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Ronéo 6 UE2 Cours 6

UE2 Cancérologie

Le 02/11/2017 à 13h30

Professeurs : Pr. I. Peretti et Dr Laurent Quéro

Ronéotypeuse : Ariane LE CLAINCHE

Ronéolectrice : Sarah SBAITI

Cours 6 :

Bases physiques et biologiques de la

radiothérapie

Les profs n’ont pas souhaité relire la ronéo. La partie biophysique correspond à des rappels de P1 en

grande majorité et n’a pas changé par rapport à l’année dernière. Pour toute question concernant la

partie biologie, vous pouvez envoyer un mail à laurent.quero@aphp.fr

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PLAN DU COURS :

Partie 1: Bases physiques de la radiothérapie

1. Rappels : Les rayonnements utilisés en médecine

2. Effets des rayonnements sur la matière

A) Photons

B) Particules chargées légères

C) Particules chargées lourdes

D) Comparaison du pouvoir de pénétration des différents rayonnements

3. Grandeurs et unités en dosimétrie et en radioprotection

Partie 2 : Bases biologiques de la radiothérapie

1. Introduction

2. 2 types de radiothérapie

A) Radiothérapie externe

B) Curiethérapie

3. Interactions rayonnements ionisants/organisme

A) Phase physique

B) Phase chimique

C) Phase biologique

4. Association Radiothérapie et Chimiothérapie

5. Association Radiothérapie et thérapie ciblée

6. Risques à long terme de la radiothérapie

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Partie 1 : Bases physiques de la radiothérapie

1. Rappel : Rayonnements utilisés en médecine

En médecine, on utilise deux types de rayonnements ionisants :

- Les rayonnements dus à des particules de masse nulle c’est-à-dire photons qui sont appelés

rayonnements électromagnétiques

- Les rayonnements dus à des particules matérielles qui sont donc de masse non nulle avec

d’une part les électrons et les positons (masse légère) et d’autre part les protons et les neutrons

(masse nettement plus lourde)

Ces rayonnements ionisants sont utilisés en médecine pour :

- Le diagnostic : imagerie radiologique (rayons X), imagerie nucléaire (rayons gamma en

scintigraphie conventionnelle ou les positons en TEP) et radio-analyse (isotopes radioactifs)

- La thérapie : radiothérapie

La radiothérapie est définie comme l’application thérapeutique des rayonnements ionisants tels

que les photons X (majoritairement utilisés), les photons gamma, les électrons de haute énergie, les

neutrons rapides, les protons ou les particules lourdes. Elle regroupe d’une part, la radiothérapie

externe (autrement nommée RTE, téléradiothérapie ou radiothérapie transcutanée) dans ce cas la source

radiogène est à distance du patient et d’autre part, la curiethérapie (brachythérapie) où la source

radioactive est mise au contact ou à l’intérieur du volume à irradier.

Remarque : Il y a aussi des rayonnements utilisés en médecine qui ne sont pas ionisants :

- Ultrasons : utilisés pour le diagnostic (échographie ou Doppler) ou la thérapie (lithotripsie :

technique utilisée pour éliminer les calculs)

- Ondes de radiofréquence : IRM

- Lasers : utilisés en ophtalmologie et en dermatologie ++

Tous les rayonnements et en particulier les rayonnements ionisants transportent de l’énergie. La

totalité ou seulement une partie de cette énergie est transférée aux atomes et molécules des tissus

biologiques.

Pour mesurer les effets éventuels de ces rayonnements, on définit des unités. Pour les rayonnements, on

utilise comme unité d’énergie l’électronvolt (eV). (Le Joule n’est ici pas adapté aux ordres de grandeur

ici étudiés)

Pour rappel, l’énergie E transportée par un rayonnement de photons et la longueur d’onde λ de ce

rayonnement sont liés par la relation :

𝜆 (𝑛𝑚) = 1240

𝐸 (𝑒𝑉)

Les rayonnements ionisants sont définis comme des rayonnements susceptibles d’ioniser un atome

c’est-à-dire d’arracher un électron du cortège électronique à cet atome. Cette ionisation ne peut se

produire que si l’apport d’énergie du rayonnement incident est suffisant. On peut ainsi dire que les

photons d’énergie supérieure ou égale à 13,6eV sont des photons ionisants.

