Cours 5 Régulation de la glycémie, diabète et cétogenèse

sur 16 Ronéo 3 – Cours 5 UE8

UE8 : Nutrition

Pr Cavé

Lundi 9 Octobre 2017 de 13h30 à 15h30

Ronéotypeur : Camille PAVEC

Ronéoficheur : Cécile PAUCHET

Cours 5 – Régulation de la glycémie, diabète

et cétogenèse

La professeure a indiqué qu’il était très important de connaître et de comprendre l’étiologie du

diabète de type II.


SOMMAIRE

I – Rappels sur la glycémie

II – Système digestif et régulation de la glycémie

A) Les incrétines

B) Synthèse du glucagon et des peptides dérivés comme le GLP-1

C) Mécanismes d’action de la GLP-1 dans l’organisme

D) Régulation de la GLP-1

III- Pathologies de la régulation de la glycémie

A) Le diabète

1) Généralités

2) Le diabète des enfants

B) Le diabète de type I

1) Altération du métabolisme glucidique

2) Altération du métabolisme lipidique

C) Diabète monogénique

D) Diabète de type II

1) Epidémiologie

2) Le syndrome métabolique

3) Génétique du diabète de type II

E) Complications du diabète à long terme

F) Liens entre obésité, diabète et cancers


I – Rappels sur la glycémie

Il est important de rappeler que les valeurs de glycémie normale sont :

- A jeûn 0,7 à 1,1g/L soit 4 à 6 mmol/L

- En post prandial (2h) inférieur à 1,4g/L soit 8mmol/L

N.B. : 1g/L = 5,5 mmol /L

La glycémie doit être maintenue dans un certain intervalle à tout moment car :

- le glucose est utilisé pour produire de l’ATP ou comme substrat de biosynthèses ;

- il est la source exclusive ou quasi-exclusive de certains tissus tels que le système nerveux

central (corps cétoniques utilisables) ou les globules rouges et la source d’énergie

d’urgence des tissus ;

- l’excès ou le défaut de glucose entraîne des effets délétères sur les tissus périphériques.

Dans le cours précédent (UE1 Cours n°3), nous avons vu que le foie et le pancréas sont des

organes majeurs de la régulation de la glycémie. Le foie pour son activité métabolique et le pancréas

pour son rôle de synthèse hormonale. Apparait alors un 3ème

organe dont on connait maintenant

l’importance dans la régulation de la glycémie : le système digestif.

II – Système digestif et régulation de la glycémie

A) Les incrétines

En post-prandial, on observe un pic d’insuline qui fait écho à

l’augmentation de la glycémie. En effet, la sécrétion d’insuline est

régulée par le glucose qui joue le rôle de messager au niveau de la

cellule β pancréatique. Chez un sujet normal, à mêmes quantités de

glucose administrées on remarque une insulinémie 2 à 3 fois plus

importante par voie orale (ou per os) que par voie intraveineuse (IV).

Cela indique une différence de réponse qui a permis de mettre en

évidence l’existence de peptides sécrétés par le tractus gastro-

intestinal : les incrétines. Ces peptides permettent une amplification

de la réponse à l’insuline suite à l’absorption de glucose : c’est

l’effet incrétine. Cela permet un retour rapide de la glycémie à la

normale après un repas. Une molécule participe majoritairement à

l’effet incrétine : c’est le peptide GLP-1 (Glucagon Like Peptid 1).

N.B. : Les incrétines ont un effet systémique.

B) Synthèse du glucagon et des peptides dérivés comme le GLP-1

La synthèse du glucagon est réalisée dans les cellules α pancréatiques. Le glucagon est synthétisé

à partir d’un précurseur, une pro-protéine le pro-glucagon qui subit des clivages protéolytiques par

des enzymes appelées les pro-hormones convertases (PC1 spécifique du pancréas).


Au niveau de l’intestin et du

cerveau ce pro-glucagon peut aussi

subir des clivages différents réalisés

par la PC2 qui aboutit à la création du

GLP-1 une incrétine. Le GLP-1 est

ensuite sécrété par les cellules L de

l’iléon.

