectivement. Les différentescaractéristiques épidé-miologiques et histologiques de la populationsont résumées dans le tableau 4.

Une analyse statistique a divisé la population étudiée en 4quantiles en fonction du nombre de copies d’ARNm CK19/µl dans lesGS métastatiques. Un quantile correspondant à 25 % des patientespour lesquelles le nombre de copies d’ARNm CK19 dans les GSmétastatiques est compris dans les valeurs ci-après :

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GODEY & COLL.

Figure 3 - Comparaison de l’analyse OSNA (cohorte OSNA) et de l’analysehistologique conventionnelle (cohorte historique) pour la détection de métastasesdans les ganglions sentinelles selon la taille tumorale

– quantile 1 : 250 < GS < 830,– quantile 2 : 830 < GS < 4 350,– quantile 3 : 4 350 < GS < 25 500,– quantile 4 : 25 500 < GS < 8 300 000.

La population étudiée ayant un GS+ et un curage axillaire complé-mentaire représente un effectif de 302 patientes dont 70 avec un envahis-sement métastatique d’un ganglion axillaire non sentinelle, soit 23 %.

Le taux d’envahissement des ganglions axillaires non sentinellesen fonction du nombre de copies d’ARNm CK19 dans les GS est

353


Tableau 4 - Description épidémiologique et histologique de la population GS+OSNA

Grade SBR : grade histopronostique de Scarff Blum et Richardson en 3 grades.Taille tumorale selon la classification TNM.

présenté dans le tableau 5. Le nombre de copies d’ARNm CK19 définien quantile est prédictif de l’envahissement ganglionnaire du curageaxillaire de façon statistiquement significative (p = 0,0002).

La population étudiée a été restreinte aux patientes présentant uncarcinome canalaire infiltrant (Tableau 6) puis à la populationcarcinome canalaire infiltrant avec récepteurs hormonaux positifs(Tableau 7). Le nombre de copies d’ARNm CK19 défini en quantile estprédictif de l’envahissement ganglionnaire du curage axillaire de façonstatistiquement significative (p = 0,04) uniquement pour la populationcarcinome canalaire infiltrant avec récepteurs hormonaux positifs.

Dans une population restreinte aux patientes présentant uncarcinome lobulaire infiltrant (Tableau 8), le nombre de copies d’ARNmCK19 définies en quantile est très similaire à celui de la populationglobale étudiée (seuil pour chaque quantile non significativementdifférent) et de plus très prédictif de l’envahissement ganglionnaire ducurage axillaire, et ce de façon statistiquement significative (p = 0,015).

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GODEY & COLL.

Tableau 5 - Présence de métastases dans les ganglions du curage axillaire chezles patientes présentant un carcinome invasif GS+ en fonction du nombre decopies d’ARNm CK19 amplifié et défini en quantile

La première ligne donne le nombre (N) de patientes et la deuxième le pourcentage (%) dechaque quantile Q1, Q2, Q3, Q4 : quantiles 1, 2, 3 et 4.

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Tableau 6 - Présence de métastases dans les ganglions du curage axillaire chezles patientes présentant un carcinome canalaire GS+ en fonction du nombrede copies d’ARNm CK19 amplifié


Tableau 7 - Présence de métastases dans les ganglions du curage axillaire chezles patientes présentant un carcinome canalaire GS+/récepteurs hormonaux +en fonction du nombre de copies d’ARNm CK19 amplifié et défini en quantile


III. DISCUSSION

III.1. La technique OSNA

OSNA donne un résultat définitif et fiable en extemporané del’analyse des GS. La fiabilité d’un examen extemporané est bénéfiquepour les patientes : il évite une seconde intervention et permet de mettreen route les traitements adjuvants rapidement quand c’est nécessaire.

Dans la première étude rétrospective comparant la pratiqueOSNA à l’analyse histologique des GS [12], il a été mis en évidenceque l’analyse OSNA donne des résultats tout à fait comparables auxrésultats qui étaient obtenus après examen histologique standard pourles patientes présentant une lésion invasive mammaire < 2 cm, avec untaux de positivité des GS avec OSNA de 24,4 % versus 23,4 % enhistologie. Toutefois la technique OSNA semble détecter plus demétastases sur les GS pour les petites tumeurs T1a que la techniquehistologique standard (15,8 % versus 0 %, non significatif). Dans l’étudecomplémentaire réalisée pour des patientes opérées d’un cancer in situavec une biopsie du ganglion sentinelle, on retrouve également un taux

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GODEY & COLL.