Cette valeur correspond à une énergie d’ionisation moyenne pour les atomes les plus courants que l’on

trouve dans les tissus biologiques.

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Remarque : Les rayons Ultraviolets, les lasers et les techniques d’imagerie non ionisantes (échographie,

IRM) sont des rayonnements utilisés en médecine non ionisants mais pouvant avoir des conséquences

sur les tissus.

2. Effet des rayonnements sur la matière

A. Cas où les rayonnements ionisants sont des photons

L’intensité I du rayonnement ionisant varie suivant l’inverse du carré de la distance d (= distance de

l’objet à la source) selon la relation :

𝐼 𝛼 1

𝑑2

Ainsi pour la radioprotection, s’éloigner de la source primaire et des sources secondaires (photons

diffusés) permet de réduire le risque d’exposition à un rayonnement ionisant.

De plus, à la traversée d’un matériau, un

faisceau incident va subir une atténuation.

On considère ici un faisceau incident 𝑁0

traversant un matériau homogène

d’épaisseur x. On va observer 3 types

d’interaction des photons avec la matière :

les photons peuvent être transmis sans

aucune interaction, absorbés ou encore

diffusés.

Ces photons diffusés constituent une source secondaire de rayonnements ionisants dont il faut se

protéger (radioprotection)

Le faisceau incident va donc interagir avec la matière traversée et il va également être modifié par celle-

ci.

Courbe de variation de N en fonction de l’épaisseur x de matière traversée :

Ici on observe qu’à partir de 𝑁0 qui

correspond au faisceau incident, il y a une

décroissance exponentielle de l’intensité

du faisceau et donc du nombre de photons

au fur et à mesure que le faisceau traverse

l’épaisseur x de matière.

Cette décroissance est illustrée par la

relation : 𝑁(𝑥) = 𝑁0𝑒−𝜇𝑥

μ correspond au coefficient d’absorption linéaire du matériau, il varie selon sa nature : augmente avec

Z (numéro atomique du milieu) et diminue avec E=hν (énergie des photons).

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Exemple d’application : en radiologie la formation de l’image est basée sur ces différences d’absorption.

Ainsi plus le tissu traversé est dense, plus le coefficient d’absorption est grand. Quand le faisceau

incident rencontre les différents types de tissus (eau, air, os), l’absorption est différente et donc les

intensités transmises aussi ce qui crée le contraste de l’image.

Pour mieux caractériser les matériaux traversés on peut définir la couche de demi-atténuation.

La couche de demi-atténuation (CDA) est l’épaisseur de matériel qui permet de diviser par 2

l’intensité du faisceau incident (soit le nombre de photons).

Ainsi un écran d’épaisseur égale à 10 fois le

CDA du matériau considéré laissera passer 1

photon sur 1000.

On a également une relation entre le CDA et le

coefficient d’absorption linéaire du matériau

(μ) : 𝐶𝐷𝐴 =𝑙𝑛2

𝜇

Pour un rayonnement d’énergie de 100 keV, le CDA de l’eau est de 4,1cm alors que celui du plomb est

de 0,12cm. Ces données sont importantes pour la radioprotection et permettent de choisir les matériaux

adéquats pour éviter les rayonnements ionisants (le plomb est très utilisé).

Conséquences à l’échelle atomique dans l’organisme :

Pour rappel, l’atome est composé d’un noyau formé de neutrons et de protons et d’un cortège

électronique où les électrons se répartissent sur des couches à différentes distances du noyau.

On peut définir différentes interactions entre un photon incident et un atome :

Effet photoélectrique :

Un photon incident d’énergie 𝐸0 interagit avec un électron lié

appartenant aux atomes de la cible. L’électron absorbe totalement

l’énergie du photon incident et ce transfert d’énergie conduit à

l’éjection de l’électron de sa couche électronique avec une certaine

énergie cinétique. Il s’agit d’un phénomène d’absorption.

