CERM 2008

(Lille)

Correction de l'anémie des patientsau cours de l’Insuffisance Rénale Chronique

Pr. Christian Noël

Physiopathologie de l’anémie au cours de l’IRCPhysiopathologie de l anémie au cours de l IRC

- Déficit en érythropoïétineé th ïéti

y p- Baisse de la durée de vie des GR

- Accumulation d’inhibiteurs de lamaturation des GR

érythropoïétine

des inhibiteurs de Erythropoïèse

maturation des GR- Urémie, PTH, Spermine

- Toxines urémiques, urée,

l’érythropoïétine

Hémolyse q , ,acidose

- Perte de sang dans le dialyseur

Anémie

y

Pertes dialyseur- Prélèvements sanguins

Pertes sanguines

- Pertes de sang- Défaut d’utilisation

- Acide folique dialysé

Carence en fer

Déficit en Acide folique dialyséDéficit en folates

Prévalence de l’anémie au cours de l’IRT

Hb < 13.0 g/dl in males, < 12.0 g/dl in femalesfemales

90 % d ti t t ité hé di l90 % des patients traités en hémodialyse80 % des patients traités en dialyse péritonéale35 % des patients transplantés rénaux

Erythropoïétiney

EPO-R

Régulation de l’érythropoïèseRégulation de l érythropoïèse

Masse érythrocytaireMasse érythrocytaire

Oxygénation tissulaire

Erythropoïétines ou biosimilaires pour traiter l’anémie de l’IRC

Agents stimulant l’érythropoïèse:

• époétine α, β, δ, ω

• biosimilaires EPO

• darbépoétine α

• continuous EPO receptor activator (CERA)

• synthetic erythropoiesis protein (SEP)

• protéines de fusion EPO (EPO-EPO; GM-CSF-EPO; Fc-EPO,…

ASE de petit poids moléculairep p

• peptidique (Hematide)

• non peptidiquenon peptidique

Autres stratégies stimulant l’érythropoïèse

• Stabilisateurs de HIF• Stabilisateurs de HIF

• GATA inhibiteurs, HCP inhibiteurs et autres

Stimulation de l’érythropoïèsepar l’érythropoïétine recombinantepar l érythropoïétine recombinante

C.E.R.A. : Propriétés distinctes avec interaction différente sur le récepteuravec interaction différente sur le récepteur

C E R A C E R AC E R A C E R AC.E.R.A. C.E.R.A.C.E.R.A.C.E.R.A. C.E.R.A.

Stimulation continue de l’érythropoïèse

Continuous Erythropoietin Receptor Activator

But et objectifsD PPS • Etude observationnelle en hémodialyse (début 1996…)

– Tirage au sort des centres et des patientsC ll i ôlé d d é– Collecte prospective et contrôlée des données

– Suivi longitudinal des patients12 P > 900 ité d’hé di l• 12 Pays > 900 unités d’hémodialyse

• 38000 patients HD « enrôlés »Prévalents et Incidents– Prévalents et Incidents

• ≅12000 patients HD « actifs »• Objectif primaireObjectif primaire

– Analyser les pratiques médicales– Etablir un lien avec la morbi-mortalitéEtablir un lien avec la morbi mortalité– Identifier des voies d’action d’amélioration

• Objectif secondairej– Identifier liens nouveaux entre mortalité et données

pratiques

Ce que DOPPS nous apporte !La confirmation objective que la correction de l’anémie estLa confirmation objective que la correction de l anémie est

bénéfique pour les patients dialysés

Q lité

FonctionsCognitives

Qualitéde Vie

Capacité

EPOEPO GRGR

pPhysique

EPO EPO GRGR

Fonctioncardiaque

Mortalité Hospitalisation

cardiaqueNutrition

Facteurs de variabilité et de résistance au t it t ASEtraitement par un ASE

Hb ibl

P ti t / É é t

Hb cible

P tiPatient /comorbidités

Événements intercurrents

Pratiques médicales

Inflammation Infection RecommandationsInflammation chroniqueHPT secondaireStatut martial

InfectionInflammation aiguëHospitalisationSaignement/hémolyse

RecommandationsQualité de l’eauMéthode et Dose dedialyseStatut martial

Etat nutritionnelCancerMaladie

Saignement/hémolyseErythoblastopénieTraitement (IEC, ARA II)Hémodilution

Protocole de suiviVoie d’administration de l’ASEVariabilité du dosageMaladie

hématologique Stress oxydantVariabilité du dosage de l’HbType d’ASE

Breiterman-White R. Nephrol Nurs J 2005, 32 : 549–552 and 2006, 33 : 319-324

Fishbane S et al Kidney Int 2005, 68 : 1337-1343

Afssaps

Correction partielle

ou complète de l’anémie?

Decreased survival is associated with lower Hb l i h di l i ti tvalues in hemodialysis patients

ng

100 Hb rangesHb ≥13.012.0 ≤ Hb <13.0

sur

vivi

n 11.0 ≤ Hb <12.010.0 ≤ Hb <11.09.0 ≤ Hb <10.0Hb <9.0

patie

nts 90

Hb <9.0

80

% o

f

801800 30 60 80 120 150

Follow-up time, days

Ofsthun N et al Kidney Int 2003;63:1908-14

n= 44,550 hemodialysis patients

Time varying Hb values and relative risk for death in chronic HD patientsin chronic HD patients

(Observ. study, 58 058 pts)

Regidor DL et al, JASN 2006; 17: 1181-91

Preuves formelles d’une relation de cause à effet ?

