Complications infectieuses des IS Fabrice Bonnet Service de Médecine Interne et Maladies...

Complications infectieuses des IS

Fabrice BonnetService de Médecine Interne et

Maladies InfectieusesHôpital Saint-André, CHU de

Bordeaux

Pourquoi s’intéresser aux infections ?

Registre chinois de Hong-Kong 1999-2008 8367 PR 5243 LEAD 2154 SPA 1636 vascularites 778 Rhumatismes pso 449 sclérodermie

SMR

Les infections constituent la première cause de DC des personnes affectées d’une maladie immunoinflammatoire systémique

Lupus et mortalité Lupus. 2011 Aug;20(9):989-97. doi: 10.1177/0961203311402245. Epub 2011

Jun 23.

The causes of death in Korean patients with systemic lupus erythematosus over 11 years.

1010 patients with SLE who visited Seoul Saint Mary's Hospital from 1997-2007.

Over the period of the study, 59 deaths were observed.

Among 44 patients who died in our hospital, the most common cause of death was infection (37.3%), with SLE-related death as the next most frequent cause (22.0%).

In comparison with earlier data, the proportion of SLE-related deaths has fallen and the proportion of infections has risen. SLE-related death was the most frequent cause of early death, while infection was the most common cause of death in the overall population.

In multivariate analysis, the risk factors for death were irreversible damage related to SLE, cyclophosphamide therapy and mean glucocorticoid dose for 1 month before death.

CCL : The most common cause of death in Korean SLE patients was infection. The judicious use of immunosuppressive agents may be important to decrease infection and to improve survival in SLE patients.

Vascularites et mortalité Analyzing Fatal Cases of Chinese Patients with Primary

Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies-Associated Renal Vasculitis: A 10-Year Retrospective StudyKidney Blood Press Res 2008;31:343–349 (DOI: 10.1159/000165117)

From 1997 to 2006, 101 patients with ANCA-associated renal vasculitis (70 microscopic polyangiitis, MPA; 14 Wegener’s granulomatosis, WG; 3 Churg-Strauss syndrome, CSS; 14 renal limited vasculitis, RLV) were diagnosed in Shanghai Ruijin Hospital and 26 deaths were recorded among them.

Infection alone accounted for 13 deaths. Infection together with pulmonary involvement of active vasculitis accounted for 3. Organ-specific involvement of active vasculitis alone caused 8 deaths. Others died of acute myocardial infarction or gastric carcinoma.

Conclusion: Infection is the major cause of death in patients with ANCA-associated renal vasculitis, and treatment response might not correlate to severity of disease in patients with poor prognosis. Rational use of immunosuppressants could improve the prognosis.

Les infections constituent la première cause de mortalité au

cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité

sévère?Au cours du Lupus Cohorte EUROLUPUS

1000 patients inclus en 1990 et suivis sur 10 ans

Curr Opin Rheumatol 2011; 23 : 358Le risque d’infection au cours du lupus est 5 fois plus élevé que

dans la population générale (ARTHRITIS & RHEUMATISM 2006, pp 2550–2557)

Etude française de cohorte rétrospective

113 patients Wegener 53 épisodes sévères chez

35 personnes



sévère?Au cours des vascularites

Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité sévère?

Au cours des vascularites

Cohorte rétrospective de 100 sujets vascularites (Montréal) suivie 17 mois en médiane

112 infections bactériennes chez 53 patients (39 hospitalisations)

le taux d’infection sévère (associée à une hospitalisation) varie de 13 à 55% selon la durée de suivi et la population d’étude (14-18). Il s’agit en premier lieu d’infections bactériennes (environ 60%) suivies d’infections virales (environ 35%) et parasitaires ou fongiques (5%).



sévère?Au cours des vascularites

Quelles Infections Les infections dites opportunistes

apparaissent rares au cours du lupus mais sont probablement sous-estimées. Le taux de pneumocystose pulmonaire chez les

sujets porteur de maladies immuno-inflammatoires a été estimée à 2% dans une étude déjà ancienne (1994)

Les maigres données observationnelles sur la survenue des infections opportunistes chez les personnes affectées de vascularites font état d’une incidence allant peut-être en diminuant par rapport a des petites cohortes historiques du fait de l’utilisation plus large de la prophylaxie par cotrimoxazole chez les patients traités par IS même si l’utilisation de celui-ci n’est pas recomendé