L’énergie 𝐸0 du photon incident est donc en partie utilisée pour

éjecter l’électron de sa couche et en partie convertie en énergie

cinétique transférée à l’électron éjecté.

Effets secondaires :

- Pour l’électron éjecté (photoélectron) : perte progressive de l’énergie cinétique car il va subir

des chocs successifs (interaction avec la matière) au cours desquels il va céder de l’énergie. Cela

conduit à des ionisations et excitations secondaires en cascade. L’énergie est alors absorbée par

le matériau cible

- Pour l’atome ionisé : l’éjection de l’électron laisse une lacune électronique. Il y aura donc un

réarrangement du cortège électronique avec émission de photons de fluorescence et/ou

d’électrons Auger

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La probabilité de l’effet photoélectrique dépend de la nature des tissus traversés (augmente avec 𝑍3) et

de l’énergie 𝐸0 des photons incidents (diminue avec 1

𝐸03). Ainsi la probabilité est plus importante pour

les tissus de numéro atomique Z élevé et diminue fortement avec l’augmentation d’énergie des photons.

→ L’effet photoélectrique est responsable du contraste dans l’image des tissus biologiques

Diffusion Compton (effet Compton)

Un photon incident interagit avec un électron libre de la cible. Il s’agit d’un phénomène d’absorption

et de diffusion de l’énergie incidente.

C’est un choc « élastique » entre un photon

incident et un électron libre ou peu lié.

Cette interaction va conduire à la diffusion

d’un électron Compton et d’un photon dit

diffusé.

Répartition de l’énergie :

- Avant le choc, le photon incident a une énergie initiale 𝐸0 = ℎ𝜈0 (h constante de Planck et 𝜈0 la

fréquence) et l’électron au repos a une énergie de masse 𝐸 = 𝑚𝑒𝑐2 (𝑚𝑒 la masse de l’électron

et c la célérité de la lumière)

- Après le choc, l’électron Compton diffusé possède une énergie cinétique égale à l’énergie Ea

absorbée par le matériau + l’énergie de masse E

Le photon de recul (Compton) diffusé aura une énergie égale à l’énergie diffusée 𝐸𝑑 = ℎ𝜈𝑑

Matérialisation ou création de paires :

Un photon incident très énergétique (𝑬𝟎 ≥ 𝟏, 𝟎𝟐𝟐𝑴𝒆𝑽) passe au voisinage d’un noyau. Il y a alors la

création d’une paire électron-positon.

La condition pour que se produise ce phénomène est que le rayonnement incident est une énergie

supérieure ou égale à 1,022MeV ce qui est très peu rencontré en médecine.

Application médicale : Pour un patient placé sous un faisceau de rayons X incidents, on observera que :

- 80% des photons sont absorbés par l’organisme

- 2% le traverse sans interaction

- 10 à 20% sont diffusés = sources secondaires d’irradiation

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B. Cas où les rayonnements incidents sont des particules chargées légères

Les particules chargées légères sont les électrons et les positons.

Dans ce cas, l’interaction entre les particules chargées et le milieu est obligatoire. On observe un dépôt

partiel ou total d’énergie au milieu.

Cette interaction a deux types de conséquences :

- L’ionisation de l’atome cible qui conduit à des ionisations en cascade

- L’excitation de l’atome cible qui se traduit par une émission de photons X ou une dissipation

thermique

Le transfert linéique d’énergie (TLE) se définit comme la quantité d’énergie transférée à la cible par

unité de longueur de la trajectoire de la particule incidente. A chaque interaction, la particule incidente

transfère au milieu cible une certaine quantité de son énergie cinétique jusqu’à ce qu’elle soit totalement

arrêtée.

La trajectoire des particules chargées légères dans la matière

est non rectiligne : elles changent de direction à chaque

collision ou interaction avec un noyau. Leur parcours dans la

matière décrit une ligne brisée (trajectoire en zigzag). Ainsi la

profondeur R de pénétration est inférieure à la longueur de

la trajectoire.

