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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Compte rendu de la réunion du 15 avril 2015 En application de l’article L. 161-37 8° alinéa du code de la sécurité sociale

01 LISTE DES PRESENTS .............................................................................................. 2

02 REGLEMENTATION ET DEONTOLOGIE ....................................................................... 3

03 LISTE DES RAPPORTEURS SOLLICITES ...................................................................... 3

04 EXAMEN DES DEMANDES ......................................................................................... 4

KETOSTERIL (Céto DL isoleucine calcique, Cétoleucin e calcique, Cétophénylalanine calcique, Cétovaline calcique, Hydroxy DL méthionin e calcique, Monoacétate de lysine, L-thréonine, L-tryptophane, L-histidine, L-tyrosine) 4

LYNPARZA (olaparib) 6

OZURDEX (dexaméthasone) 8

STEDIRIL (éthinylestradiol norgestrel) 10

TARGINACT (Oxycodone, naloxone) 11

TRULICITY (dulaglutide) 13

VARGATEF (nintedanib) 15

05 REEVALUATION DES BENZODIAZEPINES ANXIOLYTIQUES .......................................... 16

06 PHASES CONTRADICTOIRES .................................................................................. 18

06.1 AUDITION DES LABORATOIRES 18

FAMPYRA (fampridine) 18

SYLVANT (siltuximab) 20

06.2 OBSERVATIONS ECRITES 22

VICTOZA (liraglutide) 22

07 ADOPTION DES PROJETS D’AVIS ............................................................................. 23

07.1 EXAMENS DE LA REUNION DU 1ER AVRIL 2015 23

07.2 AUDITION DE LA REUNION DU 1ER AVRIL 2015 23

XOLAIR (omalizumab) 23

07.3 COMPTE-RENDU DE LA REUNION DU 1ER AVRIL 2015 24

07.4 PROCEDURES SIMPLIFIEES 24

BETADINE (povidone iodée) 24

PLEGRIDY (Peginterféron bêta-1a) 26

08 AUTRES POINTS ................................................................................................... 27

08.1 FICHE D’INFORMATION THERAPEUTIQUE 27

HUMIRA (Adalimumab) 27

VITAROS (Alprostadil) 27

VKINERET (anakinra) 27

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01 LISTE DES PRESENTS Membres titulaires et suppléants Présents M. Loïc GUILLEVIN, Président Mme Françoise DEGOS, Vice-présidente M. Jean PONSONNAILLE, Vice-président M. Claude ADAM M. Nicolas ALBIN M. Driss BERDAI M. Aymeric BINARD Mme Diane BRAGUER M. Patrick DUFOUR Mme Lise DURANTEAU Mme Valérie GARNIER M. Bernard GUILLOT M. Raymond JIAN M. Bernard LORCERIE Mme Florence MATHONIERE M. Gérard NGUYEN DUC LONG M. Michel ROSENHEIM Mme Judith SALLIN - SOLLARY M. Claude SICHEL M. Rémi VARIN Mme Muriel VRAY

Membres ayant une voix consultative présents ANSM : Mme Cécile DELVAL CNAMTS : Mme Geneviève MOTYKA CN-RSI : Mme Hélène BOURDEL DSS : M. Guillaume DEDET DGS : Mme Arlette MEYER LEEM : Mme Catherine LASSALE MSA : Mme Isabelle CHEINEY DSS : Mme Mégane LESAIGNOUX Invitéé ANSM : Mme Nathalie RICHARD

Excusés Mme Emilie PERON M. Guy ROSTOKER M. Olivier SAINT JEAN Haute Autorité de Santé Mme Anne d’ANDON Mme Emmanuelle COHN-ZANCHETTA Mme Caroline TRANCHE Mme Claire BROTONS Mme Carine BUSIN Mme Delphine CHAVADE Mme Virginie CRESPEL M. Bachir DAHMANI M. Thierno DIATTA Mme Judith FERNANDEZ Mme Mathilde GRANDE Mme Marine GUICHARD Mme Evelyne JOUBERT Mme Sarah KONE Mme Sandrine MARTINEZ M. Bertrand MUSSETTA Mme Marion PINET Mme Jade PUTZOLU M. Patrick SEMENZATO

Mme Sylvie DUTHU Mme Elisabeth GATTULLI Mme Michèle MORIN-SUROCCA Mme Carole GIRAUD

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02 REGLEMENTATION ET DEONTOLOGIE Les délibérations ne sont valables que si au moins douze membres ayant voix délibérative sont présents (article R163-16 du code de la sécurité sociale). Avant l’examen de chaque médicament, sont cités les membres de la Commission qui ne peuvent participer à l’évaluation, en raison de leurs liens d’intérêts. A cette occasion, les autres membres peuvent faire part des éventuelles raisons qui ne leur permettent pas de participer aux délibérations et aux votes. Il est également rappelé : - que les rapporteurs sollicités pour l’expertise des dossiers n’ont pas de lien d’’intérêt

concernant les dossiers examinés ; - que les rapporteurs n’assistent ni aux délibérations ni aux votes de la CT (point IV.3.1 du

règlement intérieur de la CT). La Commission est informée de la démission du Pr. F abrice BONNET.