On a donc une synthèse

parallèle de glucagon et GLP-

1 médiée par la distribution

tissulaire des PC dans l’organisme.

Le GLP-1 et le glucagon ont un mécanisme d’action similaire, ils se fixent sur des récepteurs à 7

domaines transmembranaires couplés aux protéines G et induisent la synthèse d’AMPc puis

l’activation de la PKA. Cependant le rôle n’est physiologiquement pas le même.

N.B. : Là s’arrête la ressemblance entre le glucagon et le GLP-1 qui n’ont pas les mêmes rôles

physiologiques. /!\ il ne faut pas être induit en erreur par la similarité des noms entre la synthèse de

glucagon et des incrétines.

C) Mécanismes d’action de la GLP-1 dans l’organisme

L’effet incrétine va se différencier en

2 types de mécanismes selon les

organes touchés qui sont

principalement l’estomac, le pancréas

endocrine avec les ilots de Langerhans

et le cerveau.

Au niveau de l’estomac la vidange

gastrique va être ralentie. Ce

ralentissement a un effet satiétogène

(je signale à mon organisme que j’ai

mangé et que je n’ai pas besoin d’une

autre prise alimentaire).

Au niveau du cerveau, le GLP-1 agit comme un neuromédiateur qui permet d’avoir un effet

satiétogène (rétrocontrôle négatif) qui s’ajoute à l’effet sur l’estomac.

Mais la régulation de la glycémie par les incrétines intervient surtout au niveau du pancréas avec

les cellules β et les cellules α des ilots de Langerhans. Le contrôle du GLP-1 peut être distingué en 2

actions sur les cellules β :

- un rôle sur la production et sécrétion de l’insuline. Les incrétines potentialisent la

sécrétion d’insuline par une augmentation du blocage des canaux K+ ATP dépendant

provoquant une sécrétion par exocytose plus importante d'insuline ;


- un rôle sur la cellule β elle-même de type « facteur de croissance » à plus long terme. Le

GLP-1 augmente la prolifération des cellules β tout en inhibant l’apoptose qui favorise le

maintien en vie des cellules β pancréatiques.

En parallèle sur les cellules α, on va avoir un effet d’inhibition de la sécrétion de glucagon. En

effet, pendant une prise alimentaire une hormone hyperglycémiante n’est pas utile pour éviter un effet

antagoniste du glucagon.

D) Régulation de la GLP-1

La régulation de la glycémie par les

incrétines est très importante mais aussi très

transitoire après une prise alimentaire. La

durée de vie du GLP-1 est très courte (< 2

minutes). En effet, cette incrétine est

rapidement clivée par la dipeptidyl

peptidase IV (DPP-4) la rendant inactive.

Dans certaines pathologies de la régulation de la glycémie comme le diabète de type II, l’effet

incrétine est diminué et devient insuffisant par rapport à l’effet chez un sujet normal. Le différentiel

(voie orale et voie IV) est extrêmement amoindri chez un sujet diabétique de type II. Cela signifie

qu’après une prise alimentaire le sujet diabétique n’est pas capable de façon aussi importante que le

sujet normal de sécréter de l’insuline pour réguler sa glycémie.

N.B. : Le diabète de type II entraîne un défaut de la DPP-4 qui clive trop rapidement la GLP-1. Elle

n’est alors plus capable d’augmenter l’insulinémie.

Cette voie d’inactivation de la GLP-1 est exploitable en pathologie. Deux axes de recherche

pharmacologiques sont étudiés pour traiter le diabète de type II : des incrétino-mimétiques

(analogues des incrétines) qui résisteraient à la DPP-4 ou des inhibiteurs pharmacologiques de la

DPP-4. Ces deux approches permettent une action prolongée de la GLP-1 sur la sécrétion d’insuline.

III- Pathologies de la régulation de la glycémie

A) Le diabète

1) Généralités

Le diabète sucré (à différencier du diabète insipide) est une maladie métabolique caractérisée

par 2 grands éléments :

- une surproduction de glucose par le foie;

- une sous-utilisation du glucose par les cellules.