Quelles infections Au cours du lupus, les principales infections

bactériennes requérant une hospitalisation sont représentées par les infections respiratoires (33 à 41%), urinaires (14 à 35%), de la peau et des tissus mous (10 à 19%). Les taux de bactériémie (24% dans une étude) et d’infection

nosocomiale (24 et 27% dans deux études) semblent également élevés

Les infections virales sont potentiellement nombreuses et vraisemblablement très sous-estimées car rarement hospitalisées mais à l’origine d’une morbidité fonctionnelle importante chez les personnes. Une des infections les plus rapportée chez les personnes

porteuses d’un lupus est l’infection à virus varicelle-zona (VZV) Incidence de 6,4 à 12 pour 1000 PA, deux fois supérieure à celle qui est observée chez les patients porteurs de maladies musculosquelettique non inflammatoires

L’infection à cytomégalovirus peut prendre des formes graves menaçant le pronostic vital des personnes immunodéprimées.

Quelles infections à Bordeaux, France

Evaluation des Complications infectieuses (hors infections bactériennes) survenus dans 15 services du CHU de Bordeaux entre janvier 2005 et décembre 2009 chez des sujets porteurs d’une maladie immuno-inflammatoire traitée par immunosuppresseurs.

Les patients ont été identifiés par le service d’information médicale du CHU en combinant la recherche des maladies systémiques avec celle des infections étudiées.

Les infections bactériennes à pyogènes et les hépatites B et C étaient exclues. Les patients immunodéprimés pour une autre raison que le traitement d’une maladie immuno-inflammatoire étaient également exclus de l’étude.

Sur cette période de 5 ans, 82 infections chez 80 patients ont été recensées. âge médian au moment de l’infection : 55,4 [17-91] ans, sexe ratio

F/H de 1,4. Une prophylaxie anti-infectieuse primaire était inexistante chez la

plupart des patients.

Fcateurs de risque des infections

Type de maladie (vascularite > LED?)

Utilisation de corticoïdes et IS (dose? durée?)

Degré de la lymphopénie globale (< 300 ++)

Neutropénie, hypocomplémentémie

Activité de la maladie (atteinte rénale, pulmonaire)

Mesures préventives à valider...

Risque infectieux et corticoïdes

Impact sur l’immunité innée, cellulaire et humorale Inhibition de la transcription des gènes

codant pour la synthèse des cytokines IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-12, INFγ et TNFα.

lymphopénie CD4 par redistribution dans le secteur lymphoïde et apoptose des LT

lymphopénie B (moins marquée que la T) ainsi que des altérations qualitatives se traduisant par une diminution de la production des immunoglobulines.

Rôle de la posologie augmentation significative du risque infectieux liée à la

corticothérapie de 1.6 (IC 95% :1.3-1.9) dans une métanalyse

12,7% vs 8% dans le bras Pas de complication < 10 mg/j Augmentation nette du risque > 20 mg/j (RR = 2,1) Augmentation du risque pour dose cumulée > 700 mg

(RR = 2) Rôle de la durée

La durée de corticothérapie nécessaire pour qu’apparaisse une immunodépression est inconnue

étude sud-coréenne portant sur 269 patients traités entre 990 et 1995 pour une connectivite, montre que l’administration ponctuelle de bolus de méthylprednisolone était associée à une augmentation significative du risque de tuberculose [5].

Rôle de forte dose sur durée brêve / petite dose sur longue durée


Infections bactériennes : Tuberculose : L’exposition à des doses de 15 mg/j

1 mois inhibe la réaction tuberculinique cutanée FDR de tuberculose maladie

staphylocoques, BGN, tuberculose, nocardiose, listériose, salmonellose

Infections virales : Herpès, varicelle-zona, cytomégalovirus, Réactivation des hépatites B et C

Infections fungiques : Pneumocystose; dose et durée de la

corticothérapie? aspergillose, cryptococcose et candidose

Infections parasitaires : Anguillulose : RR = 3,3 toxoplasmose.


Methotrexate interfère à faible posologie avec la synthèse des

purines inhibant l’activation des lymphocytes T et de la fonction granulocytaire

Résultats contradictoires sur le surrisque d’infections sévère!

