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2 EXPRESSION DU PATRIMOINE GÉNÉTIQUE,STABILITÉ ET VARIATION DE L'ADN

Le fonctionnement d'un être vivant est sous le contrôle de son ADN en interaction avec sonenvironnement. Nous nous intéresserons:

aux modalités de sa transmission de l'ADN de cellule en celluleà la manière dont l'ADN contrôle le fonctionnement des cellules.à l'origine de la variabilité de la molécule d'ADNDans le noyau, l'ADN est associé à des protéines formant ainsi un ensemble facilement colorable, la

chromatine. Lors des divisions cellulaires, la chromatine (état non condensé de l’ADN) s'enroule, se condenseen structures visibles au microscope ordinaire, les chromosomes , structures constantes des cellules à noyau(eucaryotes). Les chromosomes sont donc dans des états de condensation variables au cours du cycle cellulaire.

2.1 Transmission de la molécule d'ADN de cellule en cellule: la reproduction conforme de la cellule

2.1.1 Les étapes de la mitose au niveau cellulaire (cytologique)En général la division cellulaire est une reproduction conforme qui conserve toutes les

caractéristiques du caryotype (nombre et morphologie des chromosomes = 23 paires de chromosomesdans l'espèce humaine).

Le cycle cellulaire regroupe toutes lesétapes de la vie de la cellule de sa formationà sa division. Il se déroule en 2 grandesétapes: l'interphase, étape du travailnormal de la cellule, puis mitose, étape dedivision de la cellule . Ces 2 étapescomportent des phases dont lescaractéristiques expliquent cettereproduction conforme .

L' interphase comporte une phase où les chromosomes sont à l'état standard (2 brinscomplémentaires de nucléotides au niveau de l'ADN), la phase G1, une phase de synthèse d'ADN, laphase S et une phase de préparation de la division, phase G2. La mitose comporte 4 phases principalesdécrites sur le schéma ci-dessous (étapes 2 à 7 du schéma) . les chromosomes se déplacent le long deprotéines tubulaires constituant une structure appelée fuseau.

2.1.2 La mitose au niveau moléculaireComme vu en seconde, l'ADN est le support de l'information génétique. L'ADN est formé d'une

chaîne composée de deux brins complémentaires de nucléotides. Chaque nucléotide est formé parl'association d'un phosphate, d'un sucre (le désoxyribose) et d'une base azotée. Il y a 4 bases azotéesdifférentes (adénine, guanine, cytosine, thymine) dans l'ADN donc 4 types de nucléotides. la séquencenucléotidique de l'ADN détermine les caractéristiques de l'individu.

Chaque chromatide contient une molécule d’ADN. Au cours de la phase S, l’ADN subit laréplication semi-conservative . En l'absence d’erreur, ce phénomène préserve, par copie conforme,la séquence des nucléotides.

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Les étapes de la mitose, observation

cytologique

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L'enzyme (= catalyseur biologique = accélérateur de réaction) est indispensable au bondéroulement de la réplication.

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Évolution du taux d'ADN au cours du

cycle cellulaire

Schéma récapitulatif du cycle cellulaire

Réplication de l'ADN

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2.2 Détermination du phénotype, rôles des protéines et de l'ADN:

2.2.1 Les molécules responsables du phénotype :La drépanocytose est une maladie provoquée par la mutation du gène codant pour la

hémoglobine (gène porté par le chromosome 11). Le phénotype malade comporte des aspects macroscopiques quis’expliquent par la modification d’une protéine. Ces protéines, en régissant la structure et les activitéscellulaires, contribuent à l'établissement du phénotype.

Protéine particulière propriétés particulières phénotype particulier

Les propriétés des protéines dépendent de leur séquence en acides aminés (structure primaire). Lastructure primaire (20 acides aminés différents) détermine par repliements successifs la structurespatiale de la protéine (forme) celle ci déterminant à son tour les propriétés de la protéine. Finalement, lesphénotypes alternatifs sont dus à des différences dans les protéines concernées .

Séquence en acides aminés forme de la protéine propriétés phénotype

Le phénotype macroscopique dépend du phénotype cellulaire, lui-même induit par le phénotypemoléculaire. Au niveau moléculaire, ce sont les protéines qui sont responsables du phénotype. Lesprotéines sont les molécules réalisant l'essentiel du travail dans les cellules (les « ouvriers » de la cellule).Nous avons ainsi parlé des récepteurs de neuromédiateurs ou de l'ADN polymérase qui réalisent chacuneun travail particulier fondamental pour l'organisme.

En conséquence se pose la question de ce qui détermine les caractéristiques des protéines.

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La valine en position 6 sur l'hémoglobine S permet la création de liaisons entre les molécules d'hémoglobine S lorsque le globule rouge est peu oxygéné ce qui rigidifie les globules rouges

Influence de la séquence en acides aminés sur la forme de

la protéine

Hémoglobine normaleOpsine verte Hormone LH

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2.2.2 De l'ADN à la protéine: le codage de l'information

Chaque acide aminé de la protéine est codé par 3 nucléotides successifs au niveau de l'ADN. Cetriplet est appelé un codon. 64 codons codent pour 20 acides aminés (code redondant) . La séquencedes acides aminés d'une protéine dépend de la portion codante de la molécule d'ADN.

