COMMISSION DE LA TRANSPARENCE€¦ · adultes souffrant d’une rectocolite hémorragique (RCH)...

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/27 Avis 2

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS

23 OCTOBRE 2019

budésonide

CORTIMENT 9 mg, comprimé

Réévaluation

L’essentiel

Avis favorable au maintien du remboursement dans le traitement d’induction d’une rémission chez les patients adultes souffrant d’une RCH active de forme légère à modérée pour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas.

Service médical rendu désormais faible (auparavant il était important) dans le traitement d’induction d’une rémission chez les patients adultes souffrant d’une RCH active de forme légère à modérée pour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas.

Quel progrès ?

Pas de progrès dans la prise en charge de la rectocolite hémorragique

Quelle place dans la stratégie thérapeutique ?

CORTIMENT, corticoïde oral d’action locale, est un traitement d’induction de la rémission des formes légères à modérées de RCH. Il se situe en 2ème intention après optimisation du traitement par 5-ASA (augmentation de la posologie, administration conjointe d’un traitement par voie rectale dans les formes basses) et avant la corticothérapie d’action systémique. Il pourrait diminuer le recours à la corticothérapie d’action systémique et donc en partie les complications qui lui sont liées. Il est particulièrement utile en cas de contre-indication ou d’intolérance à la corticothérapie d’action systémique et chez les patients la refusant. CORTIMENT n’a pas de place dans le traitement d’entretien.

Rectocolite hémorragique Secteurs : Ville et Hôpital


La Commission considère néanmoins que cette stratégie doit être confirmée par des données cliniques de bonne qualité méthodologique comparant l'efficacité de CORTIMENT à celle d’un corticoïde systémique. Seules ces données permettront de démontrer que la réduction attendue de certains effets indésirables avec CORTIMENT n’est pas contrebalancée par une perte de chance pour les patients en raison d’une efficacité moindre et/ou de la survenue plus rapide d'une corticorésistance.

Compte tenu de son efficacité modeste, une corticothérapie systémique plus efficace mais moins bien tolérée devra être envisagée d’emblée sans recours au palier supplémentaire représenté par CORTIMENT en cas d’aggravation de la maladie ou de signes cliniques ne permettant pas de retarder le recours aux corticoïdes d’action systémique.

Recommandations particulières

La Commission relève à nouveau qu’il est d’usage de réduire progressivement la dose de corticoïde, or la galénique actuelle de CORTIMENT ne le permet pas.


Motif de l’examen Réévaluation de l’Amélioration du Service Médical Rendu à la demande du laboratoire en application de l’article R-163-21 du Code de la Sécurité Sociale

Indication concernée

« Traitement d’induction d’une rémission chez les patients adultes souffrant d’une RCH active de forme légère à modérée pour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas. »

SMR Faible

ASMR

L’appréciation faite précédemment par la Commission n’est pas modifiée. Compte tenu de : - la démonstration d’une supériorité de CORTIMENT 9 mg par rapport au

placebo sur un critère de rémission strict, à la fois clinique et endoscopique mais d’une quantité d’effet au mieux modeste et,

- l’absence de donnée comparative à un autre médicament actif, alors que cela était possible : 5-ASA et surtout corticoïde d’action systémique,

la Commission considère que CORTIMENT n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie de prise en charge de la rectocolite hémorragique.

ISP Non modifié

Place dans la stratégie thérapeutique

CORTIMENT, corticoïde oral d’action locale, est un traitement d’induction de la rémission des formes légères à modérées de RCH. Il se situe en 2ème intention après optimisation du traitement par 5-ASA (augmentation de la posologie, administration conjointe d’un traitement par voie rectale dans les formes basses) et avant la corticothérapie d’action systémique. Il pourrait diminuer le recours à la corticothérapie d’action systémique et donc en partie les complications qui lui sont liées. Il est particulièrement utile en cas de contre-indication ou d’intolérance à la corticothérapie d’action systémique et chez les patients la refusant. CORTIMENT n’a pas de place dans le traitement d’entretien. La Commission considère néanmoins que cette stratégie doit être confirmée par des données cliniques de bonne qualité méthodologique comparant l'efficacité de CORTIMENT à celle d’un corticoïde systémique. Seules ces données permettront de démontrer que la réduction attendue de certains effets indésirables avec CORTIMENT n’est pas contrebalancée par une perte de chance pour les patients en raison d’une efficacité moindre et/ou de la survenue plus rapide d'une corticorésistance. Compte tenu de son efficacité modeste, une corticothérapie systémique plus efficace mais moins bien tolérée devra être envisagée d’emblée sans recours au palier supplémentaire représenté par CORTIMENT en cas d’aggravation de la maladie ou de signes cliniques ne permettant pas de retarder le recours aux corticoïdes d’action systémique.

Population cible Non modifiée


01 CONTEXTE

Il s’agit de la deuxième demande de réévaluation à l’initiative du laboratoire de CORTIMENT, spécialité à base de budésonide per os indiqué pour l’induction d’une rémission chez des patients adultes souffrant d’une rectocolite hémorragique (RCH) active de forme légère à modérée pour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas. Dans son avis du 25/01/20171 d’inscription sur les 2 listes, la commission de la Transparence a accordé à CORTIMENT (budésonide) un SMR important et une ASMR V dans la stratégie de prise en charge de la rectocolite hémorragique compte tenu des éléments suivants :

- démonstration d’une supériorité de CORTIMENT 9 mg par rapport au placebo sur un critère de rémission strict, à la fois clinique et endoscopique mais quantité d’effet modeste et,

- absence de donnée comparative à un autre médicament actif, alors que cela était possible : 5-ASA et surtout corticoïde d’action systémique.

