LE SYSTEME

DU COMPLEMENT KERBOUA K.

Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com

DEUXIEME ANNEE DE MEDECINE DENTAIRE DE L’UNIVERSITE D’ORAN

Immunité innée On l’appelle aussi l’immunité naturelle. Elle intervient dès l’entrée de l’antigène dans l’organisme grâce à l’action de cellules telles que les phagocytes, les polynucléaires neutrophiles ou les macrophages ; mais aussi grâce à l’action de molécules solubles (Complément, défensines) qui vont recouvrir le micro-organisme lors de son entrée et ainsi faciliter son élimination par les cellules phagocytaires.

l’exudat inflammatoire qui baigne dans l’espace entre la muqueuse genigivale et la surface de la dent: sulcus Contient

1. les protéines du complement à 80% de leurs concentrations sanguines 2. Et plus de 90% de neutrophiles

Ces mécanismes vont induire alors une inflammation précoce qui va permettre l’activation de la réponse immune adaptative.

IMMUNITE INNEE

IMMUNITE DE LA DENT

complement

Toll-like receptor

ORGAN DENTAIRE

Réponses antimicrobiennes et inflammatoires

initiation de la réponse IMMUNE ADAPTIVE

1. Reconnaissance de motifs: Soi altére et Non soi

2. Reconnaissance de “l’absence du soi”

LE MICROBIOTE SYMBIOTIQUE

HOMEOSTASIE/INTEGRITE

Neutrophiles

Macrophages

Lymphocytes NK

Les défensines C. dendritiques

INTRODUCTION

LE SYSTEME

DU COMPLEMENT

Les proteines du complement sont synthetisees principalement par 1. les hepatocytes (90% des protéines solubles sauf le C1q, fD, C7 et le facteur P) 2. La ligné myeloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q) 3. Les neutrophiles et les cellules endothéliales sous stress de césaillement (Le facteur P

properdine) 4. Les adipocytes pour le Facteur D. • Circulent dans le serum sous forme inactive comme pro-enzymes (Zymogenes) • Designés par numéros (par ordre de découverte pour la voie classique) , lettres (Voie alterne), ou noms composés(pour les récepteurs et les régulateurs) • les fragements peptidiques formes par l’activation d’un composant: Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation Les petits fragments: induisent une inflammation locale

1. L’activation du complement

50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+Recepteurs

Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs du complément") s'activant en cascade. Il est considéré comme faisant partie de l'immunité innée. L'activation conduit au recrutement des phagocytes et ensuite faciliter leur fonction de phagocytose => Première fonction du complément = Opsonisation et signal de danger (Inflammation) L'activation peut conduire aussi à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la membrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction => La fonction Historique du complément = LYSE CELLULAIRE. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de fragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du système immunitaire (macrophages, lymphocytes B, ...) => Deuxième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE ET INFLAMMATION. Peuvent également l'activer: des cellules tumorales, allogéniques (GR d'un autre groupe), des cellules altérées de l'hôte (rôle physiopathologique du complément dans les maladies autoimmunes)

Faciliter la phagocytose: Opsonine C3b

C3

C3a C3b

Contraction de muscles lisses Degranulation des mastocytes: (histamine, leukotrienes) Modifications vasculaires: dilation, augmentation de la permeabilite (oedemes)

1.Le zymosan (Levures) 2.le LPS (Bacteries gram négatif)

3.L’acid teichoique (Bacteries gram pos) mannose

1. CRP liant le soi ou le non soi 2. Complexe une IgM ou deux IgG avec un Antigen

Inflammation

Recrutement: Anaphylatoxine C3a

C3 convertase

Neutrophiles Macrophages Mastocytes

Surfaces cellulaires etrangeres

Pauvres en charges negatives

Tres Importante lors de la perte de

l’Immunite passive en neonat

I. ACTIVATION

C1

C2

C2b

C2a

C4

C4b

C4a

C2a C4b C3 convertase classique

Bb

C3

H2O

FB

Ba

Bb

C3

C3 convertase alterne

Properdine (FP)

CRP Ac

FD

Surfaces cellulaires etrangeres Pauvres en

charges negatives

Tres Importante lors de la perte de l’Immunite passive en neonat

II. AMPLIFICATION

C2a C4b

Bb C3

C3b

C3b

C5 convertase classique

C5 convertase alterne

Pourquoi les complexes immuns uniquement et pas les anticorps seuls activent la voie classique?

