David.Taïeb

Service Central de Biophysique et de Médecine Nucléaire

CHU Timone

INSERM U624, Parc Scientifique de Luminy

Physiologie EndocriniennePhysiologie Endocrinienne

AUTOCRINE

PARACRINE

ENDOCRINE

Hormone

Endocrine, Hormone

• Hormones peptidiques agissent via récepteurs membranaires

• Hormones stéroïdiennes agissent via récepteurs nucléaires

Hormones et Récepteurs

Les Organes Endocrines

EpiphyseHypothalamusHypophyse

ThyroïdeParathyroïdes

Surrénales

Pancréas

Ovaires

Testicules

• Boucles de régulation

• Rythmes circadiens

Caractéristiques

8h 20h 8h

Rythme circadien du cortisol

Axe corticotrope

• Hypofonctionnements (auto-immunes)• Hyperfonctionnements d’origine auto-immune ou

tumorale• Les tumeurs non fonctionnelles• Anomalies géniques intéressant les récepteurs ou

voies de signalisation (protéine G) à l’origine de syndromes d’insensibilités ou d’hyperfonctionnements

Pathologies Endocriniennes

Hypophyse

Selle turcique

Hypophyse et hypothalamus

Chiasma optique

Sinus caverneux

Système hypothalamo-hypophysaire

Neurones SO et PV

Post-HP

Capillaires

AVP, ocytocineACTH, LH/FSH, PRL, GH, TSH

Capillaires

Neurones à Releasing Hormones

Anté-HP

Système Porte

Hypothalamus Hypothalamus

Excès de GH: Acromégalie

Syndrome de Cushing

Thyroïde et Parathyroïdes

Unité fonctionnelle: le follicule

Les colloïde est constituée de thyroglobuline (Tg), le précurseur des hormones thyroïdiennes. La Tg est une glycoprotéine de 660 KDa. Les hormones thyroïdiennes (T3 et T4) proviennent de la protéolyse de la Tg.

• Effets tissulaires multiples: métabolismes, thermorégulation, activité SNS, développement SNC chez foetus

• Ce sont des hormones iodées• On distingue:

Thyroxine= T4

Triiodothyronine= T3• La thyroïde synthétise surtout de la T4

• L’effet tissulaire passe par la T3

• La T3 provient de la conversion périphérique de T4 en T3 (5’ déiodases)

• Le récepteur est nucléaire (THRα, THRβ)• La synthèse des hormones thyroïdiennes est sous la dépendance de

la TSH, elle-même contrôlée par la T3.

Les hormones thyroïdiennes

Les hormones thyroïdiennes

Les hormones thyroïdiennes sont synthétisées à partir de la tyrosine et de l’iode

DIT+DIT= T4; MIT+DIT= T3

Dans la circulation, elle sont liées à des protéines vectrices (dont la TBG)

Biosynthèse

NIS

P

2Na+ I-

2 K+

Noyau

ATP

2 Na+

RE

G

DUOX

TPO

H2O2

I-

T4

T4MIT

Lys-Endo

Lumière

MIT DIT

T4

Membrane basolatéraleNIS: Sodium/iodide symporterNa/K ATPase

Membrane apicaleDUOX: Dual oxydasesP: PendrinTPO: Thyroperoxidase

Endo

TG

DIT

Le NIS

II IIII IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII

2 46

8 10

12

14

1 35

79

11

13

Sites de N-glycosylationExtracellulaire

Intracellulaire

11 79 86 157 163 217241 303

340 411 417 468 522

37 54 111 136182

191 260 286 368 388438

444 550

643

hNIS: 19p12-13.3, 643 aa, precurseur 56 kDa, formes glycosylées jusqu’à 87kDa, 13 TMD

• Indispensable à la synthèse des hormones thyroïdiennes, qui régulent le développement neurologique jusqu’à son achèvement (vers 14 ans).

• Chez l’adulte et la femme enceinte, les besoins sont de 150 g/j et 200 g/j, respectivement.

• Il convient de supplémenter la femme enceinte en iode (comme pour le fer).

• Les enfants nés d’une mère avec un apport insuffisant en iode ont une baisse de QI (jusqu’à 10 points).