Dans cet avis, la Commission avait indiqué vouloir être destinataire des résultats des études en cours ou à venir et qu’elle étudierait l’opportunité de réévaluer CORTIMENT à la lumière de ces données. Dans son avis du 07/11/20182, suite à une première demande de réévaluation à la demande du laboratoire portant sur les comparateurs cliniquement pertinents (CCP), la Commission a maintenu ses conclusions : les corticoïdes systémiques sont des CCP de CORTIMENT. Le laboratoire a fourni les résultats des études mentionnées dans l’avis d’inscription et sollicite la réévaluation de l’ASMR de CORTIMENT.

02 BESOIN MEDICAL

La rectocolite hémorragique (RCH) est caractérisée par une inflammation diffuse et continue de la muqueuse, limitée au colon qui s’étend sur une distance variable à partir du rectum. Elle se traduit par une diarrhée chronique sévère sanglante, évoluant par poussées. Elle entraîne une dégradation marquée de la qualité de vie et expose les malades à des complications graves : colites aiguës, dysplasie et cancer du côlon. La RCH est la plus fréquente des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), sa prévalence, selon les chiffres de l’assurance maladie relatifs aux ALD, serait en France de 110 pour 100 000 habitants, soit environ 57 000 patients. L’objectif du traitement de la RCH est d’obtenir une rémission clinique prolongée sans corticoïdes et une cicatrisation endoscopique et histologique des lésions. Le choix du traitement sera fonction de la sévérité des symptômes, de l’étendue des lésions et de l’historique de réponse aux traitements antérieurs. Selon la conférence de consensus européenne ECCO3 et le guide ALD4 édité par la HAS, la prise en charge thérapeutique de la RCH est progressive, définie comme ascendante et repose sur différentes lignes de traitements avec l’association des traitements conventionnels topiques ou oraux que sont les 5 aminosalicylés (5-ASA), les corticoïdes et les immunosuppresseurs : ceux

1 Cf. avis de la CT du 25 janvier 2017 relatif à la spécialité CORTIMENT. Disponible sur : https://www.has-sante.fr

2 Cf. avis de la CT du 07 novembre 2018 relatif à la spécialité CORTIMENT. Disponible sur : https://www.has-sante.fr

3 Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, et al. Third European evidence-based consensus on diagnosis and management

of ulcerative colitis. Part 2: current management. J Crohn’s Colitis 2017; jjx009. doi:10.1093/ecco-jcc/jjx009 4 Guide ALD 24, rectocolite hémorragique évolutive, HAS, mai 2008


classiques tels que azathioprine, 6 mercaptopurine, méthotrexate ou ciclosporine, les anti-TNF (infliximab adalimumab et golimumab), ou le vedolizumab. La chirurgie est nécessaire chez environ 25 à 45% des patients du fait d’une absence d’amélioration des symptômes ou de complications de la maladie. Couverture du besoin : Compte tenu des limites des traitements actuels des formes légères à modérées (efficacité limitée des 5-ASA, effets indésirables des corticoïdes d’action systémique et des traitements plus agressifs tels que les immunosuppresseurs habituels voire les anticorps monoclonaux pour les formes modérées réfractaires aux traitements habituels), il existe un besoin thérapeutique de disposer de médicaments ayant un profil d’efficacité et de tolérance amélioré.


03 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

03.1 Médicaments

Dans les formes légères à modérées de RCH, lorsqu’un traitement par 5-ASA est jugé insuffisant, les alternatives sont les corticoïdes.

NOM (DCI)

Laboratoire Indication Date de l’avis SMR

ASMR (Libellé)

Prise en charge Oui/non

Voie orale (action systémique)

bétaméthasone (BETNESOL et ses génériques) Sigma-Tau France

Poussées évolutives de la rectocolite hémorragique et de la maladie de

Crohn

09/01/2013 (RI)

Important Sans objet Oui

bétaméthasone (CELESTENE et ses génériques) MSD

05/10/2016 (RI)


dexaméthasone (DECTANCYL et ses génériques) Sanofi-Aventis

21/01/2015 (RI)


prednisolone (SOLUPRED et ses génériques) Sanofi-Aventis

01/07/2015 (RI)

Important / Oui

prednisone (CORTANCYL et génériques) Sanofi-Aventis

20/11/2013 (RI)

Important / Oui

méthylprednisolone (MEDROL et ses génériques) Pfizer

05/10/2016 (RI)

Important / Oui

Voie rectale (action locale)

hydrocortisone COLOFOAM 20 g, mousse rectale Meda Pharma

Rectocolite hémorragique 03/10/2012

(RI) Important / Oui

bétaméthasone BETNESOL 5 mg/100 ml, solution rectale en poche, et ses génériques Sigma-Tau France

Poussées évolutives de la rectocolite hémorragique et de la maladie de

Crohn

09/01/2013 (RI)



Remarque : deux autres spécialités administrées par voie orale composées de budésonide standard (MIKICORT et ENCOCORT) sont disponibles pour le traitement de la maladie de Crohn mais n’ont pas d’AMM dans la RCH. Conclusion Les comparateurs de CORTIMENT sont les corticoïdes cités dans le tableau ci-dessus.