Le C1

Une IgM Circulante

1. La formation de complexes Ag-Ac induit un changement conformationnel dans la portion Fc de l’IgM qui expose au moins TROIS sites de fixation de C1q

2. Chaque molecule C1 doit fixer au moins DEUX tetes globulaires de C1q pour une interaction stable

Une IgM Mais Deux IgG

+++++++

C3 convertase classique

C3 convertase alterne

C5 convertase alterne

C5 convertase classique

A. Inactivation Spontanee

B. Regulation Proteique de l’activation du Complement

FI

iC3b

C3a-des Arg C5a-des Arg

FI

1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement

Plusieurs proteines regulatrices dont la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of Complement Activation) sur le chromosome 1 chez les humains

C1s

III. REGULATION

1. Rôle de défense anti infectieux

Seul et donc en réponse immédiate : 1. par activation directe de la voie alterne

2. par activation de la voie classique autre que les anticorps (CRP++)

En synergie avec l'immunité adaptative, après activation par des complexes immuns (Ac IgM ou IgG)

Les effecteurs :

1. C3b et C4b fixés sur une cible => opsonisation 2. C4a, C3a, C5a => inflammation 3. C3b => activation (et régulation ) des lymphocytes B production d’anticorps

la cytotoxicité

Le complexe actif est : MAC (avec plusieurs C9 ) pour le complément (ressemble au Perforine pour les lymphocytes T) Complément et défense anti infectieuse Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative) reposent sur le principe de la perforation de la membrane de la cible. Perforin = pore-formingprotein (perforin).

3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT

a. LYSE CELLULAIRE

b. ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION

•Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b)

•récepteurs au C3b exprimés sur les phagocytes (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee)

3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT

Le complexe d’attaque membranaire (CAM)= C5b+C6+C7+C8+plusieurs molécules de C9

Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface des érythrocytes (90% de CR1 du sang).

Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des fragments du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c)

2. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS

CR3 et CR4

CR1

Defaut dans l’activation du complement

Echec dans l’elimination des Complexes immuns

Deposition dans les parois de vaisseaux et tissus (reins, peau, cerveau, coeur, poumons..etc)

Induire une inflammation locale

3. INFLAMMATION

Via les anaphylatoxines C3a et C5a Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les récepteurs au C3a et C5a (CD88). La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne: => la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes / basophiles => un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles

4. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1 et CR3

5. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP

COMPSTATIN

1. La parodontite Le résultat directe du déséquilibre de la flore commensale qui

provoque une activation anormale du système du complément

Inhibiteur du C3 ROMPRE LE CERCLE VICIEUX

2. Déficit en inhibiteur de la C1-estérase et angiœdème Œdèmes récidivants et transitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, et les muqueuses des voies respiratoires supérieures.

Déficit héréditaire ou acquis

1=> type I (classique) (85 % des cas) : déficit de synthèse

2=> type II (variante) (15 % des cas) : synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutations affectant le site actif de la protéine)

Transmission autosomique dominante Fréquence: entre 1/50.000 et 1/100.000

B. Déficit acquis •symptômes plus tardifs (> 40 ans) •absence d’angioœdème dans la famille •déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH •le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autres processus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections

A. Déficits héréditaires

Peut être déclenché par une extraction dentaire

l’acide tranexamique (3g/jour) ou le danazol (dose maximale 600 mg/j), il peut augmenter le taux de C1Inh à plus de 50 % du taux normal et ainsi protéger les patients de toute crise, ce qui est utile en cas d’intervention chirurgicale ou de soins dentaires. Un dosage du C1Inhibiteur avant l’intervention est conseillé afin de vérifier que le patient est répondeur au danazol : le patient peut être opéré si le taux de C1Inh atteint 60 % de la normale.