Donc :

- Les particules chargées peuvent être totalement arrêtées par des cibles d’épaisseur suffisante

- Les particules chargées ne peuvent pas être détectées hors de la cible

Ces particules agissent par contact direct soit par contact externe soit par ingestion/ inhalation.

La profondeur de pénétration R est fonction de l’énergie cinétique de la particule incidente.

E (keV)

R(μm)

1 0,06

10 2,49

100 142

1000 4300

C. Cas où les rayonnements ionisants sont des particules chargées lourdes

Les particules chargées lourdes sont les protons, les deutons et les particules alpha (noyau d’hélium).

Ces particules ont un parcours très court avec des trajectoires rectilignes.

Exemple : les particules alpha de Radon 222 d’énergie 5,5 MeV parcourent 40 microns dans les tissus

Elles peuvent être dangereuses par contact mais sont arrêtées par quelques centimètres d’air ou une

feuille de papier.

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D. Comparaison du pouvoir de pénétration des différents rayonnements

Les rayonnements alpha sont des rayonnements lourds qui s’arrêtent dès l’épiderme.

Les rayonnements béta – et + sont des particules légères qui pénètrent un peu plus la matière et les

rayons X ou gamma peuvent traverser la matière et ne peuvent jamais être complètement arrêtés.

3. Grandeurs et unités en dosimétrie et en radioprotection

A. Grandeurs en dosimétrie

Dose absorbée (D) :

C’est l’énergie absorbée par unité de masse de matière.

L’unité est le Gray (Gr) et 1 Gray correspond 1Joule/kilogramme.

Débit de dose :

C’est l’énergie absorbée par unité de masse de matière et par unité de temps : Δ𝐷

Δ𝑡

Il est souvent exprimé en milligray (mGy)/minute

B. Grandeurs en radioprotection

Dose équivalente (H) :

C’est la caractérisation biologique de la dose en fonction du type de rayonnement.

𝐻 = 𝐷 (𝑑𝑜𝑠𝑒 𝑎𝑏𝑠𝑜𝑟𝑏é𝑒) × 𝑊𝑟(𝑓𝑎𝑐𝑡𝑒𝑢𝑟 𝑑𝑒 𝑝𝑜𝑛𝑑é𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑟𝑎𝑑𝑖𝑜𝑙𝑜𝑔𝑖𝑞𝑢𝑒)

L’unité utilisée est le Sievert (Sv).

Le facteur de pondération radiologique Wr :

Type de rayon Wr

Rayons X, 𝛽+𝛽− , et gamma 1

Neutrons thermiques 3

Neutrons énergétiques et p+ 10

Noyaux lourds 20

Particules α 20

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Dose efficace (E) :

C’est la somme des doses équivalentes reçues par tous les tissus (ou organes) exposés au

rayonnement pondérées par les coefficients de pondération tissulaire 𝑊𝑇.

L’unité est le Sievert (Sv).

La dose efficace est le meilleur reflet du risque car elle tient compte de la radiotoxicité du

rayonnement et également de la radiosensibilité des tissus irradiés.

𝑊𝑇 est le coefficient de pondération tissulaire, il reflète la sensibilité variable des tissus aux

rayonnements ionisants.

(Il a beaucoup évolué depuis les années 70 et est donc ré-évalué en fonction des constatations

scientifiques.)

L’intérêt de cette grandeur est qu’elle est bien adaptée aux besoins de la radioprotection. Mais elle

ne permet pas d’avoir de valeur probabiliste aux faibles doses, ne tient pas compte du débit de dose

et du fractionnement éventuel et elle ne tient pas compte de l’âge du patient.

Dose engagée :

C’est la dose absorbée jusqu’à la disparition du produit radioactif. Elle est utilisée en cas

d’irradiation interne (incorporation d’un radionucléide).

L’unité est le Sievert (Sv).