04 INFORMATIONS SUR L’INDICATION EVALUEE AU NIVEAU

INTERNATIONAL

Pays

AMM PRISE EN CHARGE

Oui / Non / En cours

Si non pourquoi

Indication Idem à celle évaluée ou

restreinte

Oui / Non / En cours

Si non pourquoi

Population(s) Celle de l’AMM ou restreinte

Royaume-Uni Oui Traitement d’induction de la rémission de RCH active de

forme légère à modérée Oui AMM

Allemagne Oui Traitement d’induction de la rémission de RCH active de


Pays-Bas Oui Traitement d’induction de la rémission de RCH active de


Belgique Oui Traitement d’induction de la rémission de RCH active de

forme légère à modérée Non AMM

Espagne Oui Traitement d’induction de la rémission de RCH active de


Italie Oui Traitement d’induction de la rémission de RCH active de


USA Oui Traitement d’induction de la rémission de RCH active de

forme légère à modérée / /

05 RAPPEL DES PRECEDENTES EVALUATIONS

Date de l’avis (motif de la demande)

25 janvier 2017 (demande d’inscription)

Indication CORTIMENT est indiqué pour l’induction d’une rémission chez des patients adultes souffrant d’une rectocolite hémorragique (RCH) active de forme légère à modérée pour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas.

SMR (libellé)

Important

ASMR (libellé)

Compte tenu de : - la démonstration d’une supériorité de CORTIMENT 9 mg par rapport au

placebo sur un critère de rémission strict, à la fois clinique et endoscopique mais d’une quantité d’effet modeste et,

- l’absence de donnée comparative à un autre médicament actif, alors que cela était possible : 5-ASA et surtout corticoïde d’action systémique,



Données manquantes - évaluation de l’effet du budésonide MMX en association au 5-ASA dans la mesure où aucun traitement concomitant n’a été autorisé dans les 2 études

- données permettant d’apprécier son efficacité chez des patients en échec des 5-ASA dans la mesure où la proportion de ces patients dans les études CORE I et CORE II n’est pas connue

- comparaison formelle à un comparateur actif (5-ASA pour la population de 1ère ligne ou corticoïde d’action systémique pour celle de 2ème ligne

- données sur l’efficacité et la tolérance en termes de maintien de la rémission - données sur l’efficacité et la tolérance de cures répétées - évaluation des modalités d’arrêt de corticoïde à action locale

Etudes demandées La Commission souhaite être destinataire des résultats des études en cours ou à venir (CONTRIBUTE et CORE PRACTICE) et étudiera l’opportunité de réévaluer CORTIMENT.

Date de l’avis (motif de la demande)

7 novembre 2018 (demande de réévaluation des comparateurs cliniquement pertinent)

Indication CORTIMENT est indiqué pour l’induction d’une rémission chez des patients adultes souffrant d’une rectocolite hémorragique (RCH) active de forme légère à modérée pour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas.

Comparateurs cliniquement pertinents

Non modifiés (idem avis du 25 janvier 2017)

06 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

A l’appui de sa demande de réévaluation de l’ASMR, le laboratoire a fourni les résultats de trois études :

- une étude de phase III comparative versus placebo (CONTRIBUTE), randomisée, double aveugle, réalisée chez 510 patients ayant une RCH légère à modérée réfractaire à la mésalazine dont l’objectif est d’évaluer l’efficacité et la tolérance de CORTIMENT5 chez des patients poursuivant la mésalazine.

- une étude de cohorte observationnelle prospective (CORE PRACTICE), sans groupe contrôle, chez 378 patients ayant une RCH légère à modérée dont l’objectif principal était d’évaluer l’efficacité de CORTIMENT en pratique clinique courante6.

- une méta-analyse en réseau ayant comparé le profil de tolérance des corticoïdes oraux systémiques, du budésonide toute forme galénique, de la béclométhasone et du placebo chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin dont une RCH7.

L’étude comparative versus placebo (CONTRIBUTE) et l’étude observationnelle sont mentionnées dans l’avis d’inscription de 2017. La Commission avait souhaité être destinataire des résultats afin de juger de l’opportunité de réévaluer ou non CORTIMENT.

5 Rubin DT, Cohen RD, Sandborn WJ, et al. Budesonide multimatrix is efficacious for mesalamine-refractory, mild to

moderate ulcerative colitis: a randomised, placebo-controlled trial. J Crohns Colitis 2017;11:785-791. 6 Etude CORE PRACTICE - rapport et synopsis: A prospective multi-centre observational cohort study assessing the

effectiveness of Cortiment for the treatment of mild-to-moderate active ulcerative colitis in routine clinical practice. NCT 02586259. 7 Bonovas S. et al. Comparative safety of systemic and low-bioavailability steroids in inflammatory bowel disease:

Systematic review and network meta-analysis, Br J Clin Pharmacol 2018;84:239-251.


06.1 Efficacité

6.1.1 Etude CONTRIBUTE

Référence Etude CONTRIBUTE : Randomized Placebo Controlled Trial of Budesonide

Multi-Matrix System (MMX®) 9 mg in Patients With Ulcerative Colitis Currently

on a 5-Aminosalicylic Acid (5-ASA).