03 LISTE DES RAPPORTEURS SOLLICITES � Mme Catherine ALAMOWITCH � M. Michel HADDAD � Mme Isabelle HEARD � Mme Anne KOLKO � M. Claude LINASSIER � M. Laurent MIGNOT

Les déclarations d’intérêts des membres de la Commi ssion et des rapporteurs intervenant pour l’instruction des dossiers sont co nsultables sur le site internet de la

HAS : http://www.has-sante.fr

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04 EXAMEN DES DEMANDES KETOSTERIL (Céto DL isoleucine calcique, Cétoleucin e calcique, Cétophénylalanine calcique, Cétovaline calcique, Hydroxy DL méthionin e calcique, Monoacétate de lysine, L-thréonine, L-tryptophane, L-histidine, L- tyrosine) ���� Présentation de la demande Le laboratoire FRESENIUS KABI France demande l’inscription sécurité sociale de KETOSTERIL, comprimé enrobé, dans l’indication :

« Association à un régime hypoprotidique strict (0,4 g/kg/jour) chez l’insuffisant rénal chronique pour diminuer le syndrome urémique et mieux contrôler le métabolisme phosphocalcique. »

Le laboratoire sollicite une ASMR IV avec l’argumentaire suivant : « KETOSTERIL apporte, en association avec un régime hypoprotidique strict, une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à la prise en charge actuelle des patients atteints de maladie rénal chronique (MRC) de stade 4-5. » ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le contenu du dossier, les indications du produit et la demande d’inscription en ville, • le fait que cette spécialité a été disponible aux collectivités pendant 10 ans, • les revendications du laboratoire, • un rappel de la maladie rénale chronique et de sa gravité, • la morbi-mortalité et l’impact sur la qualité de vie associée à la dialyse, • les données épidémiologiques disponibles avec des prévalences et incidences en

augmentation, • l’âge de plus en plus avancé des patients concernés, • l’importance des comorbidités de ces patients, • la représentativité des patients inclus, • l’absence de patients diabétiques dans les études alors qu’ils sont fortement

représentés en pratique clinique, • le fait qu’un régime pauvre en protéines permettrait de retarder la mise sous dialyse, • la population cible difficile à estimer, • les insuffisances méthodologiques importantes des études disponibles avec

notamment une absence de comparaison entre les bras et un risque alpha défini à 10% dans l’étude de non infériorité,

• le problème posé par le nombre de comprimés à prendre (jusqu’à 50 par jour), • le bon profil de tolérance observé dans les études, • l’absence de démonstration disponible sur le retard à la mise sous dialyse.

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���� Votes Mme DURANTEAU était absent lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 0 SMR modéré 0 SMR faible 16 SMR insuffisant 4 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 20 ASMR IV 0 Abstention 0

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LYNPARZA (olaparib) ���� Présentation de la demande Le laboratoire ASTRAZENECA demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de LYNPARZA 50 mg, gélule, dans l’indication :

« Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d’un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et / ou somatique) et qui sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine. »

Le laboratoire sollicite une ASMR III avec l’argumentaire suivant : « LYNPARZA apporte une Amélioration du Service Médical Rendu importante de niveau III en termes d’efficacité dans la stratégie thérapeutique actuelle de prise en charge du cancer de l’ovaire récidivant chez les patientes ayant une mutation sur les gènes BRCA par rapport au traitement d’entretien de référence, qui est la surveillance active. » ���� Expertise externe Deux rapporteurs ont été sollicités pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de leurs déclarations d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de leurs rapports. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• les indications concernées par cette demande d’inscription, • un rappel de la pathologie, le cancer de l’ovaire, rare mais grave compte tenu d’un

retard fréquent au diagnostic, • la prise en charge souvent tardive de ces patientes, qui est de ce fait complexe, • les gènes impliqués, leur localisation et les prédispositions des patientes en fonction

de leur présence, • l’étude pivot de phase II disponible versus placebo, • les critères d’inclusion avec un score ECOG entre 0 et 1 et au moins 2 lignes de

chimiothérapie antérieure, • le critère principal, la survie sans progression (PFS) et le fait que l’analyse des

biomarqueurs était prévue, • les résultats observés, significativement en faveur du bras traité en termes de PFS et

l’absence de différence en termes de survie globale (critère secondaire), • le fait que ces résultats reposent sur une analyse intermédiaire, • le profil de tolérance avec des effets indésirables majoritairement de grade 1 ou 2, • l’analyse post-hoc selon les mutations des gènes BRCA et la taille respective des

sous-groupes, • la demande d’étude complémentaire (phase III) faite par l’EMA et les autres études

en cours dont les résultats sont attendus fin 2015, • le rationnel biologique du mécanisme d’action de ce principe actif, • les faiblesses méthodologiques de l’étude de phase II qui induisent des incertitudes

sur les résultats observés, • la recherche des mutations somatiques et leur mise en œuvre, notamment par les

plateformes de génétique moléculaire, • l’arrivée d’AVASTIN dans cette indication qui a modifié la stratégie de thérapeutique

de prise en charge et l’absence de données disponibles de l’association AVASTIN/ LYNPARZA dans ce contexte,

• le test compagnon associé,

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• l’absence de données spécifiques disponibles sur ce test dans le dossier déposé par le laboratoire,

• le fait qu’une efficacité a également été observée chez les patientes n’ayant pas de mutation et que des ATU ont été proposées dans ce contexte,

• l’absence d’information génétique chez l’ensemble des patientes notamment en rechute,

• le fait que l’étude de phase II ne permet pas d’apporter de réponse en termes d’OS, • l’impact du traitement en termes de qualité de vie, • le fait que le laboratoire n’ait pas accepté les ATU chez des femmes non mutées pour

BRCA et la position de la France à l’EMA qui souhaitait l’AMM y compris chez les femmes n’ayant pas de mutation,

• la demande de la Commission de Transparence de revoir cette spécialité avec les résultats des études en cours et notamment SOLO 2,

• le fait que des précautions doivent être clairement mentionnées en ce qui concerne l’association avec AVASTIN, l’efficacité chez les patientes non mutées et l’intérêt de la consultation onco-génétique,

• la population cible, • le problème posé par la forme galénique qui impose la prise de 16 gélules par jour.