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PARTIE 2 : Bases biologiques de la radiothérapie

1. Introduction

En France, on dénombre chaque année environ 365 000 nouveaux cas de cancer. Le traitement des

cancers est multimodal et multidisciplinaire, il associe : la chirurgie, la chimiothérapie,

l’hormonothérapie, les thérapies ciblées et la radiothérapie, qui est un des traitements principaux. En

effet, 70% des patients bénéficieront d’une radiothérapie au cours de leur maladie. Cette technique

représente environ 175 000 traitements par an en France. 40% des patients atteints de cancer seront

guéris en partie grâce à la radiothérapie.

2. Deux types de radiothérapie

Il existe deux types de radiothérapie : la radiothérapie externe qui est la plus courante et son versant

chirurgical qui est la curiethérapie.

A. La radiothérapie externe

Le principe de la radiothérapie externe est de délivrer la dose (Gy) la plus élevée possible dans un

volume tumoral tout en protégeant au maximum les tissus sains de voisinage.

Cela nécessite une visualisation et un ciblage précis de la masse à irradier qui sera effectué sous contrôle

de l’imagerie par le scanner dosimétrique (fournissant une image en 3D de la tumeur). Le scanner permet

donc de bien localiser la tumeur et également de repositionner le patient à chaque séance de

radiothérapie. La radiothérapie en elle-même est délivrée par un accélérateur linéaire de particules (tube

à rayons X). Le rayonnement majoritairement utilisé est le photon X néanmoins on peut également avoir

recours à des électrons ou à des protons.

L’index thérapeutique en cancérologie et particulièrement en radiothérapie est étroit : la différence entre

l’efficacité et la toxicité est très faible.

𝐼𝑛𝑑𝑒𝑥 𝑡ℎé𝑟𝑎𝑝𝑒𝑢𝑡𝑖𝑞𝑢𝑒 = 𝐸𝑓𝑓𝑖𝑐𝑎𝑐𝑖𝑡é (𝑇𝑢𝑚𝑜𝑟 𝑐𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙 𝑃𝑟𝑜𝑏𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑡𝑦 𝑇𝐶𝑃)

𝑇𝑜𝑙é𝑟𝑎𝑛𝑐𝑒 (𝑁𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙 𝑇𝑖𝑠𝑠𝑢𝑒 𝐶𝑜𝑚𝑝𝑙𝑖𝑐𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑃𝑟𝑜𝑏𝑎𝑏𝑖𝑙𝑖𝑡𝑦 𝑁𝑇𝐶𝑃)

Plus on augmente la dose plus la probabilité de contrôle tumoral est importante mais également plus on

augmente la dose plus la probabilité d’endommager les tissus sains est élevée.

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Evolution de la technique de la radiothérapie externe : La première radiothérapie a eu lieu il y a plus

d’un siècle. Dans les années 50, on utilisait une bombe au Cobalt comme source de radioactivité ; la

décroissance radioactive était rapide donc il fallait changer régulièrement la source et donc gérer les

déchets radioactifs. Maintenant on utilise des accélérateurs de particules qui produisent des photons X

de haute énergie 10 à 15 fois plus puissants que les rayons gamma issus de la désintégration du cobalt

ce qui permet une meilleure précision et de cibler plus en profondeur. Il existe également de nouvelles

techniques de protonthérapie qui sont encore plus précises mais qui ne sont pas utilisées en routine

courante.

Indications thérapeutiques : la radiothérapie a deux types d’indications :

Curatives :

- Radiothérapie pré-opératoire : cancer du rectum (localement avancé)

- Radiothérapie adjuvante (après la chirurgie): cancers du sein, ORL et glioblastome

- Radiothérapie exclusive : cancer de la prostate, du col utérin, ORL, de l’œsophage et

du poumon

Palliatives :

Pour les métastases osseuses (éviter les compressions médullaires et soulager la

douleur), les syndromes cave supérieur (compression de la veine cave par des tumeurs

médiastinales ou pulmonaires) et les métastases cérébrales.

Pathologies bénignes (indications rares 2%):

Chéloïdes, épine calcanéenne, malformations artério-veineuses, certaines tumeurs

cérébrales bénignes.