Clinicaltrials.gov N° d’enregistrement : NCT01532648

Objectif principal de l’étude

Evaluation de l’efficacité et de la tolérance du budésonide MMX dans l’induction de la rémission chez des patients ayant une RCH légère à modérée réfractaire à la mésalazine.

Type de l’étude Essai de phase 3, de supériorité, multicentrique, contrôlé, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, comparatif versus placebo, stratifié selon le centre d’étude

Date et durée de l’étude

Début du recrutement (1ère

patient inclus) : février 2012 Date de l’extraction des données pour l’analyse principale : novembre 2013 Etude conduite dans 114 centres dans 11 pays (dont 0 centre en France)

Principaux critères d’inclusion

- Patients âgés de 18 à 75 ans - RCH active légère à modérée UCDAI ≥ 4 et ≤ 10 - Evaluation par le médecin du score d’activité de la maladie de 1 ou 2. - Mésalazine orale ≥ 2,4 g/j (ou l’équivalent) pendant ≥ 6 semaines avant la

randomisation

Principaux critères de non inclusion

Patients ayant : - Rectite/ maladie de Crohn/ colite infectieuse ou antécédents 30 jours avant - Antécédents de pancolite (≥ 8 ans) ou de colite gauche (≥ 15 ans) sans

dépistage de cancer colorectal durant les 12 derniers mois. - Cirrhose du foie / maladie hépatique / rénale - Pas de traitement antérieur (durée) :

o Budésonide MMX ; corticostéroïdes oraux, y compris budésonide (4 semaines).

o Mésalazine / corticoïdes par voie rectale (2 semaines) o Immunosuppresseurs (8 semaines)

- Traitements biologiques (3 mois).

Schéma de l’étude

- Phase de screening : 2 semaines - 510 adultes randomisés 1 :1 (budésonide MMX oral 9 mg ou placebo) - Traitement pendant 8 semaines - Maintien du traitement par 5-ASA en cours - Suivi des patients jusqu’à 4 semaines après la fin du traitement

Traitements étudiés

Les patients ont été randomisées (ratio d’allocation 1 :1) pour recevoir : Groupe Budésonide MMX: - Budésonide MMX oral 9 mg : une dose quotidienne unique Groupe Placebo : - Placebo oral : une dose quotidienne unique Traitement concomitants : Tous les patients poursuivent le traitement en cours par mésalazine : doses minimum requises.

Critère de jugement principal

Efficacité évaluée par le pourcentage de patient en rémission clinique et endoscopique défini par : UCDAI ≤ 1 et un sous-score=0 pour les rectorragies, la fréquence des selles et l’aspect endoscopique. Analyse en mITT (« modified ITT ») : tous les patients de la population ITT ayant un

diagnostic histologique de RCH active et une absence d’infection entérique.

Critères de jugement secondaires

Pourcentage de patients à la semaine 8 en : - rémission clinique (sous-score UCDAI=0 pour les rectorragies et la fréquence

des selles) - rémission endoscopique (score UCDAI=0 pour l’aspect endoscopique)

Taille de l’échantillon Afin de mettre en évidence une différence d’au moins 12% entre les deux groupes de traitement, la valeur attendue dans le groupe contrôle étant de 15% et celle


dans le groupe traité de 27%, avec une puissance de 90% et un risque alpha de 0.05, le nombre de sujets nécessaires a été évalué à 250 par groupe.

Méthode d’analyse des résultats

Le protocole de l’étude prévoyait une analyse sur le critère principal d’efficacité sur la population en intention de traiter (ITT) soit l’ensemble des patients randomisés. Cependant, l’analyse a été réalisée en ITT modifiée correspondant aux patients randomisés ayant reçu une dose de traitement, ayant une RCH active confirmée histologiquement à l’inclusion et une absence d’infection entérique. Pour la comparaison du groupe traitement (budésonide MMX) au placebo, le seuil de significativité alpha a été fixé à 0,05.

Résultats : Effectifs Au total, 510 patients ont été randomisés dans l’étude. La répartition des patients est indiquée dans le diagramme de la répartition des patients (flowchart) ci-dessous :

Principales caractéristiques des patients à l’inclusion Tableau 1. Caractéristiques des patients et de la maladie à l’inclusion dans l’étude CONTRIBUTE

Budésonide MMX 9 mg

(N = 230)

Placebo

(N = 228)

Age, années, moyenne [SD] 44,5 [14,1] 44,6 [13,7]

Sexe, Hommes, n [%] 121 [52,6] 127 [55,7]

Ethnies Blancs, n [%] 219 [95,2] 210 [92,1]

IMC, kg/m2, moyenne [SD] 25,7 [5,2] 25,6 [5,0]

Ancienneté de la maladie, mois, moyenne [SD] 80,4 [91,0] 78,9 [90,5]

Durée de la poussée actuelle, n [%]

≤ 4 semaines 5–12 semaines > 12 semaines Non renseigné

43 [18,7] 87 [37,8] 90 [39,1] 10 [4,3]

36 [15,8] 94 [41,2] 94 [41,2]

4 [1,8]

Extension de l’atteinte, n [%] Rectosigmoïdite Colite gauche Colite étendue Pancolite

94 [40,9] 84 [36,5] 13 [5,7]

39 [17,0]