Etudes Prospectives et contrôléesEtudes Prospectives et contrôlées

3 grands essais avant 2007, patients en hémodialyseCritères principaux d’évaluation:

2; Modifications écho-cardiographiques? 1; Morbi-mortalité cardiovasculaire chez patients avec insuffisance cardiaque

4560

50h or

n (%

)

High Hb group40

35

atoc

rit (%

)

High Hb group50

40

ty o

f dea

thl i

nfar

ctio

n g g

30

30

25

Hem

a

Standard Hb group20

Prob

abili

tm

yoca

rdia

Standard Hb group10

250 10 20 30

m

0 12 21 3024 2718153 6 900

MonthsMonths

Patients trop avancés dans l’IRC, trop graves sur le plan CV?

Besarab A et al N Engl J Med 1998;339:584–590

Essais chez des patients avant le stade de la dialyse« CREATE ». n=605. DFG entre 15 et 35 ml/mn randomisation Hbg 13 à 15g vs 10,5 à 11,5 d’Hgb incidence d’évènements cardiovasculaires, traités 24 moisincidence d évènements cardiovasculaires, traités 24 mois Drueke TB et al. NEJM 2006;355:2071

14High Hb

0.8

1.016

10

12

Standard0.4

0.6

Surv

ival

Hi h Hb

80

0 6 12 18 24 30 36 42 48

0.2

018 24 36 36 420 126 48

High HbStandard

Months Months

58 events (high Hb) vs 47 events (low Hb)

Hazard ratio 0.78 (0.58, 1.14; p=0.20)

« CHOIR ». n=1432. DFG entre 15 et 50 ml/mn randomisation Hbg 13,5 vs 11,3 Hgbrandomisation Hbg 13,5 vs 11,3 Hgb Incidence composite de morbi-mortalité cardio-vasculaires, traités 16 mois. Singh AK et al N. Engl. J. Med. 2006;355:2085:2085-98

13 0

14.0

15.0

in (g

/dL)

High Hb group0.20 Hazard ratio: 0.91

0 78

Myocardial infarction

ty

11.0

12.0

13.0

hem

oglo

bi

St d d Hb0.050.100.15 p=0.78

Prob

abili

tof

eve

nt

4 8 12 16 20 24 28 32 3600

10.0

Mea

n Standard Hb group 0.003 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 360

Month

Month

Stroke0.20y Hazard ratio: 1.01 0.20y Hazard ratio: 1.41

Hospitalization for CHF (without RRT)

0.050.100.15

Prob

abili

tyof

eve

nt p=0.98

0.050.100.150.20

Prob

abili

tyof

eve

nt p=0.07

0.003 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 360

Month

0.00

P

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390Month

Arrêt de l’essai CHOIR

Epoietin β. composite de morbi-mortalité cardio-vasculairesHazard ratio 1.48 (0.58, 1.14; p=0.20)125 t (Hi h Hb) 97 t (l Hb)125 events (High Hb) vs 97 events (low Hb)

0.25

0.30

High Hb group

0.15

0.20

Standard Hb groupbilit

y of

site

eve

nt

0.10

Standard Hb group

Prob

aco

mpo

s

0.00

0.05

3 6 9 12 15 18 21 24 27 33 390

Month

30 36

Mécanismes du risque cardiovasculaire associé à une “normalisation” du taux d’hémoglobine chez l’urémique

Augmentation

normalisation du taux d hémoglobine chez l urémique

Augmentationde la pression

artérielle

Augmentationde la viscosité

iEffet vasculaire

direct (?)Augmentation

du risque

sanguine direct (?)

cardiovasculaire

Hémoconcentrationper dialyse

Augmentationdu stress oxydatifper-dialyse par infusion de Fer

Conclusion: les diverses recommandations…

Les bénéfices cliniques des Agents Stimulant l’Erythropoïèse nesont démontrés que chez les patients atteignant une cibled’hémoglobinémie supérieure à 11g /dL (AFSSAPS)

La cible d’hémoglobine devrait être inférieure à 12g/dL chez lesti t i ffi di ti (EBPG 2004)patients en insuffisance cardiaque congestive (EBPG 2004)

La plus grande prudence doit être observée par les professionnelsde santé concernant toute augmentation de l’hémoglobinede santé concernant toute augmentation de l hémoglobinesupérieure à 12 g/dl. (AFSSAPS. point d’étape mai 2007)

La cible d’hémoglobine ne devrait pas être supérieure à 13g/dLg p p g(KDOQI-US),

mais la FDA précise qu'au-dessus de 12g/dL le praticien expose leti t à i d bidité t t lité if (f tpatient à un risque de morbidité et mortalité excessif (faute

professionnelle)

Kidney Disease: Improving Global outcome (KDIGO)Kidney Disease: Improving Global outcome (KDIGO)www.kdigo.org