Paradoxe du diabète : excès de glucose dans le sang et manque de glucose au niveau des

organes


Les critères diagnostiques s’appuient sur l’hyperglycémie provoquée :

- une glycémie à jeûn supérieure à 7mM à 2 reprises (éviter les erreurs de laboratoire) ;

- une glycémie supérieure à 11mM après administration de glucose par voie orale appelé

test de charge ou tolérance (en cas de diagnostic incertain on pousse l’organisme dans ses

retranchements en lui administrant du glucose).

La prévalence du diabète en France est plus élevée chez les hommes que chez les femmes.

L’augmentation de la prévalence est concomitante à l’âge avec un début vers 40 ans un pic de

fréquence chez les sujets âgés (70-75 ans).

Il n’existe pas un mais 4 types de diabète avec des étiologies et des fréquences très différentes :

- Les diabètes secondaires suite à un traitement, une infection (non traité dans le cours) ;

- Le diabète de type I ou diabète insulino-dépendant (DID) relativement rare (10 à 15%

des diabètes et incidence de 0,38% en France) et se déclare souvent dans l’enfance. Il met

en cause l’auto-immunité (destruction des cellules β et non sécrétion d’insuline), on parle

alors de maladie immune -> cause immunologique

- Le diabète de type II ou diabète non insulino dépendant (DNID) le plus fréquent (85 à

90% des diabètes et incidence en France de 4%). Il est aussi appelé diabète du sujet âgé ou

diabète du sujet obèse car l’âge et le surpoids sont des facteurs favorisant son apparition. Il

est lié à une insulino-résistance et une baisse de l’insulino-sécrétion étudiées

ultérieurement -> cause métabolique

- Le diabète monogénique relativement rare (1 à 2% des cas de diabète) mais en

augmentation. Il est d’origine génétique, avec une forme familiale transmissible et se

déclare avant 25ans -> cause génétique

2) Le diabète des enfants

90% des diabètes pédiatriques sont des cas

d’auto-immunité (cas principal DID). Quelques

pourcents des diabètes sont à cause génétique

(diabètes monogéniques). D’encore plus rares cas de

diabètes avec obésité sont observés chez les enfants

(nombre de cas en augmentation).

B) Diabète de type I

Dans le diabète de type I, l’anomalie de l’homéostasie du glucose est due à l’absence de sécrétion

d’insuline. L’auto-immunité dirigée contre les cellules β des ilots de Langerhans les a détruits : ils ne

sont donc plus capables de sécréter de l’insuline. L’absence d’insuline va se traduire par l’altération de

3 types de métabolisme : glucidique en 1er lieu puis lipidique.


1) Altération du métabolimse glucidique

Les symptômes du diabète

sont la polyurie, l’amaigrissement,

la fatigue, des douleurs abdominales

donc une dégradation de l’état

général.

Comment relier ces

symptômes avec l’absence

d’insuline ?

L’insuline a une action sur 2

cibles différentes : le foie et les

tissus périphériques (muscle et

tissus adipeux)

- Au niveau du foie, la carence en insuline entraîne une surproduction du glucose

(hyperglycémie) par l’absence d’inhibition de la formation de glucose ;

- Les tissus périphériques (rôle majeur mais pas exclusif du muscle) ne sont pas capables

d’absorber l’excédent de glucose produit (pas de translocation de GLUT-2 à la

membrane).

- Le glucose est normalement réabsorbé au niveau rénal mais l’hyperglycémie est telle que

ses capacités de réabsorption sont rapidement dépassées donnant lieu à une perte urinaire

de glucose : la glycosurie (en situation physiologique il n’y a pas de glucose dans les

urines.

- Cette glycosurie va alors s’accompagner d’une perte d’eau : la polyurie et la perte

d’électrolytes dans un contexte de diurèse osmotique, de façon à éliminer le glucose.

- Cette perte d’eau provoque une sensation de soif : la polydipsie qui provoque à terme une

déshydratation pouvant évoluer en coma hyperosmolaire (un des signes de déclaration

du diabète).