85 [37,3] 94 [41,2] 16 [7,0]

33 [14,5]


Sévérité de la poussée actuelle, n [%]

Légère Modérée

42 [18,3]

188 [81,7]

47 [20,6]

181 [79,4]

UCDAI à l’inclusion Score total, moy [SD] 6,5 [1,5] 6,6 [1,6]

Sous- score UCDAI rectorragies, n [%] 0 1 2 3

29 [12,6]

128 [55,7] 69 [30,0]

3 [1,3]

34 [14,9]

111 [48,7] 77 [33,8]

6 [2,6]

Sous- score UCDAI fréquence des selles, n [%] 0 1 2 3

28 [12,2] 85 [37,0] 69 [30,0] 47 [20,4]

25 [11,0] 85 [37,3] [75 [32,9] 43 [18,9]

Sous-score UCDAI aspect muqueuse, n [%] 0 1 2 3

0

40 [17,4] 161 [70,0] 29 [12,6]

0

43 [18,9] 155 [68,0] 30 [13,2]

Sous- score UCDAI évaluation du médecin, n [%] 0 1 2 3

0

45 [19,6] 185 [80,4]

0

0

49 [21,5] 179 [78,5]

0 dose de mésalazine equiv total dose jour, n [%] < 2.4 g ≥ 2.4 g to < 4.8 g ≥ 4.8 g Dose moyenne, g [SD]

33 [14,3]

170 [73,9] 27 [11,7] 3,1 [1,4]

42 [18,4]

158 [69,3] 28 [12,3] 3,0 [1,2]

Antécédents de traitement biologiques, n [%]

Adalimumab Golimumab Infliximab

2 [0,8]

0 10 [3,9]

1 [0,4] 1 [0,4] 9 [3,5]

Les caractéristiques des 458 patients randomisés (230 dans le groupe budésonide MMX et 228 dans le groupe placebo) et inclus dans la population d’analyse mITT ont été similaires entre les 2 groupes de traitement. Ils avaient un âge moyen de 44 ans, une ancienneté de la maladie de 6,5 ans en moyenne. 38% et 41 % d’entre eux présentaient une poussée entre 5 et 12 semaines, 39% et 41% une poussée d’une durée supérieure à 12 semaines, respectivement dans les groupes budésonide MMX et placebo. Une colite gauche a été retrouvée chez 37% des patients du groupe budésonide MMX et 41% du groupe placebo, une rectosigmoïdite chez 42% et 37% des patients des groupes budésonide MMX et placebo respectivement. 82% et 79% des patients respectivement avaient une RCH d’intensité modérée, un score UCDAI moyen de 6,5 et 6,6. Critère de jugement principal La rémission clinique associée à une rémission endoscopique est considéré comme un critère d’évaluation thérapeutique approprié dans les études cliniques de la RCH. L’analyse réalisée en ITT modifiée a mis en évidence la supériorité du budésonide MMX 9 mg par rapport au placebo en terme de rémission clinique et endoscopique à la semaine 8 avec une différence absolue de 5,5 points (13,0% versus 7,5%, p=0,049 mais intervalle de confiance non disponible). Remarque importante : ce résultat est celui présenté par le laboratoire et la publication mais diffère de celui indiqué lors de l’enregistrement du protocole de l’étude dans le registre Clinical.Trials.gov. Selon le registre, ce critère n’était pas le critère de jugement principal de l’étude. Le laboratoire n’a pas été en mesure de fournir le rapport clinique demandé par la Commission. Critères de jugement secondaires En l’absence de gestion appropriée du risque alpha, ces résultats ont un caractère exploratoire :

rémission clinique : aucune différence n’a été mise en évidence entre les 2 groupes en termes de rémission clinique : 24,3 % pour budésonide MMX versus 22,8 % sous placebo respectivement, p=0,70. Remarque importante : la rémission clinique est le


critère principal de jugement selon les données du registre Clinical.Trials.gov. Dans ce cas, l’étude CONTRIBUTE ne met pas en évidence de différence d’efficacité entre CORTIMENT et le placebo.

rémission endoscopique : elle a été plus importante dans le groupe budésonide MMX (20,0%) que dans le groupe placebo (12,3%), p=0,02.

cicatrisation histologique : elle a été plus importante dans le groupe budésonide MMX (27,0%) que dans le groupe placebo (17,5%), p=0,02.

6.1.2 Etude CORE PRACTICE

Référence Effectiveness of Cortiment® in Patients With Ulcerative Colitis (CORE

Practice)

Clinicaltrials.gov N° d’enregistrement : NCT02586259

Objectif principal de l’étude

Evaluer l’efficacité et la tolérance de CORTIMENT dans le traitement de la RCH active légère à modérée en pratique clinique courante. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer le profil de tolérance de CORTIMENT et les modalités d’utilisation de CORTIMENT (monothérapie ou association à un 5-ASA, délai avant introduction de CORTIMENT chez les patients traités par 5-ASA, interruption et arrêt de traitement, remplacement de CORTIMENT par un autre traitement).

Type de l’étude Etude de cohorte observationnelle, prospective, multicentrique et non comparative.