Un gène est une séquence de nucléotides, une série de codons, déterminant la séquence d'uneprotéine donnée. La molécule d'ADN d'un chromosome est le support de très nombreux gènes (23000gènes pour l'espèce humaine). Il se trouve à un endroit déterminé sur un chromosome (son locus)

ADN

codon ATG TTT CAT AGT

Acide aminé Mét Phe His Ser

Protéine

Séquence ADN Séquence en AA forme protéine propriétés phénotype

Rappel: Un gène donné peut présenter différentes séquences de nucléotides, chaque séquenceparticulière est appelée un allèle. L'ensemble des allèles constituent le génotype.

Chaque chromosome comporte de nombreux gènes. Pour un gène donné, il existe généralementdans une population de nombreuses versions différentes du gène: ce sont ses allèles. Lorsqu’unchromosome est en 2 exemplaires dans la cellule (cas général sauf XY chez l’homme), la cellulecomporte 2 allèles pour le même gène. Ces 2 allèles peuvent être différents (individu hétérozygote) ouidentiques (individu homozygote). Un allèle confronté à un autre s'exprimer alors que l'autre ne s'exprimepas, celui qui s'exprime est qualifié de dominant, celui qui ne s'exprime pas est qualifié de récessif .

2.2.3 Le rôle du milieu dans la détermination du phénotype

Les allèles fournissent un potentiel à l’organisme mais l’influence du milieu est déterminante dansla détermination du phénotype de l'individu, dans la détermination de ses caractéristiques réelles. Leseffets du milieu peuvent être réversible ou irréversibles.

Ainsi en est il de l'influence du soleil sur la couleur de la peau des personnes à peau claire, del'influence de l'alimentation sur la masse corporelle, de l'influence de la cigarette sur les capacitésrespiratoires … .

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2.3 Les étapes de la synthèse des protéines à partir du message codé au niveau de l'ADN

2.3.1 De l'ADN a l'ARN messager: la transcription

La synthèse des protéines se fait dans le cytoplasme alors que l'information génétique est dans lenoyau. Une molécule assure le transfert de l'information du noyau vers le cytoplasme.

Dans le noyau (cellules à noyau = eucaryotes), un des brins de l'ADN est transcrit en une autremolécule, l'ARN prémessager, ce brin d'ADN est qualifié de brin transcrit (l'autre brin est le brincodant) .

L'ARN prémessager est modifié en ARN messager (maturation) dans le noyau. Cette étape dematuration va enlever des parties de l'ARN prémessager et recoller les morceaux restants pour formerl'ARN messager. Le découpage pouvant se produire de différentes manières, cela peut permettre defabriquer plusieurs ARN messagers à partir d'un même gène. L'ARN messager est ensuite chargé detransporter l'information du noyau vers le cytoplasme .

L'ARN messager est constitué de 4 types de nucléotides correspondant à 4 bases azotées, adénine,guanine, cytosine et uracile. La synthèse de l'ARN messager est catalysée (accélérée) par une ARNpolymérase (enzyme).

Séquence ADN (brin transcrit) Séquence ARN

2.3.2 De l'ARN messager à la protéine: la traductionLa traduction est la synthèse cytoplasmique de chaînes protéiques . Elle est réalisée par les

ribosomes dans le cytoplasme.

La séquence des acides aminés dépend de celle des nucléotides de l'ARN messager suivant unsystème de correspondance, le code génétique (commun à la plupart des êtres vivants). La traductiondébute au codon d'initiation AUG qui oriente la lecture du message au niveau de l'ARN messager ets'arrête à un codon stop UAG … . En présence d'un codon donné, un ARN de transfert (transporteurd'acide aminé) apporte un acide aminé précis. Exemple si le codon est AUG, l'acide aminé est laméthionine.

Certains ribosomes fonctionnent isolés dans le cytoplasme et produisent des protéines destinées àrester dans le cytoplasme. D’autres ribosomes sont fixés sur des membranes fermées constituant leréticulum endoplasmique granuleux ou ils libèrent les protéines qu’ils produisent. Les protéines sont ainsienfermées dans des « sacs » qui peuvent les transporter vers l’extérieur de la cellule (exocytose).

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L’ensemble des protéines produites par la cellule (phénotype moléculaire) dépend : - du patrimoine génétique de la cellule (une mutation allélique peut être à l’origine d’une protéinedifférente ou de l’absence d’une protéine) ; - de la nature des gènes qui s’expriment sous l’effet de l’influence de facteurs internes et externesvariés (localisation des cellules par exemple).

Séquence ADN Séquence ARN Séquence en AA forme protéine propriétés phénotype

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Cellule au repos Cellule produisant beaucoup de

protéines

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2.4 La variabilité génétique et ses conséquences L’ADN peut présenter des erreurs spontanées, rares et aléatoires, les mutations (addition délétion

substitution) . Elles apparaissent en particulier lors de la réplication de l'ADN et leur fréquence estaugmentée par l’action d’agents mutagènes (UV dont soleil, benzopyrène dont fumée de cigarette, chaleur,virus ...) .