���� Votes En raison du nombre de présents M.ROSENHEIM n’a pas participé aux votes. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 20 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR IV 19 ASMR III 1 Abstention 0

Des observations écrites complémentaires ont été ex aminées à la séance du 3 juin 2015.

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OZURDEX (dexaméthasone) ���� Présentation de la demande Le laboratoire ALLERGAN France SAS demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de OZURDEX 700 microgrammes, implant intravitréen avec applicateur, dans l’extension d’indication :

« Traitement des patients adultes présentant une baisse d’acuité visuelle due à un œdème maculaire diabétique (OMD) chez des patients pseudophaques, ou considérés comme insuffisamment répondeurs à un traitement non corticoïde ou pour lesquels un traitement non corticoïde ne convient pas. »

Le laboratoire sollicite une ASMR IV avec l’argumentaire suivant : � « Dans la population des patients pseudophaques (opérés de la cataracte) souffrant d’un OMD, il

est attendu un impact mineur d’OZURDEX sur la stratégie thérapeutique justifiant d’une ASMR de niveau IV par rapport à LUCENTIS (anti-VEGF), démontré par la non-infériorité d’OZURDEX versus LUCENTIS dans l’étude 024 compte tenu du faible nombre d’IVT d’OZURDEX par rapport à LUCENTIS (anti-VEGF) dans une population diabétique déjà lourdement médicalisée. OZURDEX permettrait ainsi une amélioration de la prise en charge de l’OMD chez l’adulte pseudophaque grâce à une optimisation du schéma thérapeutique.

� Dans la population de patients diabétiques souffrant d’un OMD pour lesquels un traitement autre que corticoïde (laser, anti-VEGF) ne convient pas (notamment suivi mensuel impossible, antécédents cardio-vasculaires récents, yeux vitrectomisés), il est attendu un impact mineur d’OZURDEX sur la stratégie thérapeutique justifiant d’une ASMR de niveau IV car il n’y a pas d’autres alternatives thérapeutiques. En effet, ILUVIEN est réservé aux OMD chroniques ≥ 3 ans.

� Dans la population de patients diabétiques souffrant d’un OMD non répondeurs à un traitement autre que corticoïde (laser, anti-VEGF) et avant la chronicité de l’OMD (≥ 3 ans), il est attendu un impact mineur d’OZURDEX sur la stratégie thérapeutique justifiant d’une ASMR de niveau IV car il n’y a pas d’autres alternatives thérapeutiques. »

���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la demande d’inscription dans une nouvelle indication dans le traitement de la baisse d’acuité visuelle due à l’OMD dans trois populations spécifiques : pseudophaques, patients insuffisamment répondeurs à un traitement non corticoïde, patients pour lesquels un traitement non corticoïde ne convient pas. ,

• la posologie et le mode d’administration, • les comparateurs disponibles qui possèdent des indications non complètement

superposables, • les 2 études de phase III en double-aveugle, versus injections simulées et l’étude de

non-infériorité versus LUCENTIS, présentées dans le dossier du laboratoire, • le fait que les populations incluses dans les études sont plus larges que celles

retenues par l’AMM, • la pathologie et ses conséquences, • les critères d’inclusion et le choix des critères principaux conformes à la pratique

selon l’expert, • le choix du comparateur, les injections simulées, pas optimal, la photo-coagulation

étant le traitement de référence la quantité d’effet observée modeste versus injections simulées n’atteignant pas le seuil de pertinence clinique (amélioration de l’acuité visuelle de 1,5 à 3 ans < 5 lettres),

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• l’amélioration de l’épaisseur centrale de la rétine observée, • les nombreux traitements de secours au laser nécessaires avec OZURDEX, • la prise en charge qui repose principalement sur l’équilibrage du diabète, • les alternatives disponibles et la place dans la stratégie thérapeutique d’OZURDEX

dans ce contexte, • la meilleure efficacité observée dans une analyse en sous-groupe chez les yeux

pseudophaques dans une étude sur les deux, • l’absence de données au-delà de 7 injections, • les risques de migration de l’implant en fonction du profil des patients et les contre-

indications chez les patients avec implant dans la chambre antérieure.