Date et durée de l’étude

Début du recrutement (1ère

patient inclus) : décembre 2015 Date de l’extraction des données pour l’analyse principale : avril 2018 Etude conduite dans 73 centres dans 8 pays

Principaux critères d’inclusion

- Adultes âgés ≥ de 18 ans - CORTIMENT prescrit pour une RCH active légère à modérée dans un délai de

5 jours, avant l’inclusion dans l’étude; - informations et consentement éclairé.

Principaux critères de non inclusion

- colite ulcéreuse grave / active / fulminante - traitement par antibiotiques ou corticostéroïdes pour la poussée actuelle. - Antécédents de colectomie (totale / partielle) - Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients - Patients inclus dans une étude interventionnelle - Patients non éligibles par les investigateurs.

Schéma de l’étude

- Prescription de CORTIMENT dans un délai de 5 jours avant l’inclusion, 3 visites programmée : 1ère visite (V1) à l’inclusion des patients, la 2ème visite (V2) à la fin du traitement après 4 à 8 semaines et la 3ème visite (V3) de suivi des patients 2 semaines à 6 mois après la dernière dose de CORTIMENT.

- 378 patients recrutés dans les différentes cohortes : o 59 patients (15,6%) dans la cohorte 1 (association tardive) :

CORTIMENT associé à 5-ASA au moins 14 jours après l’augmentation/l’optimisation de la dose

o 260 patients (68,8%) dans la cohorte 2 (association précoce) : CORTIMENT associé au 5-ASA dans les 14 jours suivant l’augmentation/l’optimisation de la dose

o 30 patients (7,9%) dans la cohorte 3 : CORTIMENT en monothérapie o 29 patients n’ont pas été évalués : CORTIMENT non administré,

critères inclusion/exclusion non satisfaits

Traitements étudiés

Dans les conditions réelles de prescription : la dose recommandée pour l’induction de la rémission : CORTIMENT 9 mg, une fois par jour le matin, pendant 8 semaines au maximum, avec une diminution possible en cas d'arrêt du traitement. Traitement concomitants : Les traitements de la RCH légère à modérée sont autorisés (5-asa).

Critère d’évaluation principal

bénéfice clinique du budésonide MMX, en pratique clinique courante, défini comme le pourcentage de patients ayant une diminution d’au moins 3 points du sous-score clinique UCDAI à la fin du traitement d'induction (durée comprise entre 4 et 8


semaines). Population d‘analyse : patients inclus ayant reçu au moins une dose de CORTIMENT et répondant aux critères d'inclusion et de non-inclusion.

Critères d’évaluation secondaires

Evaluation à la fin du traitement d’induction par CORTIMENT : - pourcentage de patients en rémission clinique définie par un sous-score

clinique UCDAI ≤ 1. - pourcentage de patients ayant une résolution des symptômes définie par

l’absence de rectorragie (R = 0) et une fréquence des selles (FS) ≤ 1 ; - pourcentage de patients ayant une résolution complète des symptômes (R= 0

et FS = 0) - délai (temps médian) de résolution des symptômes (rectorragies, fréquence

des selles, urgence) ; - qualité de vie évaluée par le score SIBDQ (Short Inflammatory Bowel Disease

Quality of Life) ; - modification de critères économiques liés à la santé : baisse de la productivité

du travail et de l'activité (score WPAI exprimé en pourcentage moyen de travail manqué) ;

- évaluation de la satisfaction des patients ; - pourcentage de patients dont la calprotectine fécale est dans les limites de la

normale à la fin du traitement ; - pourcentage de patients ayant une cicatrisation endoscopique (sous-score

endoscopique UCDAI = 0) ; - pourcentage de patients en rémission (sous-score endoscopique UCDAI ≤ 1) ; - pourcentage de patients dont le traitement a été modifié ; - évaluation du statut du prescripteur.

Taille de l’échantillon

Selon le rapport d’étude : la taille de l'échantillon a été calculée pour évaluer l’efficacité en termes de pourcentage de patients ayant une amélioration clinique d’au moins 3 points pour le sous-score clinique du score UCDAI à la fin du traitement d'induction par CORTIMENT. Un échantillon de 350 patients permettait d'estimer un intervalle de confiance bilatéral à 95% avec une taille d’effet égale à 10,1% lorsque le pourcentage attendu était égal à 38%.

Méthode d’analyse des résultats

- Pour le critère d'évaluation principal, le bénéfice clinique par cohorte et par pays a été fourni.

- Les données manquantes ont été traitées à l'aide de la méthode des cas observés (données manquantes = patient exclu de l'analyse).

- Une analyse intermédiaire était prévue au protocole. - Une analyse de régression logistique univariée et multivariée a été réalisée

pour évaluer la relation entre le bénéfice clinique et les covariables prédéfinies. Le protocole ne prévoyait pas de gestion du risque alpha du fait de la multiplicité des analyses.