Tableau 8 - Présence de métastases dans les ganglions du curage axillaire chezles patientes présentant un carcinome lobulaire et GS+ en fonction du nombrede copies d’ARNm CK19 amplifié et défini en quantile


de positivité élevé de 13,1 %. La présence de cellules mammaires nontumorales dans les GS responsables de faux positifs (OSNA+) a étéévoquée mais ce phénomène est semble-t-il exceptionnel selon lesétudes histologiques, de plus les cellules mammaires normalesexprimant moins la CK19 que les cellules tumorales et étant en petitnombre, il paraît peu probable que leur présence entraîne unepositivité du test OSNA. Il serait par ailleurs étonnant d’avoir des fauxpositifs OSNA uniquement pour les T1a et in situ alors que pour lestumeurs T1b, T1c les résultats sont tout à fait concordants entre lesdeux techniques OSNA ou histologie, or les modalités de repérage etd’analyse sont les mêmes. On peut plutôt envisager que l’analyse detout le GS permet de quantifier des cellules tumorales isoléesdisséminées, ce qui est impossible avec l’analyse histologique car mêmeavec des coupes multiples la totalité du tissu ganglionnaire ne peut pasêtre examinée [13]. L’analyse OSNA reflète le volume tumoral globaldans tout le GS et ne distingue pas une micrométastase d’un volumede cellules tumorales disséminées dans tout le GS (équivalent auvolume tumoral d’une micrométastase). Ce signal qui permettrait dedétecter de toutes petites métastases a-t-il une pertinence clinique pourle traitement des petites tumeurs infiltrantes, le sujet est largementdébattu puisque certains préconisent de ne plus rechercher les micro-métastases, mais ce point de vue est toutefois loin de faire consensus.Dans le cas des cancers in situ où la présence de cellules métastatiquesdans les ganglions axillaires, quelle que soit la taille de la métastase, estimpossible en l’absence d’infiltrant, le signal a une autre signification etdoit faire évoquer un carcinome infiltrant associé à l’in situ.

Dans la première étude nous avons pu vérifier que la classificationsemi-quantitative OSNA en micrométastase et macrométastase est biencorrélée à l’atteinte métastatique des ganglions non sentinelles, avec desrésultats semblables à ceux obtenus en analysant le GS avec les tech-niques histologiques. Dans la dernière étude en cours nous abordonsune interprétation plus précise en considérant OSNA non plus en semi-quantitatif mais comme une donnée quantitative continue basée sur lenombre de copies d’ARNm CK19, et notre analyse permet deconfirmer les seuils cliniques qui avaient été établis pour OSNA autourde 5 000 copies d’ARNm CK19 quel que soit le type histologique pourséparer les micrométastases et les macrométastases. En effet pour unnombre de copies supérieur à 4 350 les taux d’envahissement desganglions de curage axillaire sont proches de ceux connus dans lalittérature d’environ 40 % [14, 15], en cas de macrométastases du GS,et pour un nombre de copies > 250 et < 4 350 le taux d’envahissementdes ganglions de curage axillaire est proche de ceux connus dans la

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littérature pour les micrométastases, avec un risque d’atteinte desganglions non sentinelles de 14 % [16]. On note une augmentation trèsimportante du risque d’envahissement des ganglions de curage enprésence de carcinome lobulaire atteignant 65 % quand le nombre decopies dans le GS métastatique est > 25 500. La question est mainte-nant de savoir comment mieux exploiter l’information donnée parOSNA. Un nomogramme intégrant le nombre de copies de l’ARNmde la CK19 dans le GS, le profil histologique et moléculaire tumoral,est en cours d’élaboration au niveau européen de façon à prédire aumieux le risque d’atteinte métastatique des ganglions non sentinelles. Ilsubsiste actuellement un problème de quantification de la métastaseavec l’analyse moléculaire dans quelques cas, lié à un phénomèned’inhibition de la réaction d’amplification. Ce phénomène est détectéen présence d’un nombre de copies d’ARNm CK19 dans l’échantillondilué supérieur à celui retrouvé dans l’analyse de l’échantillon pur, desinvestigations sont en cours pour résoudre ce problème et distinguerune micrométastase d’une macrométastase.

La technique OSNA est bien standardisée, de cette façon lesrésultats sont tout à fait comparables d’une institution à une autre. Laseule différence qui persiste c’est l’intégration de la totalité du GS pourl’analyse OSNA pour certains et la préservation pour d’autres d’unetranche centrale pour une analyse histologique. À l’issue de l’analyse etde la publication de nos premiers résultats retrouvant une parfaiteconcordance entre les deux techniques moléculaire ou histologique,nous avons décidé d’analyser tout le GS avec OSNA et de ne garderqu’une empreinte histologique. Cette option présente l’avantage dedonner le résultat définitif en extemporané, sans analyse histologiquesecondaire sur une partie du GS, l’interprétation du résultat, notam-ment la quantification en cas de métastases, est plus simple qu’unrésultat obtenu en compilant les résultats de deux analyses, de plus celaréduit le coût en évitant l’analyse histologique. Par contre en broyanttout le GS pour l’analyse moléculaire, il n’est pas préservé de tissu pourdes analyses histologiques complémentaires mais juste une imagecytologique par empreinte, mais le lysat est conservé et des techniquesmoléculaires complémentaires sont réalisables. Le problème d’unesous-expression dans certains cas de la CK19 et donc de faux négatifsavec la technique OSNA a justifié pour certains la conservation d’unetranche centrale, pour d’autres la réalisation d’une étude systématiquede l’expression de la CK19 par immnohistochimie sur la biopsietumorale avant la réalisation d’un test OSNA. Actuellement les étudesretrouvent en immunohistochimie un niveau d’expression de la

