Conseil génétique dans les maladies neurocognitives

de l’adulte

Gaël NicolasService de Génétique – CHU de Rouen

Centre National de Référence pour les Malades Alzheimer Jeunes Inserm U1245 – Génétique des cancers et des maladies neuropsychiatriques

Centre Normand de Génomique et de Médecine Personnalisée

Rappels1. Généralités : définition, règles de prescription

RappelsConseil génétique : définition

à Recueil d’informations personnelles et familiales

à Information des patients et des familles +++

Procédé ayant pour objectif d’aider les individus à comprendre et s’adapter aux implications médicales, psychologiques de la contribution génétique à une maladie.

Intégrant :• Interpretation des histoires médicales personnelles et familiales to pour évaluer le risque d’occurrence ou de récurrence d’une maladie.• Education concernant la transmission, les tests génétiques, la prise en charge, la prevention, les resources et la recherche.• Conseil pour promouvoir des choix informés et l’adaptation au risque ou à la condition

The National Society of Genetic Counselors’ Definition Task Force, 2006

RappelsConseil génétique : médecins et conseillers en génétique

Cas index et apparentés : diagnostic génétique fait !recueil des informations cliniques, moléculaires et

familiales, arbre généalogique

Information sur la maladie, les modes de transmission, la prise en charge

Informations sur les modalités de test génétique, que peut on en attendre et quelle

sont les limites techniques et en termes de connaissances

Informations et accompagnement des grossesses, diagnostic prénatal, diagnostic

préimplantatoire

RappelsQui peut prescrire une analyse de génétique à des fins médicales ?

SymptomatiqueEvaluation du risque de phénocopie, Corrélation génotype – phénotypeRecueil des informations génétiques familiales généalogiques et moléculaires

à Confirmation moléculaire : test cibléà Prescription par le généticien OU un

autre médecin (idem cas index)

AsymptomatiqueL’individu est à risque : calcul du risqueInformationSouhait de connaître son statut ?

Procédure de diagnostic présymptomatiquePrise en charge multidisciplinaire

1) Cas index de la famille diagnostic génétique non fait : tout médecin

Qui rendra lui-même le résultat à nécessité de connaissances minimales de génétique

2) Maladie génétique caractérisée dans la familleUn apparenté consulte

Prescription dans un centre agrééà Service de génétique

APPp.Val717Ile

APPp.Val717Ile

RappelsConsentement pour une analyse de génétique à des fins médicales

Signé par une personne majeure (ou parents ou tuteur) et par le médecin prescripteur

Pour la réalisation de toute analyse génétique réalisée chez elle

Loi de bioéthique 2011 et arrêté 2013

Préalablement à la prescription d'un examen des caractéristiques génétiques susceptibled'identifier une anomalie génétique pouvant être responsable d'une affection gravejustifiant de mesures de prévention, y compris de conseil génétique, ou de soins, lemédecin prescripteur informe la personne qu'elle est tenue, si le diagnostic de cetteanomalie est confirmé, d'informer les membres de sa famille potentiellement concernésdont elle ou, le cas échéant, son représentant légal possède ou peut raisonnablementobtenir les coordonnées.

Lorsque la personne ne souhaite pas informer elle-même les membres de sa famillepotentiellement concernés et demande au médecin à ce qu'il procède à la transmissionde l'information, ce dernier, par lettre recommandée, porte à la connaissance desmembres de la famille potentiellement concernés dont les coordonnées lui ont étépréalablement transmises l'existence d'une information médicale à caractère familialsusceptible de les concerner. Un modèle de lettre à

RappelsConsentement pour une analyse de génétique à des fins médicales

Rappels2. Diagnostic présymptomatique

Quelles maladies ?

Risque de développer une maladie

Fréquence allélique

Elevé

Faible

Inter-médiaire

Trèsélevé

<0.1% 1% 5%0.5%

Fréquent,Effet intérmédiaire(peu d’exemples)

Variants rares à effet faible

Très difficiles à identifier avec des méthodes

génétiques

Très rare, Hérédité

Mendélienne

Variants fréquents identifiés dans les études de GWAS

Rare, Hérédité Mendélienne avec

pénétrance incomplète

Variants rares et peu fréquentsEffet intermédiaire à élevé

Adapté de Manolio et al., 2010

Composante génétique des maladies humaines

Eligibilité biologique au diagnostic présymptomatique

ü Mutation identifiée chez le cas index et validée dans un laboratoire agréé par l’agence de la biomédecine à pas si unité de recherche uniquement !