Azathioprine empêche la prolifération clonale des lymphocytes

au moment de l’induction de la réponse immunitaire et affecte ainsi toutes les cellules immunitaires et la réponse humorale.

Grossesse? Mycophénolate mofétil

L’acide mycophénolique exerce son action sur les cellules lymphocytaires T et B et inhibe aussi la production d’anticorps

Risque infectieux et immunosuppresseurs

Le cyclophosphamide Lymphopénie B et T Risque infectieux sur l’ensemble des

germes aux doses habituellement utilisées

Voie orale > voie IV Thérapeutique d’induction toxique

nécessitant un relai à 6 mois


Risque infectieux et nouveaux Risque infectieux et nouveaux immunomodulateursimmunomodulateurs

Fabrice BONNETFabrice BONNETMédecine Interne et Maladies Infectieuses, CHU de BordeauxMédecine Interne et Maladies Infectieuses, CHU de Bordeaux

Dominique SALMON Dominique SALMON Infectiologie, Hôpital CochinInfectiologie, Hôpital Cochin

Biothérapies utilisant des anticorps Biothérapies utilisant des anticorps monoclonaux monoclonaux

Révolution thérapeutique : maladies inflammatoires, cancers, Révolution thérapeutique : maladies inflammatoires, cancers, SEP...SEP...

Mode d’action : inhibition des réponses immunes innées ou Mode d’action : inhibition des réponses immunes innées ou adaptatives, impliquées dans la pathogénie de ces maladies. adaptatives, impliquées dans la pathogénie de ces maladies.

AC anti cytokines ou anti-récepteurs de surface des cellulesAC anti cytokines ou anti-récepteurs de surface des cellules

Liaison très forte et spécifique à l’antigène, longue demi-vie Liaison très forte et spécifique à l’antigène, longue demi-vie dans l’organisme.dans l’organisme.

Classification des nouvelles Classification des nouvelles biothérapies à visée anti biothérapies à visée anti

inflammatoireinflammatoire

Anticorps monoclonauxAnticorps monoclonaux Anticorps anti TNF Anticorps anti TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab)(infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab)

Anticorps anti CD20 Anticorps anti CD20 (rituximab, Mabthera°)(rituximab, Mabthera°)

Anticorps anti IL6 Anticorps anti IL6 (tocilizumab, Actemra°)(tocilizumab, Actemra°)

Analogue de l’IL-1RA Analogue de l’IL-1RA (Kineret°)(Kineret°)

Anti intégrine Anti intégrine 4 4 (natalizumab, Tysabri°)(natalizumab, Tysabri°)

Anticorps LFA-1 Anticorps LFA-1 (Efalizumab, Raptiva°)(Efalizumab, Raptiva°)

Anticorps anti IL12 Anticorps anti IL12 (ustekinumab, Stelara°)(ustekinumab, Stelara°)

Anti CD52 Anti CD52 (alemtuzumab, MabCampath°)…(alemtuzumab, MabCampath°)…

AntiTNF AntiTNF : mécanisme d’action : mécanisme d’action

mTNF

Infliximab ou Adalimumab

Etanercept

Interaction stable and durable

Interactioninstable

sTNF

ADCC

Apoptose

Internalisation

?

ADCC

CDC

Rôle du TNF-a dans la défense anti-Rôle du TNF-a dans la défense anti-infectieuseinfectieuse

Stimule la production de cytokines pro-inflammatoires Stimule la production de cytokines pro-inflammatoires incluant IL-1, IL-6incluant IL-1, IL-6

Favorise l’expression des molécules d’adhésionFavorise l’expression des molécules d’adhésion

Stimule le relargage d’enzymes protéolytiquesStimule le relargage d’enzymes protéolytiques

Rôle essentiel dans la formation de granulomes par Rôle essentiel dans la formation de granulomes par l’induction de l’apoptose des cellules infectées l’induction de l’apoptose des cellules infectées

Rôle dans la lyse d’organismes intracellulairesRôle dans la lyse d’organismes intracellulaires

TNF et tuberculoseTNF et tuberculose

TNFnécessaire pour l’homéostasie des granulomes

particulièrement le TNF membranaire des monocytes et

lymphocytes

Que nous apprennent les Que nous apprennent les registres ?registres ?