• Le sel domestique enrichi contient 10 à 15 g/g d’iode. • Les produits d’origine marine (17-330 g/100g), le lait et les produits

laitiers (2,8 à 50 g/100g) et les œufs (9 à 52 g/100g) sont des source importantes d’iode.

Iode

Parathyroïdes

120

1.00 1.10 1.20 1.30 1.40 1.50

Calcium ionisé, mmol/L

PT

H s

éri

qu

e,

% d

u M

ax

imu

m

Set-point

A1

D1

(A1+D1)/2

100

80

60

40

20

0

[Ca2+]

CaSR

PTH(1-84)

PTH

PTH

Relation Ca ionisé/PTH

PPP

P

P

NH2

HOOC

outside

inside

SP

HS

1 2 3 4 5 6 7

Calcium

Dimérization

Phospholipase C Plasma membrane localization,

desensibilization

Calcimimetiques

Récepteur sensible au Ca

Homéostasie Calcique

Le calcium ionisé régule sa propre concentration via un récepteur sensible au calcium (Rca) situé sur les cellules parathyroïdiennes et le tubule rénal. La parathormone (PTH) agit directement (rein, os) et indirectement (via 1OHase rénale) sur le métabolisme du calcium.

Parathyroïde

Récepteur sensible au Ca

(Rca)

RCa Rein

Os

TD

Ca2+

Ca2+

Ca2+

PTH

VitD

Surrénales

Les surrénales

La corticosurrénale

• Production d’aldostérone, de cortisol et d’androgènes à partir du cholestérol

La Médullosurrénale

• Production de catécholamines à partir de la tyrosine

Les surrénales

Stéroïdogénèse surrénalienne

Cholesterol

ACTH

Progesterone 17OH-Prog Androstenedione

Aldostérone

Pregnenolone 17OH-Preg DHEA

Cortisol

21OHase

AII

Glom. Fasc. Ret.

• Métabolisme glucidique• Réponse immunitaire• Réponse au « stress »• Mémoire, apprentissage et comportement

Le Cortisol

Spécificité de l’aldostérone vis-à-vis des glucocorticoïdes

Aldostérone RM

Cortisol RG

Il y a environ 100 fois plus de glucocorticoïdes (GC) que de minéralocorticoïdes (MC), donc les GC devraient occuper les RM.

Système de protection: La 11 hydroxystéroïde deshydogénase (11HSD) hydrolyse le cortisol en cortisone, inactive sur le RM. L’aldostérone à une fonction OH libre en C11 qui la rend insensible à l’action de la 11HSD.

O

HO

11

O

OH

CortisolO

O

11

O

OH

Cortisone

CH3

CH3

CH2OH

CH3

CH3

CH2OH

11-hydroxysteroid Deshydrogénase

Aldostérone et réabsorption du sodium

SangLumière Cellule Principale

RM

Canal apical

sodique

canauxPompes

Synthèse protéique

Translocation

K sécrété

Na réabsorbé

La réabsorption distale de sodium est finement régulée par l’aldostérone. Cette régulation porte sur 2 à 3% du sodium filtré.

A II hypokaliémie

Appareil juxta-glomérulaire (AJG): formé par les cellules situées dans la média de l’art. afférente. Il fabrique la rénine.

Les cellules de la macula densa recueillent les signaux dépendant de la composition de l’urine qui interviennent dans la sécrétion de rénine.

Appareil juxta-glomérulaire

Baisse de la PA

Diminution de P art. aff.

AJG: Rénine

Angiotensinogène Angiotensine I

(Foie)

Angiotensine IIECA (Poumons)

VC Art. eff Sécrétion Aldo Soif

AVP

Contractilité cardiaque

Restauration de la PA

Système rénine-angiotensine

Médullosurrénale

La dopamine est synthétisée dans les neurones dopaminergiques du SNC et la médullo-surrénale.

La DOPA décarboxylase catalyse la

décarboxylation de la L-3,4-

dihydroxyphenylalanine (DOPA) en

dopamine, de L-5-hydroxytryptophane en

sérotonine et de tryptophane to tryptamine.