2) Altération du métabolisme lipidique

Pour rappel, l’insuline est une hormone de mise en réserve qui permet la lipogénèse au niveau des

tissus adipeux. En son absence c’est la réaction inverse qui se produit la lipolyse. On a une production

importante d’acides gras (AG) qui formeront des acides cétoniques. Ces acides entraînent une baisse

du pH et donc une acidose pouvant aboutir à un coma acido-cétosique (un des signes de déclaration

du diabète).


Formation et utilisation des corps cétoniques

La source majeure de production d’énergie provient des AG au niveau hépatique. Les AG vont

être dégradés par la β-oxydation en Acétyl-CoA qui va se combiner à un Oxaloacétate pour entrer dans

le cycle de Krebs et produire de l’énergie. Il faut donc un pool suffisamment abondant en oxaloacétate

disponible dans la cellule pour prendre en charge l’Acétyl-CoA. Chez un sujet en post-prandial, on a

tout en abondance donc la β-oxydation et l’entrée cycle de Krebs se font de manière harmonieuse.

Lors d’un jeûne, le foie met en œuvre 2 métabolismes pour compenser cette hypoglycémie qui

sont la glycogénolyse et la néoglucogenèse. En cas de jeûne prolongé, la néoglucogénèse prédomine.

Le substrat de cette néoglucogénèse est l’oxaloacétate qui est donc dévié de son utilisation par le cycle

de Krebs. Son pool s’appauvrit alors dans les cellules hépatiques et les AG absorbés ne peuvent plus

être pris en charge par le cycle de l’acide citrique. Dans ce cas, l’organisme met en place une voie

d’utilisation secondaire de l’Acétyl-CoA : c’est la cétogénèse.

L’Acétyl-CoA produit par la dégradation des AG n’entre dans le cycle de Krebs que si les

dégradations des lipides et des glucides sont équilibrées, d’où l’expression « les graisses ne

brûlent que sur le feu des sucres ».

Qu’est-ce que la cétogénèse ?

La cétogénèse est la production de corps cétoniques au nombre de 3 : l’acétoacétate, l’acétone et le

D-3-hydroxybutyrate. Ces corps cétoniques sont exclusivement synthétisés dans le foie au niveau de la

mitochondrie.

N.B. :Le D-3-hydroxybutyrate n’est pas une cétone. On a regroupé les 3 molécules sous le nom de

corps cétoniques pour témoigner de leur origine commune.

Il existe des interconversions entre ces corps cétoniques :

- l’acétoacétate peut spontanément se carboxyler en acétone ;

- l’acétoacétate peut dans la mitochondrie par action de la D-3 hydroxybutyrate

déshydrogénase se transformer en D-3-hydroxybutyrate en utilisant un proton provenant

du NADH,H+.


1. Sous l’effet de la β-Cétothiolase (Acétyl-CoA-Acyl-Transférase) 2 molécules d’Acétyl-CoA

provenant de la β-oxydation vont se condenser en Acéto-Acétyl-CoA à 4 carbones.

2. S’ajoute un nouveau Acétyl-CoA à l’Acéto-Acétyl-CoA grâce à une HMG-CoA Synthétase

mitochondriale donnant le 3-Hydroxy-3-Méthyl-Glutaryl-CoA (HMG-CoA).

3. Se produit alors le départ d’un Acétyl-CoA d’une HMG-CoA grâce à une HMG-CoA Lyase

donnant l’Acétoacétate.

4. Ce dernier peut être hydrogéné en D-3-hydroxybutyrate ou spontanément déshydrogéné en

Acétone.

Le foie ne pouvant pas utiliser ces corps cétoniques, l’Acéto-Acétate, le D-3-Hydroxybutyrate et

l’Acétone sont exportés vers les tissus périphériques (tissus autres que le foie) : c’est la conversion

périphérique des corps

cétoniques.

1. Le β-Hydroxybutyrate (D-3-hydroxybutyrate) est transformé en Acétoacétate sous l’action de

la β-Hydroxybutyrate déshydrogénase (DH).