���� Votes M. VARIN ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. DUFOUR était absent lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 0 SMR modéré 14 SMR faible 5 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 19 ASMR IV 0 Abstention 0

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STEDIRIL (éthinylestradiol norgestrel) ���� Présentation de la demande A sa demande, conformément à l’article R 163-21, du code de la sécurité sociale, la Commission réévalue le Service Médical rendu de STEDIRIL, comprimé enrobé, du laboratoire PFIZER, dans l’indication :

« Contraception hormonale orale » En parallèle, le laboratoire demande le renouvellement de l’inscription de cette spécialité. ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport qui a été lu. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la composition de cette pilule œstro-progestative, fortement dosée en éthinyl-estradiol (EE) (50 µg),

• l’augmentation du risque thromboembolique veineux et artériel (TE) avec l’augmentation de la dose d’EE,

• le risque TE plus élevé observé avec STEDIRIL qu’avec les autres contraceptifs oraux combinés de 1ère et 2ème génération contenant moins d’EE

• les situations particulières dans lesquelles l’utilisation de STEDIRIL a été proposée (ovaires polykystiques, médicaments inducteurs enzymatiques),

• l’absence d’intérêt démontré d’une contraception à fort taux d’œstrogènes, y compris dans ces situations

• le fait que le risque TEV augmente avec l’âge, • le grand nombre d’alternatives disponibles.

���� Votes M. GUILLEVIN, M. DUFOUR et M. GUILLOT ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. Mme DURANTEAU, M. SICHEL et M. VARIN étaient absents lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR important 0 SMR insuffisant 15 Abstention 0

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TARGINACT (Oxycodone, naloxone ) ���� Présentation de la demande Le laboratoire MUNDIPHARMA demande, conformément à l’article R 163-12 du code de la sécurité sociale, la réévaluation du Service Médical rendu et de l’Amélioration du Service Médical Rendu de TARGINACT 5 mg/2,5 mg, 10 mg/5 mg, 20 mg/ 10 mg et 40 mg/20 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée, dans l’indication :

« Douleurs chroniques non cancéreuses et non neuropathiques. » Le laboratoire sollicite une ASMR IV avec l’argumentaire suivant : « Compte tenu des nouvelles données disponibles sur les phases d’extension des trois études pivotales et les quatre études cliniques sur le risque d’abus et de détournement le laboratoire sollicite une amélioration du service médical rendu de niveau IV dans la stratégie thérapeutique de prise en charge des douleurs non cancéreuses et non neuropathiques nécessitant un traitement par opioïdes fort. » ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le contexte de l’examen de cette spécialité suite à la réévaluation des morphiniques dans les douleurs non cancéreuses,

• la composition de cette spécialité associant un morphinique (oxycodone) et la naloxone,

• les données cliniques disponibles dans les douleurs non cancéreuses, notamment en rhumatologie déposées précédemment,

• le faible intérêt démontré de l’ajout de la naloxone par rapport à l’utilisation de l’oxycodone seule en termes de constipation dans les données initialement déposées,

• les nouvelles données disponibles qui ne permettent pas de modifier les conclusions précédentes de la Commission,

• la place des opioïdes forts (palier III) en rhumatologie, • l’efficacité sur la douleur du même ordre avec l’association oxycodone + naloxone

versus oxycodone seule, • les données cliniques contradictoires en termes d’intérêt de la naloxone sur la

constipation et la prise de laxatifs par rapport à l’oxycodone seule, • l’absence de comparaison disponible versus oxycodone + laxatifs, • le problème posé par les dosages disponibles de cette spécialité qui limite la

possibilité d’augmenter les doses d’opioïdes au-delà de 80 mg, • le fait que l’association fixe de 2 molécules à objectifs différents présente un intérêt

moindre en raison de la variabilité de la douleur et de la constipation en fonction des patients.

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���� Votes Mme DURANTEAU, M. DUFOUR et M. VARIN ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. GUILLEVIN était absent lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR) Dans le périmètre : « douleurs intenses et/ou rebelles rencontrées dans l’arthrose du genou ou de la hanche et dans la lombalgie chronique, comme traitement de dernier recours, à un stade où les solutions chirurgicales sont envisagées et chez des patients non candidats (refus ou contre-indication) à une chirurgie de remplacement prothétique (coxarthrose ou gonarthrose), pour une durée la plus courte possible du fait du risque d’effet indésirable grave et de l’absence de données d’efficacité et de tolérance à long terme. »

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 0 SMR modéré 0 SMR faible 12 Maintien du SMR insuffisant 5 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 17 ASMR IV 0 Abstention 0

Un vote complémentaire a eu lieu lors de l’adoption le 29 avril 2015. Des observations écrites complémentaires ont été ex aminées à la séance du 3 juin 2015.

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TRULICITY (dulaglutide ) ���� Présentation de la demande Le laboratoire LILLY France demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de TRULICITY 0,75 mg et 1,5 mg, solution injectable en stylo pré-rempli, dans l’indication :

« TRULICITY est indiqué chez l'adulte atteint de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie en association avec d'autres hypoglycémiants, y compris l'insuline, lorsque ces derniers, associés à un régime alimentaire et à une activité physique, ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. »

Par ailleurs, TRUCLICITY est également indiqué

« En monothérapie lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients qui ne peuvent recevoir un traitement par metformine du fait d'une intolérance ou de contre-indications. »