La radiothérapie peut être administrée en monothérapie ou en association soit avec de la chimiothérapie

concomitante (5, FluoroUracile ou Cisplatine dans les cancers ORL, du col utérin, de l’œsophage du

poumon…), soit avec de l’hormonothérapie (agonistes/antagonistes de la LHRH pour le traitement des

cancers de la prostate évolués) ou encore avec de la thérapie ciblée dans les cancers ORL (cetuximab).

B. La Curiethérapie (Brachythérapie)

La curiethérapie consiste à insérer directement dans le tissu à traiter,

la source émettrice de rayons ionisants par l’intermédiaire de tubes

vecteurs. Cela permet de protéger les tissus sains avoisinants tout en

augmentant l’efficacité sur la tumeur.

Cette technique est utilisée dans les cancers du sein, du col utérin (radio

en bas à droite), de la prostate (image en haut à droite pour les cancers

peu évolués, permet d’éviter les effets secondaires de la chirurgie),

ORL, des bronches, de la verge, de l’anus, de l’œsophage…

On l’utilise souvent en complément de la radiothérapie externe.

On a plusieurs modalités d’administration soit en haut débit (HDR),

soit en bas débit (LDR) soit en Débit pulsé (PDR).

Remarque : Le radium 226Ra n’est plus utilisé car sa demi-vie de

1600ans posait des problèmes de radioprotection et son produit de

désintégration, le Radon est un gaz radioactif volatil donc dangereux.

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Les sources radioactives utilisées sont :

- l’Iridium (192 Ir) le plus fréquemment, délivré

à haute débit de dose soit au cours de séances

espacées soit par implant permanent ou en débit

pulsé. (Curiethérapie bas débit par fils d’ 192Ir

n’est plus disponible)

- le Césium (137Cs),

- l’iode (125I)

- le Palladium (103Pd)

3. Interactions rayonnements ionisants/organisme

On définit trois temps : le temps physique de l’ordre

de 10−18s puis le temps chimique de l’ordre du

milliardième de seconde et enfin le temps biologique

qui va de quelques secondes à plusieurs heures voire

jours.

A. Temps physique (dépôt d’énergie dans le volume cible)

Le temps physique se caractérise par le dépôt d’énergie au sein du volume cible qui est ici la tumeur.

Les rayonnements ionisants vont créer des transferts d’énergie au sein des molécules composant

l’organisme conduisant à des:

- Ionisations (éjection d’un électron)

- Excitations (passage d’un électron sur une couche supérieure)

- Transferts thermiques : négligeables

Le dépôt d’énergie aura deux effets :

- un effet direct rare mais le plus dommageable pour la

cellule car le dépôt d’énergie se fait directement sur la

double hélice d’ADN : si une ionisation se produit au

niveau d’un atome constituant un nucléotide, il y aura un

risque de cassure

- Un effet indirect qui se caractérise par le dépôt d’énergie

au niveau des molécules d’eau (90% d’eau dans une

cellule= effet dominant) ce qui crée des espèces

radicalaires.

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B. Etape chimique

L’effet indirect des rayonnements ionisants conduit à la radiolyse de l’eau selon la relation suivante :

h ν + H2O →OH • + H •

Cela conduit à la production de radicaux libres qui eux-mêmes peuvent réagir soit entre eux pour

former des espèces comme H2O2 / H2 / H2O (H2O2 eau oxygénée= toxicité cellulaire++) soit au niveau

des molécules du milieu à proximité comme l’ADN pour former l’ADN • = cassures double ou simple

brin indirectes.

Dans le cadre de la radiothérapie, les médecins ont cherché à potentialiser cet effet de radiolyse de l’eau

sur les cellules tumorales. Ces cellules sont généralement en hypoxie et sont donc moins radiosensibles.

L’effet oxygène est donc une stratégie visant à aérer les cellules tumorales, l’oxygène augmentant l’effet

biologique des radiations ionisantes (effet potentialisateur x 2 à 3).