Intérêts des registres vs RCTIntérêts des registres vs RCT

Essais randomisésEssais randomisés

Pour AMM Pour AMM

Peu de patients, “très Peu de patients, “très

sélectionnés”sélectionnés”

Exposition limitéeExposition limitée

Exclusion comorbidités Exclusion comorbidités

Peu adaptés à détecter Peu adaptés à détecter

évenements rares évenements rares

Durée suivi <Durée suivi <

Registres ou CohortesRegistres ou Cohortes Patients “différents”Patients “différents”

N >N >

Détection évènements raresDétection évènements rares

Durée de suivi prolongé Durée de suivi prolongé

Meilleur reflet de la pratique Meilleur reflet de la pratique

cliniqueclinique

Curtis JR, Jain A, Askling J, et al. A comparison of patient characteristics and outcomes in selected European and U.S. rheumatoid arthritis registries. Semin Arthritis Rheum. 2010 Aug;40(1):2-14.

Risque infectieux et anti TNFRisque infectieux et anti TNFRegistres internationaux 2006-2007Registres internationaux 2006-2007

Pts Pts

antianti

TNFTNF

Témoins*Témoins* SuiviSuivi

moismois

Type Type d’infectiond’infection

OROR IC95%IC95% Autres FdRAutres FdR

USAUSA

rétrorétro

spectivespective11

23932393 29332933 1717 bactériennebactérienne 1,91,9 1,3-2,81,3-2,8 Corticoides >10mg/jCorticoides >10mg/j

Age,Age,

ComorbiditésComorbidités

Méta-analyseMéta-analyse22 34933493 15121512 Inf sévèreInf sévère 22 1,8-5,11,8-5,1

Registre Registre allemandallemand33

858858 601601 Inf sévèreInf sévère 2,82,8 1,4-5,91,4-5,9 DMARD,DMARD,

AgeAge


Registre Registre BritanniqueBritannique44

76647664 13541354 1515 Inf sévèreInf sévère 1,031,03 0,68-0,68-1,571,57

Age, Sexe MAge, Sexe M

Dose corticoidesDose corticoides


* traitement conventionnel

1Curtis,Arthritis Rheum 2007; 2Bongartz,JAMA 2006; 3Listing , Arhtritis Rheum2005; 4Dixon Arthritis Rheum 2006

Risque d’infection sévère sous anti-TNFα x 4 versus DMARDdans les 3 premiers mois de traitement (IRR = 4,6 [1,8-11,9])

sur une cohorte de 8 659 patients

.0002

.00015

.0001

.00005

Anti-TNF

DMAR

ETA (RR* = 4,1 [1,5-10,8])

ADA (RR* = 3,9 [1,3-11,2])INF (RR* = 5,6 [2,1-15,1])

Durée du traitement (jours)

Dans les 90 jours :

0 600

Risque maximal au début du traitementRisque maximal au début du traitement

Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33. Dixon WG et al. Arthritis Rheum 2007;56:2896-904.

BACTERIESBACTERIES

Type de pathologie à sur-risque infectieux Type de pathologie à sur-risque infectieux sous anti TNF : registre britanniquesous anti TNF : registre britannique

N Incidence/1000 patients-années

RR ajusté

(IC95%)

Infections respiratoires basses

20.6 (17.9-23.6) 0.77

(0.46-1.31)

Peau et tissus mous 12.0 (9.9-14.3) 4.23

(1.06-17.17)

Os articulations 6.9 (5.4-8.7) 1.12

(0.32-3.88)

Voies urinaires 4.6 (3.3-6.1) 1.7

(0.32-9.03)

Dixon WG Arthr Rheum 2007;56:2896

Observatoire RATIO : infections Observatoire RATIO : infections

bactériennes graves (62 casbactériennes graves (62 cas))

Cocci à Gram + : 84%– 29 : Staphylocoque doré– 8 : Streptocoque– 5 : E. Coli– 2 : Capnocytophaga,,anaérobies

Délai survenue : 63 sem [1-312]

Age : 54 ans (15 - 75)

Admission réanimation : 27 % (15)

Décès : 5 % (3/55)

• 33 Ostéo-arthrites (dont 16 sur matériel)• 25 Septicémies sans arthrite• 4 Fasciites

Loulergue p. critical care medecine (soumis)

Alerte Légionellose Alerte Légionellose 27 cas survenus en 3 ans27 cas survenus en 3 ans