Résultats : Cette étude n’ayant pas de groupe contrôle, ces résultats sont présentés à titre indicatif. Ils ne permettent pas en particulier d’évaluer la quantité d’effet de CORTIMENT en comparaison au placebo ou à un traitement actif. Effectifs Au total, 349 patients ont été inclus dans l’étude dans les différentes cohortes (1, 2 et 3 détaillées dans la figure ci-dessous) :


Principales caractéristiques des patients à l’inclusion Tableau 2. Caractéristiques des patients et de la maladie à l’inclusion dans l’étude CORE PRACTICE

Budésonide MMX 9 mg

(N = 349)

Sexe Hommes Femmes

183 (52,4%) 166 (47,6%)

Age (années, médiane) 40,0 ans

Tabac En cours Anciens fumeurs Non-fumeurs

14 (4,0 %) 65 (18,6%)

270 (77,4%)

Extension max de la RCH (antécédents) Rectite Rectosigmoïdite Colite gauche Pancolite Non renseigné

31 (8,9%)

47 (13,5%) 142 (40,7%) 112 (32,1%)

17 (4,9%)

Antécédent de traitement par corticoïdes Aucun

prednisone ou prednisolone béclométhasone betamethasone Budésonide Budésonide MMX Autres

224 (64,2 %)

101 (28,9%) 6 (1,7%) 0 (0%)

2 (0,6%) 8 (2,3%) 8 (2,3%)

Antécédent de traitement par immunosuppresseurs Oui

Non Non renseigné

98 (28,1%)

242 (69,3%) 9 (2,6%)

Antécédent de traitements biologiques Oui

Non Non renseigné

36 (10,3%)

304 (87,1%) 9 (2,6%)

Au total, 378 patients ont été recrutés sur 73 sites dans 8 pays : 50% ont été recrutés en Pologne, aucun en France. Ces patients avaient un âge médian de 40 ans, 77,4% étaient non-fumeurs et inclus pour une RCH active dont l’extension maximale était une colite gauche chez 40,7% des


patients, une pancolite chez 32,1% d’entre eux, une rectosigmoïdite chez 13,5% et une rectite chez 8,9% d’entre eux respectivement. Un total de 125/349 (35,7%) patients avaient été traités par corticoïdes dans les 12 mois précédents leur inclusion, 10 patients avaient reçu du budésonide dont 8 du budésonide MMX. L’analyse porte sur 349 patients ayant une RCH active légère à modérée repartis en 3 cohortes selon que CORTILMENT ait été administré en monothérapie, en association précoce ou tardive à un 5-ASA :

cohorte 1 et 2 : patients ayant reçu CORTIMENT en association aux 5-ASA : o cohorte 1 : association dite « tardive », 59 /349 patients (16,9%), CORTIMENT a

été prescrit plus de 14 jours après la prescription d’un traitement optimisé par 5-ASA

o cohorte 2 : association dite « précoce », 260/349 patients (74,5%), CORTIMENT a été prescrit 14 jours ou moins après la prescription d’un traitement par 5-ASA.

cohorte 3 : 30 patients ont reçu CORTIMENT en monothérapie soit 8,6%. Tableau 3. Répartition des patients selon la cohorte

Cohorte 1 (N = 59)

Cohorte 2 (N = 260)

Cohorte 3 (N = 30=

Non évaluable (N = 29)

Total (N = 378)

Nombre de patients évaluables, N (%)

59 (100,0%) 260 (100,0%) 30 (100,0%) 0 (0,0%) 349 (92,3%)

Nombre de patients exclus, N (%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 29 (100,0%) 29 (7,7%)

- Non prise de CORTIMENT, N (%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 16 (55,2%) 16 (4,2%)

- Critères d’inclusion non remplis, N (%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 14 (48,3%) 14 (3,7%)

- Retrait du centre recruteur, N (%)

0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 15 (51,7%) 15 (4,0%)

Critère d’évaluation principal Le bénéfice clinique de budésonide MMX, défini comme le pourcentage de patients ayant une diminution d’au moins 3 points du sous-score clinique UCDAI à la fin du traitement d’induction, a été obtenu chez 196 sur 349 patients (60,1%) avec une réduction médiane du sous-score de 3,0 points UCDAI. L’amélioration selon les cohortes a été obtenue chez 36 patients sur 59 (64,3%) dans la cohorte 1 (« association tardive »), chez 151 patients sur 260 (62,1%) dans la cohorte 2 (« association précoce ») et chez 9 patients sur 30 (33,3%) dans la cohorte 3 (« monothérapie »). Après ajustement sur les covariables, l’amélioration a été obtenue chez 32 patients (62,7%) de la cohorte 1, 108 patients (60,7%) de la cohorte 2 et chez 7 patients (29,2%) de la cohorte 3. Autres résultats parmi les critères secondaires d’efficacité : - données relatives aux mesures de l'inflammation (calprotectine fécale) et proportion de

patients avec cicatrisation endoscopique (sous-score endoscopique UCDAI = 0) ou en rémission (sous-score endoscopique UCDAI ≤ 1) : résultats ininterprétables car évaluable seulement chez respectivement 14 patients (soit 4% de l’effectif total) et 32 patients ;

- pourcentage de patients en rémission clinique (sous-score clinique UCDAI ≤ 1 à la fin du traitement d'induction) : elle a été atteinte chez 169 patients (51,8%) : chez 32 patients (57,1%) de la cohorte 1, 128 patients (52,7%) de la cohorte 2 et 9 patients (33,3%) de la cohorte 3 ;

- résolution complète des symptômes : elle a été observée chez 147 (45,1%) patients : 29 (51,8%) patients dans la cohorte 1, 110 (45,3%) patients dans la cohorte 2 et 8 (29,6%) patients dans la cohorte 3 ;

- selon les résultats de l’évaluation globale faite par les médecins, la plupart des patients évaluables (79,6% des patients) et ceux des cohortes 1 et 2 (en association) avaient une réponse complète ou partielle alors que le pourcentage de patients en monothérapie (cohorte 3) n’ayant pas eu de réponse ou une rechute (20,0%) était supérieur à celui des cohortes 1 (10,2%) et 2 (13,8%).