Le plus souvent l’erreur est réparée par des systèmes enzymatiques . Quand elle ne l’est pas, si lesmodifications n’empêchent pas la survie de la cellule, elle pourra être transmise si la cellule se divise (voirmécanisme de la mitose).

2.4.1 Conséquences d'une mutation en fonction du type de cellule touchéeSi une mutation affecte une cellule germinale du parent (cellule intervenant lors de la

reproduction), en raison du mécanisme des mitoses, toutes les cellules de l'organisme sont touchées. Elleest donc héréditaire.

Si une mutation affecte une cellule somatique du parent (cellule non germinale), en raison dumécanisme des mitoses, seules les cellules descendant de la cellule touchée sont affectées. Elle n'est doncpas héréditaire.

2.4.2 Mutations et biodiversitéUne mutation peut conduire à un nouvel allèle fonctionnel et n'affectant pas de manière notable le

fonctionnement de l'organisme. Elle devient alors source de la diversité des allèles, fondement de labiodiversité.

Ainsi le gène MC1-R (porté par le chromosome 16) code pour une protéine contrôlant la formation depigments bruns au niveau de la peau et des poils. Si la mutation de ce gène inactive le récepteur MC1R, iln'y a pas de fabrication de pigment brun, donc les individus ou animaux auront une couleur claire.

Ces variations peuvent présenter des implications en matière de santé :Biodiversité humaine constituant une protection de la population contre les changements de milieu.

Exemple des contrôleurs pour le SIDAL’enzyme apobec3 est capable de provoquer des mutations inactivant l‘ADN viralLe virus du SIDA est généralement insensible à cette enzymeUne mutation de l’enzyme apobec3 (sur le chromosome 22) peut rétablir sa capacité à inactiver l’ADN du VIHLa personne est ainsi protégée contre le développement du VIH

Biodiversité microbienne expliquant la résistance des populations de microbes aux médicamentsExemple de la résistance de certaines bactéries contre les antibiotiques.Le médicament tue toutes les bactéries sauf celles ayant muté, résistantes.Si les antibiotiques sont trop utilisés, les bactéries résistantes, n’ayant plus de concurrentes, se multiplient.Il y a eu sélection « naturelle » des bactéries résistantes

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Œuf

mitoses

Cellule germinaleaffectée

Cellule somatiqueaffectée

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2.4.3 Mutations et maladiesUne mutation peut conduire à un nouvel allèle non fonctionnel ou à un allèle fonctionnel mais dont

le nouveau fonctionnement altère le fonctionnement de l'organisme. Elle devient alors source de maladie. Le cancer est ainsi une maladie issue d'une mutation d'un gène contrôlant la division cellulaire

. Les divisions cellulaires deviennent incontrôlées ce qui perturbe le fonctionnement de l'organisme.

La présence d'une mutation peut augmenter le risque de maladie sans la déclencher de manièresystématique (le mode d'action de la mucoviscidose n'est donc pas le cas le plus général). En général lesmodes de vie et le milieu interviennent également, et le développement d’une maladie dépend alors del’interaction complexe entre facteurs du milieu et génome. Un exemple de maladie (maladie cardiovasculaire, diabète de typeII) permet d’illustrer le type d’études envisageables

La connaissance de la nature des perturbations du génome responsable d’un cancer permet d’envisagerdes mesures de protection (évitement des agents mutagènes, surveillance, vaccination).

Par des actions sur l'environnementpar des actions sur les gènes

Dans le cas de la mucoviscidose, on limite les effets de la maladie en agissant sur des paramètres dumilieu. La thérapie génétique (ajout d'un allèle fonctionnel dans les cellules malades) constitue un espoir decorrection de la maladie dans les cellules pulmonaires atteintes.

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environnement

gènes protéines phénotype

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Table des matières

2 EXPRESSION DU PATRIMOINE GÉNÉTIQUE, STABILITÉ ET VARIATION DE L'ADN.................1

2.1 Transmission de la molécule d'ADN de cellule en cellule: la reproduction conforme de la cellule.............................12.1.1 Les étapes de la mitose au niveau cellulaire (cytologique)...........................................................................................12.1.2 La mitose au niveau moléculaire...................................................................................................................................1

2.2 Détermination du phénotype, rôles des protéines et de l'ADN:......................................................................................32.2.1 Les molécules responsables du phénotype :..................................................................................................................32.2.2 De l'ADN à la protéine: le codage de l'information......................................................................................................42.2.3 Le rôle du milieu dans la détermination du phénotype.................................................................................................4

2.3 Les étapes de la synthèse des protéines à partir du message codé au niveau de l'ADN...............................................52.3.1 De l'ADN a l'ARN messager: la transcription...............................................................................................................52.3.2 De l'ARN messager à la protéine: la traduction............................................................................................................5

2.4 La variabilité génétique et ses conséquences....................................................................................................................72.4.1 Conséquences d'une mutation en fonction du type de cellule touchée..........................................................................72.4.2 Mutations et biodiversité...............................................................................................................................................72.4.3 Mutations et maladies....................................................................................................................................................8

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