Origine communautaire : 100%Origine communautaire : 100%

Durée moyenne d’anti TNFDurée moyenne d’anti TNF = 37,5 mois (24-36) = 37,5 mois (24-36)

Réanimation : 1/3 ptsRéanimation : 1/3 pts

Arrêt anti-TNF :100% patients. Reprise chez 40% après délai médian de Arrêt anti-TNF :100% patients. Reprise chez 40% après délai médian de

5,9 mois sans rechute5,9 mois sans rechute

Incidence en pop générale : 2/100 000Incidence en pop générale : 2/100 000

Incidence chez les patients sous anti TNF pendant la période : 46.7/100 000Incidence chez les patients sous anti TNF pendant la période : 46.7/100 000

Risque relatif Risque relatif entre 16,5 et 23entre 16,5 et 23

Tubach et al, CID, nov 2006, Lanternier, ICAAC 2010

TUBERCULOSETUBERCULOSE

1ère desription: 2001

70 cas sous infliximab

dont 64 en zone à faible risque

(Keane, NEJM, 2001)

Infusion Number

% o

f P

ati

en

ts

0

20

40

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Observatoire RATIO : risque de Observatoire RATIO : risque de tuberculose persistant malgré la tuberculose persistant malgré la

prophylaxieprophylaxie

69 cas en France sur une période de 36 mois69 cas en France sur une période de 36 mois

Aucun cas après prophylaxie correcteAucun cas après prophylaxie correcte

Atteinte extra-pulmonaire : 55% des casAtteinte extra-pulmonaire : 55% des cas

A 18 mois :100% guérisonA 18 mois :100% guérison

Reprise anti TNFReprise anti TNF possible : sans rechute possible : sans rechute

Risque : X 4,5 par rapport à population généraleRisque : X 4,5 par rapport à population générale

Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Time from onset of last anti TNF treatment (months)

Cu

mu

lati

ve f

req

uen

cy

of

tub

erc

ulo

sis

0

10

20

30

40

50

60

70

Etanercept

Adalimumab

Infliximab

Total

Observatoire RATIO : risque selon Observatoire RATIO : risque selon l’anti TNF al’anti TNF a

Une infection qui se développe dans l’année qui suit l’initiation de l’Ac

Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894

Prophylaxie anti tuberculeuse avant anti Prophylaxie anti tuberculeuse avant anti TNFTNF

IDR > 5 mm (BCG > 10 ans)Ou QTF+ou calcification > 1 cm

Tubages - Tubages +

Prophylaxie anti TB

(INH+RIF 3 mois)

TTT de tuberculose > 6

moisDifférer de 3 sem l’anti-TNF

Rechercher tuberculose latente-ATCD de TB (non traitée ou < 6 mois RIF), -contage, Faire IDR 5UI , IGRA, Radio poumon

IDR < 5 mmou QTF -et RP Nle

Débuter anti TNF

Femme 69 ansColite inflammatoire traitée par AZAM de Horton corticodépendante

Histoire de la maladieJanvier début de adalimumabMars : tuberculose disseminée, Mtb sensibleIDR négativeTDM thorax normal

Traitement:Arrêt de l’adalimumab, Prednisone 20mg/jQuadrithérapie anti-tuberculeuse

Evolution:Disparition de la fièvre, de l’hépatalgieNormalisation CRP

IRIS par reconstitution immunitaire après arrêt des anti-TNF

Un mois plus tard:Fièvre, arthralgies, CRP 90Cytolyse hépatique Bilan infectieux négatifPas de résistance au traitementBonne observance

TDMApparition d’un nodule pulmonaire nécrotique

ELISpot-IFN-g (IDR in vitro)Réponse fortement positive pour PPD, Ag RD1

C RIvoisy, JBS in press

ELISpot IFN-gamma

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

PPD ESAT 6 CFP10S

FC

/106

PB

MC

IRIS par reconstitution immunitaire après arrêt des anti-TNF

IRIS sous Anti-TNF

Tuberculose >13 cas isolés dans la

littérature Aggravation 4-6 sem

après l’arrêt de l’IS PR, MICI; infliximab, adalinumab Manifestations cf VIH 2 cas traités par

réintroduction anti-TNF! Fréquence? facteurs de

risque? prise en charge thérapeutique?