Pancréas

Le Pancréas Endocrine

• Glande mixte: exocrine (acini) et endocrine (îlots de Langerhans)

Glucagon Insuline

Somatostatine PP

îlot

Hormones et Glycémie• Hormone

hypoglycémiante: Pancréas= Insuline

• Hormone hyperglycémiantes:

Pancréas= Glucagon

Cortico-surrénale: Cortisol

Médullo-surénale: Adrénaline

Antéhypohyse: GH

• Hormone hypoglycémiante

• Cibles: muscle, tissu adipeux (TA), foie

• Augmente captation et utilisation de glucose (G)

Insuline

Preproinsuline Ribosome

Proinsuline

RE

Golgi

ProinsulinePeptide signal

Insuline

Vésicule

Espace extracellulaire

Vx. sg

Muscle T.A Foie

G

Gln

aa

G

TG

G

Gln

TG

glu

cose

Fermeture des KATP

dépolarisation Ca2+

VOCscanaux calcium dépendant du potentiel (Voltage-operated Calcium Channels)

(-)K+

KATP

[Ca2+]i10-7 M à 10-6 M

Ca2+

(+)

exocytose

Impact de l’élévation du Glucose sur cellule

[ATP]i GLUT2

glycolyse

Senseur de glucose

insuline

AutophosphorylationTyrPO4

TyrPO4

TyrPO4

TyrPO4

TRE

Expression de gènes cibles

(+)

transporteurs

glucose

(+)translocation

GLUT

Récepteur de l’insuline

Gonades et Prostate

Initiation

Croissance basale

Sélection du follicule dominant

Atrésie

Fenêtre de sélection

Folliculogénèse

Le capital folliculaire est constitué dès la naissance (environ 2 millions). La Ménopause s’observe lorsqu’il est épuisé. A chaque cycle, un follicule (dominant) est sélectionné parmi 5 à 6 pour l’ovulation. Le stock folliculaire et la vitesse d’épuisement sont génétiquement déterminés.

Gonadotrophines et Cycle ovarien

GnRH

FSH

E2

Hypothalamus

Antéhypophyse

Ovaires

Endomètre

LH

Prog

Ovulation

Dominance

Corps jaune

1 28

-

Testostérone Estradiol (E2)

Estrone (E1)Androstenedione

Origine des Estrogènes

Tissu Adipeux

Granulosa

P450 Aromatase

17HSD

Cholesterol

A-dione Estrone (E1)

Estradiol (E2)

E1

E2

E1

E2

P450 Aromatase

Cel. Thécale Cel. Granulosa Cel. Cible Foie

17HSD-1

17HSD-2

Dégradation

Les Estrogènes

LH FSH

PolCA

CR

R+E

17 H

SD

Traitement du Cancer du Sein

• Les estrogènes stimulent la croissance des cellules tumorales et diminuent leur apoptose

• Approches (combinaison): - Diminution des effets génomiques des estrogènes au

niveau du sein: SERMs (Selective estrogen receptor modulator, Tamoxifène)

- Blocage de la production d’estrogènes: inhibiteurs de l’aromatase (anastrozole, letrozole)

1= lumière des tubes séminifères, 2= spermatides, 3= spermatocytes, 4= spermatogonies, 5= Sertoli, 6= myofibroblates, 7= Leydig, 8= capillaires

Tubes séminifères

Tissu interstitiel

Le Testicule

Tube Séminifère

• Spermatogénèse= 60j• Sous contrôle de la FSH• Cellules de Sertoli: rôle

nourricier et régulation spermatogenèse (inhibine B qui inhibe la FSH). Rôle aussi dans la différenciation sexuelle par sécrétion de l’hormone antimüllérienne (HAM).

• Testostérone: testicule (cellules de Leydig, sous contrôle LH)

• DHEA: corticosurrénale

• Androstènedione: gonades, corticosurrénale

• Androstérone

• Androsténolone

• Dihydrotestostérone (DHT): produit à partir testostérone par l’action de la 5-réductase dans prostate, testis et follicule pileux, notamment

Les Androgènes

5-réductase

DHT= Hormone active

DHTTestostérone

Action des Androgènes dans la Prostate

TESTO

Testicule

Corticosurrénale

Dépistage du CaP

Labrie et al

Suppression Androgénique