Indication pour laquelle le laboratoire ne sollicite pas l’inscription mais la Commission doit néanmoins se prononcer. Le laboratoire sollicite une ASMR IV avec l’argumentaire suivant : « Amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge du patient adulte atteint de diabète de type 2 non contrôlé par traitement antidiabétique oral pour améliorer le contrôle de la glycémie « en association avec d’autres hypoglycémiants » Arguments du laboratoire : « TRULICITY (dulaglutide) a démontré une efficacité statistiquement et cliniquement significative sur la baisse de l’HbA1c chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 en association avec d’autres hypoglycémiants ; le stylo monodose à usage unique de TRULICITY est d’utilisation intuitive, simple et sécurisée ; le schéma d’administration hebdomadaire permet de réduire par 7 ou 14 le nombre d’injections pour le patient ; de par la simplicité et la sécurité d’utilisation du stylo ainsi que la fréquence hebdomadaire d’injection, il est attendu un meilleur confort d’utilisation pour le patient et une plus grande autonomie avec un impact positif sur la réduction des barrières à l’instauration du traitement injectable et une meilleure observance. TRULICITY est le premier agoniste du récepteur au GLP-1 hebdomadaire ayant fait la preuve à la fois d’une efficacité en termes de contrôle glycémique supérieure à exénatide et non-inférieure au traitement de référence de la classe à la plus forte dose (liraglutide 1,8 mg en une injection par jour) ; TRULICITY a fait la démonstration, en association, d’une efficacité en terme de contrôle glycémique supérieure à l’insuline glargine -sans prise de poids et avec un faible risque hypoglycémique- ainsi que d’une supériorité en terme de contrôle glycémique par rapport à une autre incrétine, la sitagliptine. » ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport qui a été lu.

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���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la demande d’inscription de ce stylo injectable indiqué dans le traitement du diabète de type 2,

• la demi-vie de 4,7 jours de cette spécialité qui permet une administration hebdomadaire,

• les comparateurs disponibles (BYDUREON et VICTOZA), • les données cliniques en fonctions des indications en mono, bi ou trithérapie, • les réductions observées en termes de baisse de HbA1c, • le profil de tolérance avec des troubles gastro-intestinaux,

l’apport de cette nouvelle spécialité au regard de son efficacité et de ses modalités d’administration. ���� Votes M. DUFOUR ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier.

• En monothérapie Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR insuffisant 20 Abstention 0

• En association Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 20 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 20 ASMR IV 0 Abstention 0

Un vote complémentaire dans l’indication « en assoc iation à l’insuline » a eu lieu lors de l’adoption le 29 avril 2015.

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VARGATEF (nintedanib ) ���� Présentation de la demande Le laboratoire BOEHRINGER INGELHEIM demande l’inscription sécurité sociale et collectivités de VARGATEF 100 mg et 150 mg, capsule molle, dans l’indication :

« En association au docétaxel est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé, métastatique, ou en rechute locale, de type histologique adénocarcinome, après une première ligne de chimiothérapie. »

Le laboratoire sollicite une ASMR IV avec l’argumentaire suivant : « VARGATEF, en association au docétaxel, apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR de niveau IV) en deuxième ligne de traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé, métastatique, ou en rechute locale, de type histologique adénocarcinome, après une première ligne de chimiothérapie. » Une audition a eu lieu à la séance du 1 er juillet 2015.

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05 REEVALUATION DES BENZODIAZEPINES ANXIOLYTIQUES Suite à la réévaluation des benzodiazépines hypnotiques et apparentées, la Commission de la transparence a décidé de réévaluer le SMR des benzodiazépines indiquées dans la prise en charge des manifestations anxieuses. Cette décision a été soutenue par la DGS qui a saisi la Commission pour que ce sujet soit inscrit au programme de travail 2015. Les autres indications des benzodiazépines, notamment le sevrage alcoolique et l’épilepsie, n’entrent pas dans le périmètre de cette réévaluation. Les spécialités concernées sont :

Spécialités Laboratoires LEXOMIL ROCHE SAS LYSANXIA SIGMA-TAU France NORDAZ BOUCHARA RECORDATI SERESTA BIODIM TEMESTA BIODIM TRANXENE SANOFI AVENTIS France URBANYL SANOFI AVENTIS France VALIUM ROCHE SAS VERATRAN CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES VICTAN SANOFI AVENTIS France XANAX PFIZER

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le contexte de l’évaluation qui fait suite à la réévaluation des benzodiazépines hypnotiques,

• les 11 benzodiazépines et les indications concernées par cette réévaluation, • les hauts niveaux de consommation observés avec ces spécialités, • les inquiétudes en termes de tolérance et la prise en compte du résultat des études

sur les fonctions cognitives des personnes âgées, • l’absence de lien de causalité démontré entre la consommation de benzodiazépines

et les démences par ces données selon l’ANSM, • les données d’utilisation d’après le dernier rapport de l’ANSM, • une synthèse des données cliniques disponibles principalement dans le traitement

des troubles anxieux, • les données disponibles limitées dans l’anxiété réactionnelle, • la place des benzodiazépines dans les recommandations de bonne pratique

disponibles, • le fait que le traitement psychothérapeutique soit souvent recommandé en 1ère

intention, • les études épidémiologiques disponibles (13) concernant l’utilisation des

benzodiazépines et le risque de démence et leurs conclusions discordantes, • l’importance de la consommation et les longues durées de traitement soulignées par

l’ANSM, • les mesures proposées par l’ANSM suite à ces constats avec la prescription sur

ordonnance sécurisée, une limitation de la prescription des benzodiazépines anxiolytiques à 28 jours et la limitation de la taille des conditionnements,

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• le fait que l’efficacité des benzodiazépines soit démontrée et que le problème posé soit essentiellement une question de mésusage et de risques associés,

• l’impact favorable observé avec la mise en place des ordonnances sécurisées selon l’ANSM,

• les actions possiblement prévues par la CNAMTS. Cette séance est consacrée à la présentation du con texte, des données et ne donnera pas lieux à un vote. Celui-ci aura lieu lors d’une séance ultérieure. La Commission a repris l’examen de ces médicaments à la séance du 20 mai 2015.