2. Cet Acétoacétate en présence de Succinyl-CoA se convertit en Acéto-Acétyl-CoA et du

Succinate. Ce transfert du CoA est réalisé par l’Acéto-Acétyl-CoA transférase qui n’est pas

exprimée dans le foie (c’est pour cette raison que les corps cétoniques ne sont pas utilisables

par le foie).


3. Enfin une β-cétothiolase clive l’Acéto-Acétyl-CoA en 2 Acétyl-CoA pouvant rentrer dans le

cycle de Krebs de ces tissus périphériques qui ne font pas la néoglucogénèse.

C’est un métabolisme qui fait sens dans l’organisme entier, le foie d’un côté, le sang pour la

communication et les tissus hépatiques de l’autre. On a une production hépatique et une

consommation extra-hépatique des corps cétoniques.

Exemple de la régulation de la glycémie après une nuit de jeûne

Utilisons alors toute nos

connaissances sur le sujet pour

comprendre ce qui se passe pendant

une nuit de jeûne. Pendant une nuit de

jeûne, différents phénomènes vont

s’enclencher les uns à la suite des

autres de façon à garder une glycémie

normale.

Le premier phénomène mis en jeu

le plus rapidement est la glycogénolyse hépatique, pendant les 14 premières heures. (avec en parallèle

une diminution progressive de l’insuline.) C’est le moyen le plus rapide d’obtenir du glucose. On

utilise alors les réserves de glycogène réalisées la journée. Si le jeûne se prolonge ces réserves vont

progressivement diminuer pour au bout de 60 h être quasiment réduites à néant. En même temps la

néoglucogenèse se met en œuvre modestement et prend le pas sur la glycogénolyse au bout de 22h de

jeûne pour assurer la quasi-totalité des apports en glucose par la suite. (à l’origine de 90% de la

production de glucose après 60h). Elle est faite essentiellement par le foie et utilise le glycérol de la

lipolyse, les AA glycogéniques obtenus par la fonte musculaire (alanine et glutamine). Cette

néoglucogenèse est plus puissante que la glycogénolyse mais dépend du muscle ce qui peut avoir des

effets délétères sur l’organisme à long terme.

L’organisme essaye alors de se protéger d’une protéolyse trop importante et met en place la

cétogenèse qui va fournir de l’énergie aux muscles. L’objectif physiologique est d’épargner. Les corps

cétoniques produits peuvent être aussi utilisés par le système nerveux (en particulier le SNC). Les

muscles et le système nerveux sont alors protégés en cas de jeûne prolongé.

Dans les conditions physiologiques la production de corps cétoniques est toujours modérée et

contrôlée par une petite sécrétion basale d’insuline. Mais en cas de diabète de type 1 (en absence

d’insuline) cette production de corps cétoniques est extraordinairement amplifiée et aboutit à un coma

acido-cétosique. On a un emballement de cette cétogenèse qui s’ajoute à un taux de glucose abondant

mais parfaitement inutilisable : Une lipolyse importante se met en place sous l’effet de l’activation des

lipases hormono-sensibles. On a un passage dans le sang d’un nombre important d’AG libres qui

rejoignent le foie. Au niveau du foie la néoglucogenèse continue sans cesse puisqu’elle n’est pas

stoppée par l’insuline. Le cycle de Krebs quant à lui ne fonctionne pas correctement pour dégrader les

AG. On a donc une production de corps cétoniques à partir d’acétyl-CoA après β-oxydation. Dans un

premier temps ces corps cétoniques vont atteindre les tissus extra-hépatiques et permettre au cerveau

de fonctionner correctement mais dans un second temps ils vont avoir un effet toxique sur le SNC par

la diminution du PH. C’est ainsi que le manque d’insuline va se traduire par un coma acido-cétosique.

(à l’origine d’un danger mortel pour les enfants).


N.B. : Au niveau du sang on peut

avoir une perte de ces corps

cétoniques, l’acétone étant volatil.

Cette acétone va avoir tendance à

être éliminée en particulier par le

poumon (à l’origine de la

mauvaise haleine après une nuit

de jeune : on souffle de l’acétone).

On a aussi l’élimination de corps

cétoniques dans les urines.