En présence d’oxygène on observe la création de :

- radicaux perhydroxyles libres HO2 • pour former de l’eau oxygénée

HO2• + HO2

• H2O2 + O2 ; HO2 • + H • H2O2

- radicaux péroxydes (toxiques à demi-vie longue, persistants après l’irradiation):

R • + O2 ROO •

L’efficacité de la radiothérapie augmente fortement avec la pression partielle en oxygène, il en va de

même pour le contrôle de la maladie.

Molécules protectrices : Des médicaments radioprotecteurs ont été développés pour protéger les tissus

sains environnants des rayonnements ionisants. Ce sont notamment les molécules ayant un radical –SH

(thiol) comme par exemple le Glutathion (GSH) qui protège de la formation des espèces radicalaires.

Ces médicaments ne sont plus utilisés du fait des progrès techniques des appareils de radiothérapie.

C. Effet biologique

L’effet biologique correspond aux conséquences des effets directs et indirects sur la molécule d’ADN.

La quantité d’énergie absorbée par un tissu est proportionnelle à la quantité de lésions créées, donc aux

nombres de cellules tuées et donc à l’effet des radiations.

On exprime la dose absorbée en Gray (1 Gy) (1Gy= 1 J/Kg de matière = 100 rads (100

cGy)).

Les types de lésions au niveau de la double hélice d’ADN sont multiples, on peut rencontrer des

dommages de base, des sites abasiques, des cassures simple ou double brin, des pontages inter ou intra

brin…

Pour une dose absorbée de 1 Gray il se produit 20000 ionisations cellulaires soit 2000 ionisations de

l’ADN et :

- 2000 dommages de bases

- 1000 cassures simple brin,

- 150 pontages ADN-protéines,

- 40 cassures double brin, difficiles à réparer pour la cellule

- 30 pontages ADN-ADN

Après les dommages de l’ADN, des systèmes de réparation vont être activés.

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En cas de cassure double brin, les systèmes de réparation

de l’ADN sont moins efficaces. En effet, l’appariement

avec le brin complémentaire étant impossible (à part en

phase S où le chromosome homologue est présent), les

systèmes de réparation vont utiliser le NHEJ (non

homologous End Joining) ce qui consistera en une

religation avec ajout de bases au hasard.

Il y a plusieurs issues possibles pour la cellule : soit la

réparation est fidèle et la cellule survit ; soit les

dommages sont trop importants et la cellule meurt soit

des mutations apparaissent et il y a un risque

carcinogène

Exemple d’ATM : ataxia telangiectasia mutated C’est une protéine très importante qui va contrôler un

ensemble de voies de signalisation notamment lors des cassures double brin de l’ADN comme p53,

mdm2 ainsi que les protéines responsables de l’avancement du cycle cellulaire et de la réparation. ATM

active la reconnaissance des cassures double-brin de l’ADN (CDB), ce qui déclenche leur réparation.

La protéine ATM est essentielle à une signalisation et une réparation normales des cassures de l’ADN

et des cassures chromosomiques.

4. Association Radiothérapie et Chimiothérapie

Afin d’augmenter l’efficacité thérapeutique, on associe souvent différents traitements. Ainsi

l’association chimiothérapie et radiothérapie est assez fréquente. En effet, comme la radiothérapie,

certaines chimiothérapies entrainent des dommages de l’ADN. L’association des deux traitements induit

donc une complexification des dommages de l’ADN que la cellule tumorale ne peut alors plus réparer.

Les mécanismes moléculaires reposent sur trois principes : la création de nouvelles lésions, la

transformation de lésions sub-létales en lésions létales et l’inhibition de la réparation.