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06 PHASES CONTRADICTOIRES

06.1 Audition des laboratoires FAMPYRA (fampridine) Le laboratoire BIOGEN France SAS conteste les conclusions de l’avis du 3 décembre 2014 relatif à la réévaluation le Service Médical Rendu et l’Amélioration du Service Médical Rendu de FAMPYRA 10 mg, comprimé à libération prolongée, du laboratoire BIOGEN France SAS, dans l’indication :

« Fampyra est indiqué pour améliorer la capacité de marche des patients adultes atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche (EDSS 4-7). »

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 19 novemb re 2014 Le laboratoire sollicite un SMR modéré et une ASMR IV avec l’argumentaire suivant : « Il n’existe pas de traitement indiqué dans les troubles de la marche liés à la SEP. Les patients qui présentent des troubles de la marche bénéficient de masso-kinésithérapie visant à réduire la spasticité musculaire des membres inférieurs ou, au contraire, d’améliorer le tonus musculaire. L’effet sur la marche, s’il existe, est toutefois secondaire. FAMPYRA améliore la capacité de marche chez environ 37 % des patients, par rapport à la prise en charge usuelle. Ces patients « répondeurs » peuvent être identifiés dès le 14ème jour après initiation du traitement. FAMPYRA apporte une amélioration mineure en termes d’efficacité thérapeutique (ASMR IV). » ���� Expertise externe Un rapporteur a été sollicité pour expertiser ce dossier. Après prise en compte de sa déclaration d’intérêts attestant d’une absence de conflit d’intérêt, la CT a souhaité prendre connaissance de son rapport. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• le SMR conditionnel attribué en 2012 par la Commission et sa demande de réévaluation après un an de commercialisation,

• la demande d’étude post-inscription, toujours en cours, • la demande de réévaluation du SMR et de l’ASMR sollicitée par le laboratoire, • l’absence de comparateurs disposant de la même indication thérapeutique, • la pathologie concernée, la sclérose en plaque, son éthologie et son évolution, • l’efficacité des traitements disponibles, • les données cliniques disponibles pour cette spécialité et les résultats observées

versus placebo avec des biais de sélection des patients à l’inclusion (plus sévères à dans le groupe placebo),

• le caractère exploratoire de l’étude MOBILE dont les résultats sont difficilement interprétables,

• la méthodologie et les résultats issus de l’étude ENABLE en termes de répondeurs et de qualité de vie évaluée sur différentes échelles,

• la faible quantité d’effet observée avec ce traitement sur de courtes durées (inférieur à 6 mois) et des critères majoritairement subjectifs,

• l’étude observationnelle en condition réelle d’utilisation actuellement en cours (LIBERATE), pour laquelle seuls des résultats intermédiaires sont disponibles,

• les données de tolérance issues des nouvelles études qui ne modifient pas le profil de tolérance connu,

23 juillet 2015 19

• les traitements de supports disponibles, • le mécanisme d’action original de FAMPYRA, • les risques associés à l’utilisation de cette molécule pro-épileptique. • la place dans la stratégie thérapeutique en seconde intention selon l’expert (chez les

patients répondeurs), • la nécessité de réévaluer l’intérêt de ce traitement dans les 6 mois suivants sa mise

en route, • la faible proportion de patients chez lesquels un effet est observé.

���� Votes M. ROSTOKER ne participe ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. DUFOUR était absent lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Changement : SMR modéré 0 Maintien du SMR faible 15 SMR insuffisant 3 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien de l’ASMR V 15 ASMR IV 0 Abstention 3

���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• un rappel du contexte du dossier et des conclusions de la Commission, • les revendications du laboratoire, • la prescription limitée aux neurologues, • les nouvelles données cliniques déposées dans le cadre de cette demande de

réévaluation et leurs limites méthodologiques, • les résultats observés dans ces différentes études en termes d’efficacité et de qualité

de vie notamment, • le profil de tolérance avec l’absence de nouveau signal apparu post–

commercialisation, • la population cible restreinte aux patients avec score EDSS compris entre 5 et 7

selon l’expert du laboratoire, • le mécanisme d’action de cette spécialité, • le taux de patients répondeurs • l’intérêt de cette spécialité dans la prise en charge des patients à des stades très

avancés selon l’expert du laboratoire, • le fait qu’il soit facile et rapide de repérer les patients répondeurs selon l’expert du

laboratoire, • la pertinence clinique des différences observées sur les différentes échelles utilisées.

���� Votes M. GUILLEVIN, M. SICHEL et Mme DURANTEAU étaient absents lors de l’examen du dossier. Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien de l’ASMR V 18 Modification : ASMR IV 0 Abstention 0

Suite à l’audition et après discussion et vote, la Commission décide de maintenir son avis.