Classe 5 : pathogèneClasse 4 : probablement pathogèneClasse 3 : signification inconnueClasse 2 : probablement bénigneClasse 1 : bénigne

ü Donc PAS les facteurs de risque même forts :Non nécessaires, non suffisants

ü Pénétrance élevée

ü Mutation causale =

ü Maladie Mendélienne

Lever une inquiétude illégitime ± une surveillance médicale inappropriée chez les non porteurs

Prise en charge médicale adaptéechez les porteurs

Prévention complète

Détection précoce

Prévention des complications fatales

Absence de bénéfice médical

RappelsIntérêts du diagnostic présymptomatique

La majorité des maladies neurodégénérativesà Demande personnelle / pas d’impact médicalPour le moment !

RappelsPrincipes

Maladies neurodégénératives à début adulte : procédures sur le modèle de la maladie de Huntington

Centre agréé par l’ABM, déclaration de l’activité au ministère de la Santé

Prise en charge multidisciplinaire En fonction des équipes :

généticien, neurologue, psychiatre, psychologue, cons. Génétique, ass. social

Respect d’un délai de réflexion

Personne majeure à risqueMineur : que si « mesures préventives ou curatives immédiates »…

Asymptomatiques ou parfois absence de conscience des signes déjà présentsÀ gérer au cas par cas

4 principes fondamentaux : - L’autonomie du sujet à sans pression extérieure- Le droit de savoir ou de ne pas savoir à liberté d’interrompre à tout moment- La confidentialité et le respect de la vie privée à Pas de relance de RDV, pas de démarche active et intrusive- La formulation d’un consentement éclairéProtocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) Maladie de Huntington

RappelsProcédures

Le Diagnostic Présymptomatique dans les Maladies Neurodégénératives Dominantes Autosomiques, Collège National des Enseignants et Praticiens de Génétique Médicale. Goizet et Lesca, UMVF 2011

RappelsProcédures

Schéma utilisé à Rouen : service de GénétiqueConsultation médicale n°1

Neurologue ou généticienInformations généalogiques et cliniques

Eligibilité biologique et réglementaire (mutation…)Informations

Recueil des motivations

Consultation médicale n°2

M0

Consultation médicale n°3

Consultation de rendu

Psychologue

Psychologue

Psychologue

Psychologue

± suivi médical± suivi psychologique

Généticien ou neurologueVérification de la compréhension des informations

Informations complémentairesRecueil des motivations

Neurologue ou généticien± Vérification des informations retenues

± Informations complémentairesConfirmation de la motivation

Recueil et signature du consentementPrescription

Détermination date de RDV de rendu

Neurologue ou généticien

M3-6

Réunion multidisciplinaire

RappelsInformations à dispenser

Sur la maladieSur le mode de transmission et les

moyens de prévention de la transmission

- Signes cliniques

- Diversité d’expression

- Age de début

- Suivi

- Traitements

- Pronostic

- A la demande… Parfois les mécanismes

- Les basiques de la génétique +++ / chiffres clés /

déculpabiliser

- Mode de transmission ++++

- Pénétrance

- Anticipation ?

- Parfois les techniques

± Diagnostic prénatal

± Diagnostic préimplantatoire

Attention aux fausses croyances

Modes de transmission (sexe, 50%...), pénétrance,

âge de début, expression forcément identique etc.

RappelsMotivations rencontrées

Lever une incertitude devenue insupportable

Transmission à la descendance déjà née / future :à projet parental : DPN / DPI / adoption / renoncement…à l’information de la descendance

Prévoir sa vie professionnelle et personnelle

Motivations apportées par les essais thérapeutiquesàCertains apparentés apprennent l’existence d’une mutation dans la famille à cette occasionàCertains apparentés anticipent leur choix de venir à la première consultationàModifications apportées par l’information sur les essais thérapeutiques

y compris programmation des grossessesàPossibilité de participer aux essais sans connaître son statut de porteur ou non

séparation du conseil génétique et de l’information sur les essais

Clement et al., Rev Neurol 2015

Pas d’examen neurologique, pas de test cognitif Suivi post test proposé, 80% des personnes testées l’ont choisi1705 personnes à risque entre 1992 et 2003 (85% : MH)

5-15% des personnes à risque de MH demandent un test47% arrêtent la procédure en cours, celles ayant conscience récente de ce risque arrêtent préférentiellement