Champignons +++ Candidoses Histoplasmoses Cryptococcoses (Cadena 2009)

VIRUSVIRUS

Incidence des zonas/1000 PA

FDR de zona par calcul d’un HR

* Varicella Zoster Virus

Groupe anti-TNFDébut d’un traitement avec Etanercept,

Infliximab, Adalimumab

ou Anakinra

Groupe Contrôle

Début d’un nouveau traitement de fondaprès échec d’au moins

1 traitement de fond

Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):737- 44.

Risque de réactivation d’infections VZV* : Risque de réactivation d’infections VZV* : registre RABBITregistre RABBIT

Cohorte prospective nationale allemandeCohorte prospective nationale allemande 5 040 PR inclus du 15 040 PR inclus du 1erer mai 2001 au 31 décembre 2006 mai 2001 au 31 décembre 2006

VZV=86VZV=86

Risque de réactivation d’infections VZVRisque de réactivation d’infections VZVdans le registre RABBITdans le registre RABBIT

Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):737- 44.

Hépatites virales

Hépatite B+++Hépatite B+++1, 21, 2

257 patients Ag HBS+ (89 cas ) ou AC anti HBC isolés (168 cas) recevant des anti TNF

Taux de réactivation + élevé : AgHBs+ (39%) > AC anti HBc isolés (5%) Infliximab > Etanercept en absence de prophylaxie (69% vs 23%, p=0.003) décès d’insuffisance hépatique : 5% des cas

Hépatite C Hépatite C 33

Pas de risque d’augmentation de charge virale C l’hépatite C sous Pas de risque d’augmentation de charge virale C l’hépatite C sous étanerceptétanercept

1Pérez-Alvarez R, Medicine (Baltimore). 2011, 90(6):359-7; 2 Lan JL, Ann Rheum Dis. 2011;70(10):1719-25.3 Brunasso AM, Rheumatology (Oxford). 2011 Sep;50(9):1700-11.

AUTRES INFECTIONS AUTRES INFECTIONS OPPORTUNISTESOPPORTUNISTES

Observatoire Ratio: 45 infections Observatoire Ratio: 45 infections opportunistesopportunistes

33% bactéries33% bactéries

4 listérioses, 4 nocardioses, 4 MAC, 3 salmonelloses non 4 listérioses, 4 nocardioses, 4 MAC, 3 salmonelloses non TyphiiTyphii

40% virus40% virus

8 zona multimétamériques , 3 varicelles, 3 HSV, 4 CMV8 zona multimétamériques , 3 varicelles, 3 HSV, 4 CMV

22% champignons22% champignons

5 PCP, 3 aspergilloses, 2 cryptococcoses5 PCP, 3 aspergilloses, 2 cryptococcoses

4% parasites4% parasites : 2 leishmanioses : 2 leishmanioses

Salmon-Ceron d., Ann Rheum Dis. 2011 apr;70(4):616-23.

RATIO : facteurs de risque d’infections opportunistes

Salmon-Ceron d., Ann Rheum Dis. 2011 apr;70(4):616-23.

Infections fongiques et anti TNF Revue rétrospective de 1996 à 2007 Revue rétrospective de 1996 à 2007

281 infections fongiques sous anti TNF281 infections fongiques sous anti TNF Histoplasmoses n=84 (30%)Histoplasmoses n=84 (30%) Candidose n=64 (23%)Candidose n=64 (23%) Aspergillose n=64 (23%)Aspergillose n=64 (23%)

Au moins un autre IS que l’anti TNF dont corticoides : Au moins un autre IS que l’anti TNF dont corticoides : 98%98%

Décès : 23%Décès : 23%

S Tsioras, Mayo Clin Proc, 2008; 83: 181-94

Autres biothérapiesAutres biothérapies

utilisées au cours des maladies systémiques utilisées au cours des maladies systémiques ou hématologiquesou hématologiques

Rituximab - Mathera°Rituximab - Mathera°

AC mo anti CD20. AC mo anti CD20. Déplétion profonde et prolongée des lymphocytes Déplétion profonde et prolongée des lymphocytes

B cible les lymphocytes BB cible les lymphocytes B

Administration IV 2 fois à 15 jours intervalle puis tous les 6 moisAdministration IV 2 fois à 15 jours intervalle puis tous les 6 mois