L’injection d’insuline plusieurs fois par jour permet de traiter le diabète de type 1.

C) Diabète monogénique

Appelé pendant longtemps le MODY (Maturity Onset Diabet in Young : le diabète du sujet jeune)

on l’appelle maintenant diabète monogénique. On a découvert que derrière ce diabète se cachait une

cause génétique : une mutation mendélienne de gènes contrôlant la production et la sécrétion

d’insuline, ou le bon développement du pancréas. Les cibles de ses mutations sont diverses et

variées : facteurs de transcription comme la glukokinase, SUR1 du canal K+ ATP-dépendant (qui

quand il est muté, ne répond plus à l’ATP et n’entraine pas d’exocytose de l’insuline. (Voir cours n°3

en l’UE1)), KIR.6, ect…

Ce schéma regroupe toutes les protéines qui peuvent être mutés dans ce diabète monogénique

(représentés par les étoiles)


D) Diabète de type 2

1) Epidémiologie

Le diabète de type 2 a une base physiopathologie complètement différente des deux autres

types de diabète traités. C’est un diabète qui a une origine métabolique qui se caractérise par une

résistance à l’insuline.

L’obésité reste la particularité épidémique et biologique importance de ce diabète. L’obésité

dans le monde a augmenté durant les 20 dernières années et le surpoids touche de nos jours 80% de la

population mondiale. En parallèle une augmentation du nombre de diabète de type 2 apparaît ce qui

nous amène à parler de « diabésité » compte tenu du lien étroit ente obésité et diabète de type 2. Le

diabète de type 2 est une pathologie en constante progression qui touche en 2014, 4% de la population

française et 9% de la pop mondiale. Notons aussi que l’obésité touche de plus en plus les enfants et est

donc à l’origine de l’apparition du diabète du sujet âgé chez les enfants.

2) Le syndrome métabolique

Le syndrome métabolique (ou syndrome X) est un nouveau syndrome pré-diabétique qui

précède souvent la survenue de pathologies comme le diabète 2 et les complications cardio

vasculaires. C’est un syndrome apparu suite à l’augmentation de l’obésité. Il associe plusieurs

anomalies métaboliques : l’obésité abdominale, l’hypertriglycéridémie, le HDL-cholestérol bas,

l’hyperglycémie à jeun. Cette hyperglycémie à jeûn témoigne d’une insulino-résistance.

N.B. : Ce syndrome a une définition qui varie puisque c’est quelque chose de pas encore

totalement établi.

Qu’est-ce qu’est l’insulino-résistance ?

Chez un sujet insulino-résistant, on observe de façon concomitante des choses qui ne devraient

pas arriver en même temps : on a une glycémie à jeàn anormalement augmentée par une surproduction

hépatique excessive de glucose en dépit de taux élevés d’insuline. (Normalement on a soit un manque

d’insuline et alors la une glycémie trop forte ou une glycémie basse par sécrétion de taux élevé

d’insuline) : L’insuline n’est alors pas capable de normaliser la glycémie. Ce qui définit la résistance a

l’insuline, c’est la réduction de la réponse des tissus à des concentrations physiologiques normales

d’insuline. Pour comprendre comment cela fonctionne il faut se rappeler de la manière dont l’insuline

envoie son signal aux cellules.

L’insuline se fixe sur son

récepteur à tyrosine kinase et va

ainsi effectuer une transduction du

signal par le biais d’un substrat qui

va être phosphorylé par le récepteur

à l’insuline : l’IRS. Cet IRS

phosphorylé au niveau des tyrosines,

va ensuite médié un signal via la

voie MAP-kinases, responsable des

actions mitogènes, et la voie PI3K,

responsable de l’ensemble des

actions métaboliques (comme la


translocation de GLUT4, qui favorise l’entrée du glucose dans les cellules). Chez les patients atteints

de DNID, on a un nombre diminué de récepteurs à l’insuline avec une activité diminuée de ce

récepteur par rapport à la normale. Ceci est lié au faite qu’on a un nombre plus faible d’IRS qui sont

majoritairement déphosphorylés et donc une diminution de l’activité de la voie PI3K.