Rappels> 20 ans d’expérience dans la maladie de Huntington – Pitié-Salpêtrière

Clement et al., Rev Neurol 2015

Rappels> 20 ans d’expérience dans la maladie de Huntington – Pitié-Salpêtrière

Dépression : 42% à 49% post test (porteurs) / 45 à 31% post test (non porteurs)

Personnes sans signes de dépression avant le test :19% des porteurs en développent après6% des non porteurs

Après 5 ans :58% porteurs24% non porteurs

àImportance de proposer un suiviàY compris chez les non porteurs : changement de statut, culpabilité, fin de l’incertitude…

Tentatives de suicides rares0.13% des porteurs, 0.03% des non porteurs

Clement et al., Rev Neurol 2015

Demandes de tests pendant une grossesse5% des testés pour MH ou SCA en France

- absence de prédominance féminine dans cette situation (contre 57-63% femmes demandant un test hors grossesse)

- 73% d’entre eux reportent leur demande de test et continuent la grossesseLesca et al., J Med Genet 2002

Rappels> 20 ans d’expérience dans la maladie de Huntington – Pitié-Salpêtrière

18% des testés + demandent un DPN

RappelsAttention aux (faux ?) prodromes

Ex. de la Maladie de Huntington :

Signes discrets notés au cours de la démarche chez certains candidats (non conscients)

Parmi ceux finalement testés, 1/3 a reçu un résultat favorable !

Goizet et al., Neurology 2002

Survenue de migraines avec aura et/ou de dépression précède souvent de plusieurs années les infarctus et le déclin cognitif

Prudence dans la prise en compte de ces symptômes fréquents !

Problématique du statut révélé par imagerie… ou leucopathie discrète de découverte « fortuite »

Ex. du CADASIL

Ex. de la MAPlainte mnésique

RappelsExemple de la maladie d’Alzheimer

Formes autosomiques dominantes : APP, PSEN1, PSEN2

Pénétrance 100% à 65 ans pour la plupart des mutations

Difficulté de certaines mutations avec pénétrance incomplète

Expressivité des mutations : âge de début, signes cliniques atypiques éventuelles (paraparésie spastique, …)

AD-EOAD : estimation de 1000 familles en France85% avec une mutationActuellement 188 cas index identifiés avec mutation

Campion et al. American Journal of Human Genetics, 1999Wallon et al., J Alz Dis 2012

Lanoiselee et al., PLoS Medicine in press

Tests présymptomatiques effectivement réalisés au laboratoire de génétique moléculaire au CNR-MAJ

2 DPN

RappelsExemple de la maladie d’Alzheimer

Facteurs de risque rares : idem APOE 3-4 ?

Et APOE ?Facteur de risque : ni nécessaire, ni suffisantParfois considéré comme « semi-dominant à pénétrance incomplète »

à LTR à 85 ans àMais : -Risque incomplet-Pas de prévention-Différences de sexe difficiles à prendre en compte-Différences inter-populations-Devrait il être proposé ?

Etudes REVEAL :Pas de conséquences néfastesImportance du conseil génétique adapté pour faire comprendre des notions complexesDifficulté à intégrer ces informations Test non recommandé en pratique cliniqueGoldman et al., Genetics in Medicine 2011

RappelsEssais thérapeutiques et l’avenir ?

La détermination du statut vis-à-vis des facteurs de risque n’est pas recommandéeAPOESORL1TREM2ABCA7Puis ?

Essai préventif chez les porteurs asymptomatiques de mutations PSENs/APPe.g. DIAN-TU

Importance de la qualité de l’informationSéparation conseil génétique / essai

Droit de ne pas savoir… mais espoir d’efficacité et de pouvoir être actif

Etudes de prévention en cours chez les individus APOE44e.g. API

Progrès attendus dans la génomique de la MAScores individuels ?

Nécessité future d’informer les patients/apparentés ?Conditionnée par l’existence de

stratégies de prévention efficaces

à modification future des pratiques ? / Médecine génomique

RappelsConclusions

Meilleure connaissance des famillesMeilleure détection moléculaire

Changement de la législation sur l’information de la parentèle

àAugmentation du nombre de demandes

àPrise en charge multidisciplinaire dans un centre agréé selon recommandations

àImpact des essais thérapeutiques

àDe nouvelles options pour (après-) demain : la prévention réelle ?