Cette association permet donc :

Coopération spatiale : avec la radiothérapie qui est un traitement ciblé et local qui agit donc

sur la tumeur primitive et des localisations secondaires éventuelles connues et importantes ;

tandis que la chimiothérapie est un traitement systémique ce qui permet d’éliminer également

des micrométastases

Coopération temporelle : la radiothérapie a une efficacité différente en fonction de la phase

du cycle dans laquelle est la cellule cible : les cellules en phase S sont plus radiorésistantes. La

chimiothérapie, elle, est plus efficace en phase S. On a donc une complémentarité entre la

chimiothérapie et la radiothérapie pratiquées de manière rapprochée (à 1h d’intervalle en

général)

Additivité : Avec l’association de ces deux traitements on va observer une accumulation des

dégâts au niveau de l’ADN

Supra-additivité

Protection des tissus sains

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Exemple de super additivité :

La Cisplatine est un médicament

chimiothérapique, lorsqu’elle agit seule elle

induit certaines lésions qui peuvent être

réparées par la cellule. De plus la

radiothérapie seule induit également des

lésions sublétales pour la cellule pouvant être

réparées. Cependant quand ces deux types

d’atteinte sont réunis sur le même ADN, la

cellule ne peut plus réparer et la cellule

meurt. C’est ce qu’on appelle la super

additivité.

5. Association thérapie ciblée et radiothérapie

Exemple du Cetuximab avec l’EGFR dans les cancers

notamment ORL.

Le Cetuximab est un anticorps monoclonal dirigé contre le

récepteur à l’EGF à activité tyrosine kinase. Ce recepteur se

trouve surexprimé dans la plupart des cancers notamment dans

les cancers ORL. L’anticorps permet donc de bloquer l’action

de l’EGFR dans les cascades de signalisation et donc de

bloquer l’’inhibition de l’apoptose, les métastases,

l’angiogénèse, l’invasion et la prolifération.

A la suite d’une étude randomisée, a comparé les effets de la thérapie ciblée au Cetuximab seule avec

les effets de la thérapie ciblée combinée avec la radiothérapie dans des cas de cancers ORL. On a observé

une amélioration du contrôle locorégional de la tumeur de plus de 10% à partir d’environ 25 mois ainsi

qu’une amélioration de la survie à 4 ans de 10% également. Cette étude a donc pu mettre en évidence la

supériorité de l’association à la thérapie ciblée seule.

6. Risques à long terme de la radiothérapie

Toute exposition à des rayonnements ionisants est potentiellement carcinogène. Lorsqu’on fait une

radiothérapie on expose non seulement la tumeur aux rayonnements mais également les tissus sains

environnants qui peuvent subir des dommages. Les cellules saines ont l’avantage de posséder que peu

de mutations et donc d’avoir des systèmes de réparation de l’ADN beaucoup plus efficace. Néanmoins,

des mutations potentiellement carcinogènes peuvent ne pas être réparées et conduire à un processus de

carcinogénèse post radiothérapie.

La carcinogénèse radio induite répond au processus suivant :

1) Lésions sur l’ADN

2) Gestion par la cellule de ces lésions radiques, conduisant à:

- Création de mutations géniques ou chromosomiques spécifiques (initiation)

- Expansion clonogénique (promotion) des cellules « initiées »

- Accumulation de nouvelles lésions

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Ronéo 6 UE2 Cours 6

La radiocarcinogénèse a été étudiée et prouvée par des données cliniques issues de l’étude des survivants

Hiroshima/Nagasaki (augmentation précoce du nombre de leucémies et plus

tardivement d’autres cancers plutôt solides au moins 10 ans plus tard), de patients irradiés pour lésions

bénignes (SPA (spondylarthrite ankylosante), teignes du cuir

chevelu…) et de patients irradiés pour lésions cancéreuses (Lymphome de Hodgkin, cancer du sein…)

Petits QCM pour finir ce cours génial :

Question 1 :

Une tumeur hypoxique est plus sensible aux radiations ionisantes

1- Vrai

2- Faux

Question 2 :

L’unité utilisée pour mesurer la dose d’irradiation

délivrée lors d’un traitement par radiothérapie externe est

1- Le Ci

2- Le Sv

3- Le R

4- Le Gy

5- Le Bq

Question 3 :

Le Gy correspond à

1- Kg.s-1

2- J.m-3

3- Pa.Kg-1

4- J.s-1

5- J.Kg-1

Réponses :

Question 1 : Faux

Question 2 : 4

Question 3 : 5