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GODEY & COLL.

protéine CK19 dans 98 %, voire 100 % des tumeurs mammaires [17,18], et on sait que même en l’absence d’expression de la protéine ilexiste une expression de l’ARNm de la CK19 détectable. Finalementle risque de non-expression de l’ARNm CK19 étant inférieur à 0,5 %dans les tumeurs mammaires, la recherche de la CK19 par immuno-histochimie sur biopsie tumorale n’est pas préconisée en systématique.

III.2. L’organisation chirurgicale autour d’OSNA

Dans notre pratique, tous les résultats OSNA sont communiquésen peropératoire directement aux chirurgiens sauf dans 3 cas pour desproblèmes techniques OSNA.

Le résultat pour l’étude d’un ganglion par OSNA peut être obtenuen 30 minutes, et 5 minutes supplémentaires pour chaque ganglion enplus. Ces délais doivent être pris en considération pour l’organisationdu bloc opératoire. Si parfois la gestion du bloc opératoire ne permetpas d’attendre les résultats, nous proposons de rendre les résultatsOSNA en différé, comme pour l’histologie définitive ; le bénéfice del’extemporané est perdu mais les avantages de la technique OSNA (sareproductibilité, et l’étude du ganglion en entier) sont maintenus.

III.3. Intérêt de l’examen extemporané et l’essai ACSO Z0011[19, 20]

L’essai ACSO Z0011 est une étude randomisée montrant qu’il n’yavait pas de différence significative en termes de survie globale et desurvie sans récidive après curage complémentaire versus pas de curagelorsque le GS était métastatique (micrométastase ou macrométastase),et ce quel que soit le profil histologique tumoral, à partir du momentoù ces patientes bénéficiaient d’un traitement systémique (chimio-thérapie, hormonothérapie) et d’une radiothérapie locale.

Cette étude s’est arrêtée après inclusion de 1 900 patientes alorsque 6 000 inclusions étaient prévues, faute d’incident. Par ailleurs, leschamps d’irradiation ne sont pas clairement détaillés.

Quoi qu’il en soit, cette étude, comme le Z0010, le NSABP 12 etl’IBCSG, provoque discussions et réflexions sur l’attitude à adopterdevant une micrométastase voire une macrométastase du GS. LePHRC SERC randomisant CA versus pas de curage pour toutes lesmicro- et macrométastases détectées dans le GS va, nous l’espérons,nous éclaircir sur cette prise en charge.

359


Aujourd’hui, la place de l’extemporané est justifiée pour la détec-tion au moins des macrométastases et pour les micrométastases lorsquele traitement systémique n’est pas validé. Dans notre équipe, nouspoursuivons l’utilisation d’OSNA en extemporané pour ces raisonsmais la décision de curage axillaire dans le même temps pour certainscas est plus tempérée, préférant l’attente de tous les résultats histo-logiques et de la discussion en comité pluridisciplinaire à la réalisationd’un curage finalement non justifié. Dans ce cas la technique OSNA estutilisée en différé, mais reste pour nous la technique de référence, dufait de sa reproductibilité et de l’analyse du ganglion en entier.

III.4. Coût de l’analyse

Nous n’avons pas réalisé d’étude du coût dans notre étude mais 2études, la première avec Genesearch BLN (Veridex, LLC Warren, NJ)[21], la seconde avec OSNA montrent une économie pour l’établis-sement hospitalier utilisant la technique moléculaire extemporanéegrâce à un gain d’hospitalisation [22].

Là encore, le STIC SAGE va nous aider à répondre à cettequestion.

CONCLUSION

La technique OSNA est une méthode d’analyse des ganglionssentinelles, les résultats sont concordants avec l’analyse histologique,mais il existe quelques différences subtiles vraisemblablement liées à laméthode qui analyse le ganglion dans sa globalité et donc détecte plusde petites métastases. La méthode est standardisée et le résultat estdisponible en 30 minutes pour l’analyse d’un GS à condition d’avoirmis en place une procédure de coordination pluridisciplinaire. Latechnique OSNA n’est pas uniquement une analyse extemporanée,c’est également un résultat définitif qui peut être traité en différé. LeSTIC SAGE va nous aider à évaluer son coût.

Un nomogramme intégrant le nombre de copies de l’ARNm de laCK19 dans le GS, le profil histologique et moléculaire tumoral, devraitpermettre de prédire au mieux le risque d’atteinte métastatique desganglions non sentinelles. Le PHRC SERC devrait répondre à laquestion curage versus non curage en présence de métastases du GS.

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