Qu’est ce qui se passe chez des patiens insulino-résistants ?

Ces patients en surpoids ont une

quantité plus importante de tissus adipeux

avec une composition différente du tissu

adipeux. On observe une infiltration de

macrophages à hauteur de 40% alors qu’elle

est observée physiologiquement à hauteur de

10%. Ces cellules vont libérer des cytokines

inflammatoires, les TNF-α qui induisent un

état permanent de pro-inflammation. De plus,

du fait de sa représentation plus importante,

chez le sujet obèse on aura une libération plus

importante d’AG plasmatiques. On remarque

de plus un équilibre modifié des adipokines

(pas plus détaillé dans le cours).

Il faut d’abord rappeler la situation physiologique pour comprendre le mécanisme de la

pathologie. L’insuline en se fixant sur son récepteur active différentes voies de signalisations telles

que MAPK et PI3K qui vont entraîner le scénario de leur propre extinction en même temps que

l’action liée à l’insuline. En effet, MAPK et PI3K activent des Sérines Kinases (IKKβ et JNK)

capables de phosphoryler le complexe IRS et ainsi découpler le récepteur à l’insuline de l’IRS. Ce

mécanisme permet l’extinction physiologique du signal à l’insuline. Se rajoute l’action des Tyrosines

Phosphatases (PTP1β) qui enlève les phosphores des Tyrosines de l’IRS et parfait l’extinction du

signal.

Dans le diabète de type II, il y a des interférences sur ce mécanisme d’extinction du signal :

- 1ère

interférence liée aux AG. Les

AGL sont en quantités plus

importantes chez un sujet obèse. Ils

sont capables d’entrer dans la cellule

et d’agir comme des messagers et

d’activer une PKC qui va

phosphoryler IRS au niveau de

Sérines inactivatrices comme le

font les kinases stimulées

normalement dans l’extinction du

signal. Via cet excès d’acyl-CoA

(provenant de la dégradation des

AG) on va favoriser le découplage du


récepteur à l’insuline et de l’IRS et donc le récepteur fonctionne moins bien.

- 2ème

interférence liée à l’infiltration des tissus adipeux par les macrophages qui génèrent

une sécrétion continue de cytokines (TNF-α). Le TNF-α est capable via ses récepteurs

membranaires d’activer IKKβ et donc la phosphorylation d’IRS qui favorise le

découplage du récepteur et du complexe.

Ces deux mécanismes vont interférer avec l’extinction physiologique du signal. Quand ces

éléments sont augmentés la signalisation est moins efficace : c’est l’origine de la résistance à

l’insuline.

- 3ème

interférence

liée aux protéines. En situation obèse on a une

présence importante d’AA soit par les protéines

alimentaires qui sont ingérées en excès soit à

cause d’un catabolisme protéique accéléré. Ces

AA vont venir activer mTOR qui

physiologiquement active des Serines kinases

(S6K1 et 4EBP) responsables de la

phosphorylation de l’IRS. mTOR est activé

physiologiquement par PKB/AKT et exerce

donc un rétro-contrôle négatif. Les AA

potentialisent encore plus le découplage du

récepteur à l’insuline et de l’IRS par

l’activation de mTOR et donc une

augmentation du rétro-contrôle négatif.

L’organisme a donc besoin de quantités en insuline plus importantes que la normale pour fonctionner.

Les différentes étapes de l’installation lente du diabète de type II :

1. Résistance des tissus à l’insuline qui ne se voit pas car l’organisme compense.

2. Mauvaise réponse à l’insuline : absence de capture du glucose, production exagérée de

glucose par le foie.

3. Hyperglycémie qui va augmenter la sécrétion d’insuline = sursécrétion d’insuline pour

normaliser la glycémie.

4. L’organisme n’arrive plus à compenser les cellules β pancréatiques s’épuisent (plus

capables de sécréter suffisamment d’insuline.