Risque d’infection sévère Risque d’infection sévère

augmenté augmenté en association avec d’autres immunosuppresseurs en association avec d’autres immunosuppresseurs 11

Infections à Infections à pyogènes pyogènes (pulmonaires ++) 10% des pts(pulmonaires ++) 10% des pts

Infections Infections viralesvirales

Réactivation du Réactivation du VHB +++ en absence de prophylaxie VHB +++ en absence de prophylaxie 22

Rares cas de Rares cas de LEMP (< 1/10.000)LEMP (< 1/10.000)

1Cohen SB, Arthr Rheum, 2006; 54:2793; 2Kenneth et al, Blood, 2009; 113

Profil de tolérance au long cours du rituximab

prescrit dans les maladies immuno-

inflammatoires.

Objectifs

Objectif primaire Evaluer la tolérance clinique et biologique

du rituximab prescrit dans les maladies auto-immunes.

Objectifs secondaires Evaluer le taux de rémission à 6 mois. Calculer les doses cumulées des

immunosuppresseurs. Evaluer la corticothérapie à 6 mois de

traitement par le rituximab.

Tableau 5 : Caractéristiques générales de la population.

CaractéristiquesNombre (%)

PopulationPersonnes-Années

94234

Sexe - Homme -Femme

28 (28.9%)66 (70.2%)

Age moyen (ans) 49.1 ± 19.8

Temps médian de suivie 2.49 ans

Durée médiane d’évolution de la maladie auto-immune (ans) 7.35 (IIQ : 3.92-13.5)

Type de maladie auto-immuneLupusPolyarthrite rhumatoïdePTIAHAINeuropathie à IgMSyndrome de SjogrenSyndrome d’EvansCryoglobulinémieEncéphalite à NMDASyndrome de Sharp

Nombre d’organe atteint, médiane12≥ 3

18 (19.15%)15 (15.96%)8 (8.51%)8 (8.51%)6 (6.38%)5 (5.32%)5 (5.32%)11 (11.7%)3 (3.19%)3 (3.19%)

1 (IIQ : 1-2)60 (63.83%)13 (13.83%)21 (22.34%)

Tableau 8 : Evènements cliniques recensés rétrospectivement au cours du suivi à long terme.

Evènements cliniquesNombre (%)

Infections Infections bactériennes

Infection respiratoire basse Infection respiratoire haute Infection urinaire basse Infection urinaire haute Bactériémie et choc septique Infection ORL – sinusite Infection ostéo-articulaire Infection cutanée Autres

Infections virales Grippe Gastro-entérite virale Herpès Zona

Infections mycosiques Dermatophytie Cryptococcose neuro-méningée Candidose broncho-pulmonaire Candidose buccale Aspergillose sinusienne

Réactivation d’une hépatite virale B chroniqueLEMPNeutropénie tardive

53 (56.4%)8120 (24.7%)19 (23.5%)19 (11.1%)4 (4.9%)11 (13.6%)9 (11.1%)2 (2.5%)4 (4.9%)3 (3.7%)159 (60%)3 (20%)2 (13.3%)1 (6.7%)62 (33.2%)1 (16.7%)1 (16.7%)1 (16.7%)1 (16.7%)2 (2.13%)0 (0%)9 (9.6%)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 20 40 60 80Temps (mois)

Kaplan-Meier survival estimate

Cinétique des lymphocytes totaux

Cinétique des lymphocytes CD3-

Tocilizumab

AC mo humanisé ciblant le récepteur de l’IL6AC mo humanisé ciblant le récepteur de l’IL6

Tocilizumab

Blocage des effets de l’IL6 impliquée dans Blocage des effets de l’IL6 impliquée dans cascade cytokines de la PR, affectant fonction cascade cytokines de la PR, affectant fonction PN, lymphocytes T et B et monocytes, PN, lymphocytes T et B et monocytes, ostéoclastes.ostéoclastes.

Indiqué en cas d’échec des traitements antérieurs Indiqué en cas d’échec des traitements antérieurs notamment anti TNF notamment anti TNF

Risque d’infection sévère : 2,29-9,98 pour 100 Risque d’infection sévère : 2,29-9,98 pour 100 patients annéespatients années

Maini RN, Arthr Rheum 2006; 54:2817-29

Belimumab (BENLYSTA) Anticorps monoclonal humain de type IgG1lambda

spécifique de la protéine BLyS (protéine soluble humaine activant les lymphocyteslambdaB, également appelée BAFF et TNFSF13B).