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SYLVANT (siltuximab) Le laboratoire JANSSEN CILAG conteste les conclusions de l’avis du 4 février 2015 relatif à l’inscription aux collectivités de SYLVANT 100 mg et 400 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, dans l’indication :

« SYLVANT est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Castleman (MC) multicentrique, non infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et l'herpès-virus humain 8 (HHV-8) »

���� Rappel de l’examen à la séance de la Commission du 21 janvier 2015 Le laboratoire sollicite une ASMR II avec l’argumentaire suivant : « SYLVANT apporte une amélioration du service médical rendu importante (niveau II) dans la prise en charge de la maladie de Castleman multicentrique chez les patients adultes, non infectés par le VIH et le HHV-8. » ���� Expertise externe Dans le cadre de l’examen de ce médicament à titre exceptionnel compte tenu de la pathologie orpheline concernée pour laquelle il existe peu d’experts qualifiés, la CT a souhaité auditionner un expert malgré des liens identifiés. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la maladie de Castleman, rare, atypique, et hétérogène, • les difficultés d’en faire le diagnostic, • l’exclusion dans l’AMM, des patients avec infection par HIV et HHV-8, • l’absence d’amélioration de la survie mais amélioration des taux d’hémoglobine et de

la qualité de vie, • la place de la corticothérapie dont on souhaite diminuer les doses, • l’utilisation précoce de ce médicament souhaitée par l’expert, • la question de la place de ce médicament en cas de traitement par rituximab et

l’absence de donnée pour y répondre, • la place de ce médicament avant une chimiothérapie « classique », • l’absence d’un véritable comparateur dans cette indication, • l’effet de ce médicament qui est très majoritairement lié à une réponse partielle, • l’indication difficile à comprendre qui concerne que les malades qui ne sont ni

infectés par le HIV ni par le HHV-8, • l’absence de patient inclus dans la RTU avec le tocilizumab, • la nécessité de suivre ce médicament pour définir réellement sa place dans la

stratégie thérapeutique, • le problème de la définition de la maladie (critères cliniques ou biologiques) qui est

plus un état en réponse à un événement. ���� Votes M. ROSTOKER, M. GUILLEVIN, Mme DEGOS, M. SICHEL et M. DUFOUR étaient absents lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 2 SMR modéré 11 SMR faible 2 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 1 ASMR IV 14 ASMR III 0 ASMR II 0 Abstention 0

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���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• un rappel des dossiers et des conclusions de la Commission de la Transparence, • la pathologie, rare et ses complications • le plan de développement qui a inclus un grand nombre de patients au regard de la

rareté de la pathologie selon le laboratoire, • la demande du laboratoire portant uniquement sur le SMR, • le mécanisme d’action de la spécialité, • le besoin médical, • un rappel des 2 études cliniques disponibles et de leurs résultats, • le profil de tolérance, conforme au profil attendu par un anti-IL6 selon le laboratoire, • la stratégie thérapeutique et la place des différents traitements en fonction du profil

des patients, • la part de réponse partielle (correspondant à une réponse > 50%) et de non

répondeurs, • les données disponibles concernant les rechutes, • le fait que la réponse au traitement semble décalée dans le temps selon le

laboratoire, • l’intérêt clinique d’une réponse partielle sur l’issue de la maladie et le fait qu’il soit

prématuré d’y répondre, • les traitements associés selon les 2 groupes et l’absence de donnée sur ce point, • la place dans la stratégie thérapeutique de SYLVANT chez les patients avec maladie

de Castelman Multicentrique non infectés, en première intention selon l’expert, • le problème posé par les traitements associés (et notamment les corticoides) pour

l’interprétation des résultats, • les insuffisances de données sur l’évolution vers un lymphome et les complications

infectieuses, • l’importance des arrêts de traitement, • la demande de la Commission de la Transparence de revoir les données disponibles

sur le produit dans un an avec des informations complémentaires spécifiques sur les traitements associés et l’expression clinique (évolution de la symptomatologie des patients).

���� Votes M. LORCERIE était absent lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR modéré 20 Modification : SMR important 0 Abstention 0

Suite à l’audition et après discussion et vote, la Commission décide de maintenir son avis.

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06.2 Observations écrites VICTOZA (liraglutide ) Suite à l’examen du 4 mars 2015 et aux observations écrites du laboratoire NOVO NORDISK, la Commission réexamine à nouveau VICTOZA 6 mg/mL, solution injectable en stylo prérempli. ���� Votes M. VARIN, M. GUILLOT et M. DUFOUR ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier.

Proposition de vote Nombre de voix Modification avis selon proposition 18 contre 0 Abstention

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07 ADOPTION DES PROJETS D’AVIS

07.1 Examens de la réunion du 1 er avril 2015 Les projets d’avis relatifs aux demandes examinées le 1er avril 2015 sont adoptés sous réserve de la prise en compte des modifications demandées par les membres de la CT. Spécialités concernées :

o EFIENT o SETOFILM o SIGNIFOR

Proposition de vote Nombre de voix

Adoption 16 Contre 0 Abstention 0

A l’exception des membres suivants qui n’ont pas participé au vote pour les produits mentionnés :

Spécialité Membres EFIENT M. DUFOUR SETOFILM M. GUILLEVIN, Mme VRAY SIGNIFOR M. GUILLEVIN et M. DUFOUR

Par ailleurs, M. LORCERIE, M. VARIN, M. SICHEL, Mme MATHONNIERE et Mme DEGOS étaient absents lors de l’examen de ces dossiers.

07.2 Audition de la réunion du 1 er avril 2015 XOLAIR (omalizumab) Suite à l’audition du 1er avril 2015 et avant d’adopter son avis définitif, la Commission a souhaité approfondir certains points. ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la prise en compte des données manquantes dans les études, • l’importance de ces données, • le critère d’activité de l’urticaire, • le pourcentage de patients sans urticaire à l’issue de leur suivi dans les essais

(>50%), • l’interprétation du score de prurit, • la nécessité d’une surveillance des effets indésirables à long terme.