3) Génétique du diabète de type II

Le diabète de type II est soumis à des facteurs génétiques mais n’est pas transmis sur un mode

mendélien. C’est une maladie polygénique c’est-à-dire déterminée par plusieurs facteurs ayant chacun

un effet faible. Il faut donc prendre en compte un certain nombre de variants génétiques et les effets de

l’environnement sur le développement de la pathologie. Pour étudier ces variants on utilise des études

d’associations pangénomiques (GWAS ou Genome Wide Association Studies) entre des variants

communs du génome (SNP) et le développement de la maladie. Ce sont des études de cohorte qui ne

peuvent se faire que sur des populations importantes. On prend pour cela deux groupes appariés sur

le plus de facteurs possibles. On va étudier l’ensemble du génome pour essayer de voir si il y a des


variants nucléotidiques qui sont plus fréquemment retrouvés chez les patients atteints de diabète par

rapport au groupe contrôle non atteint = fréquence allélique.

Les premières études ont permis d’identifier 44 polymorphismes dans les régions codantes ou

non dont la présence était plus importante chez les patients atteints par rapport au groupe témoin non

atteint. Ces variants ne sont pas placés n’importe où dans le

génome, ils se situent à proximité de gènes impliqués dans

la sécrétion de l’insuline par les cellules β du pancréas.

Par exemple, KCJN11 qui code pour KIR6.2, le port du

canal potassique ATP dépendant des cellules β. Ce gène est

parfois retrouvé muté dans des cancers monogéniques mais

on met surtout en évidence un variant (E23K) qui rend plus

susceptible le développement de la maladie. Il faut

cependant prendre en compte les facteurs environnementaux.

Montre le rôle central des capacités de sécrétion mises en jeu dans le diabète de type 2.

Plus on a de variants qui permettent de sécréter normalement de l’insuline plus on va pallier

les effets de l’obésité mais plus on a de variants de susceptibilité de développement de la

maladie et qu’on pousse l’organisme dans ses retranchements on a développement de la

maladie.

E) Les complications du diabète à long terme

- Rétinopathie diabétique : 1ère

cause de cécité en France chez les moins de 50 ans, 40%

des patients après 10 ans de diabète. Après 15 ans de diabète : 2% d’aveugles et 10% de

malvoyants. Importance surveillance et dépistage du diabète.

- Neuropathie diabétique : 28 à 45%

- Athérome : manifestations ischémiques chroniques et épisodes aigus thrombotiques

- Néphropathie diabétique : 13% des insuffisances rénales en France (>30% aux USA).

Plus de 50% des diabétiques de type II sont touchés et 30% des types I entre la 10ème

et la

25ème

année.

F) Liens entre obésité, diabète et cancers

On s’aperçoit, par des études d’épidémiologie, que lorsqu’il y a un syndrome métabolique de

diabète de type II et/ou un syndrome d’obésité que le risque de développer un cancer augmente. L’un

des grand champs de la recherche est d’observer à quel point les modes de vie influencent le risque et

la gravité des cancers.

Le facteur de croissance IGF est capable de signaler sa présence à la cellule par un récepteur à

activité tyrosine kinase qui est très proche de celui de l’insuline. L’insuline est capable de reconnaître

le récepteur à l’IGF et réciproquement. Si l’insuline est en quantité normale, elle se signale

essentiellement à son récepteur et assure ses effets métaboliques avec peu d’effets mitogènes.


Dans le diabète de type II, l’insuline est en quantité plus importante et se fixe sur le récepteur à

l’IGF (présent dans beaucoup de tissus du corps humain) ce qui augmente les effets mitogènes et

facilite la prolifération de cellules. Cela ne suffit pas à faire un cancer mais est un élément qui a été

montré comme augmentant le risque d’en développer un.

Dédicace :

- La team Valide Thon Année ou Life Comes Back (peu importe le nom les meilleurs y sont)

avec Tomy, Jiji, Jeannou, Jo, Mili, Lulu et nous CamK et Cec ! Même en P2 on pense à

vous les épicières et la masseuse.

- Gros big up au Bungalow des BG du WEI on vous trash fort !

- Love et câlins à tous les petits P2 qui sont arrivés jusqu’à cette page.

Cours 5 Régulation de la glycémie, diabète et cétogenèse

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