Benlysta bloque la liaison de la protéine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les lymphocytes B. Benlysta ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, Benlysta inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines.

Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d'autres maladies auto-immunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l'activité du lupus systémique

Abatacept (ORENCIA) (ORENCIA) Protéine de fusion entre domaine extracellulaire de

l’ag CTL A4 des lymphos cytotoxiques et le

fragment Fc des IgG1

Bloque la voie de co stimulation des lymphos T

par les cellules dendritiques

Utilisée dans la PR en cas d’échec aux anti TNFa

Risque d’infections sévères plus limité qu’avec les

anti TNF

3% d’infection sévères dans suivi long terme post phase III 1

Risque non significativement augmenté dans méta-analyse 2

Weshovens R, J Rheumatol, 2009;36: 736-42; Salliot C, Ann Rheum 2009; 68: 25-32

ConclusionConclusion Risque infectieux variable selon les immunomodulateurs Risque infectieux variable selon les immunomodulateurs

Majoré sous Majoré sous anti TNFanti TNF, , Environ Environ 2%2% des patients feront une infection grave des patients feront une infection grave Risque avec AC monoclonaux >> récepteurs solubles Risque avec AC monoclonaux >> récepteurs solubles Infections rencontrées :Infections rencontrées :

Germes banals : pneumocoque, S doréGermes banals : pneumocoque, S doré Parfois opportunistes (réactivation de tuberculose, Parfois opportunistes (réactivation de tuberculose,

légionellose, pneumocystose..)légionellose, pneumocystose..) Réactivation hépatite BRéactivation hépatite B

Anti CD20 : Anti CD20 : infections bactériennes et opportunistes gravesinfections bactériennes et opportunistes graves

ConclusionConclusion Risque infectieux s’ajoute à celui de la maladie sous jacente Risque infectieux s’ajoute à celui de la maladie sous jacente

(PR+++) et des immunosuppresseurs, ((PR+++) et des immunosuppresseurs, (corticothérapie corticothérapie prolongée prolongée ou à fortes doses)ou à fortes doses)

On ne peut pas « tout prévenir » : On ne peut pas « tout prévenir » : Prévenir le risque de Tuberculose et de réactivation d’une hépatite BPrévenir le risque de Tuberculose et de réactivation d’une hépatite B Dépister et traiter les infections latentes, actualiser les vaccinationsDépister et traiter les infections latentes, actualiser les vaccinations Avertir le patient pour qu’il consulte rapidement en cas de fièvre ou de Avertir le patient pour qu’il consulte rapidement en cas de fièvre ou de

signes infectieuxsignes infectieux;;

Possibilité de reprise des anti TNF Possibilité de reprise des anti TNF au décours d’une infectionau décours d’une infection guérie guérie sans risque majeur de rechute, en dehors des zonassans risque majeur de rechute, en dehors des zonas

Globalement , rapport bénéfice risque très positifGlobalement , rapport bénéfice risque très positif

Recommandations Tuberculose

IDR + Quantiféron avant anti-TNF (HAS 2011) Prophylaxie en bithérapie 3 mois si + Et les autres IS? Corticothérapie forte dose?

PCP : bactrim si vascularite ou LED(?) sous IS CI si Méthotrexate

HSV : valacyclovir si récurrence Hépatites et VIH à dépister systématiquement HPV à dépister vaccinations +++ de l’individu...et de

l’entourage! Grippe Anti pneumococcique (Prevenar/Pneumovax) HBV, HAV

Déparasitage des sujets ayant séjourné en zone d’endémie pour S Stercoralis

Nombreuses questions en suspend!

Monitorage De la lymphopénie Totale, CD4/CD8/B Des Ig

Evaluation du rapport bénéfice risque entre la réponse thérapeutique et le risque infectieux (monitorage de l’activité de la maladie / du risque infectieux)

Monitoring de l’ADN CMV Traitement préemptif ou préventif

Mieux préciser les Facteurs de risque des infections

Antibioprophylaxies? Supplémentation en IgIV? Optimisation des Stratégies vaccinale

(réponse immune)

Complications infectieuses des IS Fabrice Bonnet Service de Médecine Interne et Maladies...

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