���� Votes M. LORCERIE était absent lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix Maintien du SMR modéré 15 Modification : SMR important 5 Abstention 0

Suite à l’audition et après discussion et vote, la Commission décide de maintenir son avis.

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07.3 Compte-rendu de la réunion du 1 er avril 2015 Le compte-rendu de la réunion du 1er avril 2015 a été adopté en séance.

07.4 Procédures simplifiées Les projets d’avis relatifs aux demandes examinées selon la procédure simplifiée sont adoptés sous réserve de la prise en compte des modifications demandées par les membres de la Commission.

Proposition de vote Nombre de voix Adoption 13 Contre 0 Abstention 0

Par ailleurs, M. SICHEL, M. DUFOUR, M. VARIN, Mme DURANTEAU, M. GUILLOT, Mme VRAY, M. GUILLEVIN et M. BINARD étaient absents lors de l’examen de ces dossiers. BETADINE (povidone iodée) ���� Présentation de la demande 1/ Le laboratoire MEDA PHARMA demande l’inscription de BETADINE 10%, solution vaginale dans l’indication :

« Préparation vulvo-vaginale avant acte médical invasif ou acte de chirurgie de la sphère urogénitale. »

2/ Par ailleurs, la Commission, conformément à l’article R 163- 21 du code de la sécurité sociale, réévalue le Service Médical Rendu dans l’indication :

« Traitement local d'appoint des infections vaginales à germes sensibles. »

3/ Enfin, la Commission examine l’inscription aux collectivités de la solution vaginale en récipient unidose et en flacon de 500 ml

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���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• la demande d’inscription en unidose solution vaginale et une réévaluation dans les formes pré-existantes dans les indications gynécologiques (infections vaginales),

• un rappel historique des évaluations de la BETADINE, • l’absence de nouvelles données disponibles dans les vaginites, • les données disponibles en pré-opératoire gynécologique, • la place dans la stratégie thérapeutique qui n’est pas modifiée dans les vaginites et

reste mal établie, • les nouvelles recommandations disponibles en usage pré-opératoire qui

recommandent l’utilisation de la povidone iodée en solution aqueuse, • le fait que les solutions alcooliques ne soient pas recommandées dans l’antisepsie

des muqueuses. ���� Votes M. VARIN, M. DUFOUR et M. GUILLEVIN ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. SICHEL et Mme DURANTEAU étaient absents lors de l’examen du dossier. 1/ Indication « préparation vulvo-vaginale avant ac te médical invasif ou acte de chirurgie de la sphère urogénitale » Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 16 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR) Proposition de vote Nombre de voix

ASMR V 16 Abstention 0

2/ Indication « Traitement local d'appoint des infe ctions vaginales à germes sensibles » Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR insuffisant 16 Abstention 0

3/ inscription du flacon de 500 ml et des unidoses : Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix

SMR important dans la préparation vulvo-vaginale avant acte médical invasif ou acte de chirurgie de la sphère urogénitale Et SMR insuffisant en traitement local d'appoint des infections vaginales à germes sensibles

16

Abstention 0 Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 16 Abstention 0

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PLEGRIDY (Peginterféron bêta-1a) ���� Présentation de la demande Le laboratoire CHIESI SA demande l’inscription sécurité sociale et collectivités PLEGRIDY 63 microgrammes + 94 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie, coffret d’initiation, PLEGRIDY 63 microgrammes + 94 microgrammes, solution injectable en stylo prérempli, coffret d’initiation, PLEGRIDY 125 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie et PLEGRIDY 125 microgrammes, solution injectable en stylo prérempli, dans l’indication :

« PLEGRIDY est indiqué chez l’adulte dans le traitement des formes rémittentes récurrentes de sclérose en plaques »

Le laboratoire sollicite une ASMR V avec l’argumentaire suivant : « Biogen Idec France revendique que PLEGRIDY n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V, inexistante) dans la prise en charge de la sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (SEP-RR) mais qu’il constitue une alternative thérapeutique supplémentaire utile du fait de sa fréquence d’administration réduite pouvant permettre d’améliorer l’adhésion et la satisfaction des patients au traitement. » ���� Débats Les discussions ont notamment porté sur :

• l’indication, • les données disponibles, • l’absence de différence d’efficacité démontrée versus COPAXONE, • le profil de tolérance et les principaux effets indésirables observés.

���� Votes Mme VRAY, M. LORCERIE et M. VARIN ne participent ni aux débats ni aux votes pour l’examen du dossier. M. SICHEL, M. GUILLEVIN et Mme DURANTEAU étaient absents lors de l’examen du dossier. Vote relatif au Service Médical Rendu (SMR)

Proposition de vote Nombre de voix SMR important 14 Abstention 0

Vote relatif à l’Amélioration du Service Médical Re ndu (ASMR)

Proposition de vote Nombre de voix ASMR V 14 Abstention 0

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08 AUTRES POINTS

08.1 Fiche d’Information Thérapeutique HUMIRA (Adalimumab ) VITAROS (Alprostadil ) VKINERET (anakinra ) Les documents ont été approuvés en séance.

Les avis complets et définitifs relatifs aux produi ts examinés lors des réunions de la commission de la transparence sont publiés sur le s ite de la Haute Autorité de santé :

http://www.has-sante.fr