- qualité de vie : résultats ininterprétables, l’amélioration du score de qualité de vie (SIBDQ) différent selon les cohortes et selon les pays ;

- satisfaction des patients : résultats ininterprétables, le degré de satisfaction différent selon les cohortes et selon les pays ;

- A fa fin du traitement d’induction de la rémission, un arrêt progressif du CORTIMENT a été fait chez 53/349 (16,2%) patients : 9 (16,1%) patients de la cohorte 1, 34 (13,9%) patients de la Cohorte 2 et 10 (37,0%) patients de la Cohorte 3. Un schéma posologique d’une prise de CORTIMENT 9 mg tous les 2 jours a été prescrit chez la majorité des patients 41/53 (77,4%) ;

- le suivi des patients à la fin du traitement a été réalisé chez 270/349 patients (77,4%). Il a été effectué en moyenne 29,3 jours après la deuxième visite ; le traitement le plus prescrit au moment du suivi a été le 5-ASA chez 230 patients, des corticostéroïdes à action systémiques ont été pris par 38 patients (14,1%). CORTIMENT a été arrêté chez 255/270 patients (94,4% de l’effectif total) et poursuivi chez 15 patients (5,6% de l’effectif total) ;

06.2 Tolérance

6.2.1 Données issues des études cliniques

6.2.1.1 Etude CONTRIBUTE Les événements indésirables (EI) reportés dans les 2 groupes de traitement sont détaillés dans le tableau ci-dessous : Tableau 4. Evénements et effets indésirables dans l’étude CORE PRACTICE selon traitement reçu

Evénements et effets indésirables n [%] Budésonide MMX

n = 255 Placebo n = 255

Tous les EI effets indésirables

EI ayant entraîné un arrêt du traitement EI graves

effets indésirables graves

81 [31,8] 31 [12,2] 12 [4,7] 10 [3,9] 2 [0,8]

69 [27,1] 15 [5,9] 9 [3,5] 2 [0,8] 2 [0,8]

Intensité EI Léger

Modéré Sévère

44 [17,3] 26 [10,2] 8 [3,1]

41 [16,1] 26 [10,2] 2 [0,8]

EI les plus fréquents RCH

Baisse de la cortisolémie Acné

15 [5,9] 10 [3,9] 3 [1,2]

10 [3,9]

0 5 [2,0]

EI graves RCH

Pancréatite aigue Bronchite Anémie

Hypokaliémie Diabète type 2

6 [2,4] 1 [0,4] 1 [0,4] 1 [0,4] 1 [0,4]

0

1 [0,4]

0 0 0 0

1 [0,4]

Il a été observé une proportion d’effets indésirables plus importante (12,2%) dans le groupe budésonide MMX par rapport au groupe placebo (5,9%). Cette différence ne concerne pas les effets indésirables graves.

6.2.1.2 Etude CORE PRACTICE Il y a eu 120 effets indésirables rapportés chez 84 patients (24,1%) de la population évaluable globale, 12 ont été rapportés chez 9 (15,3%) patients de la cohorte 1 (n=59), 96 ont été rapportés chez 68 (26,2%) patients de la cohorte 2 (n=260) et 12 ont été rapportés chez 7 patients (23,3%) de la cohorte 3 (n=30).


6.2.1.3 Méta-analyse de Bonovas et al. 2017 Le laboratoire a fourni une méta-analyse en réseau qui a comparé le profil de tolérance des corticoïdes oraux systémiques, du budésonide, de la béclométhasone et du placebo8. Aucune étude incluse dans cette méta-analyse n’a comparé directement le budésonide MMX aux corticoïdes oraux systémiques. Sur les 31 études retenues par la méta-analyse incluant 5689 patients, moins d’effets indésirables cortico-liés ont été observés avec le budésonide MMX que les corticoïdes oraux systémiques [odds ratio (OR): 0,25, IC95% : 0,13-0,49] et la béclométhasone (OR: 0,35, IC 95% [0,13 ; 1,00]). La proportion d’effets indésirables du budésonide MMX n’a pas été différente de celle du budésonide (OR: 0,64, IC95% [0,37 ; 1,11]). La proportion d’effets indésirables sévères (décès, hospitalisation ou prolongation du séjour hospitalier existant, invalidité / incapacité persistante ou significative, menace pour le pronostic vital) et d’arrêt du traitement n’a pas été différente entre les traitements comparateurs.

6.2.2 Données issues des PSUR

Deux PSUR couvrent la période du 01 mai 2016 au 30 avril 2018. L’exposition cumulée au CORTIMENT depuis sa mise sur le marché est de 371 012 patients-mois, et de 592 239 pour UCERIS (budésonide MMX disponible aux USA). Au cours de la période couverte par les 2 PSUR, 696 effets indésirables ont été rapportés dont 287 graves. Neuf décès ont été recensés pendant cette période. L’aggravation ou la rechute de la rectocolite hémorragique est le principal risque important identifié pour le budésonide MMX. Aucun nouveau signal particulier de tolérance n’a été identifié.

6.2.3 Données issues du RCP

Depuis la dernière évaluation par la commission, des modifications de RCP ont été effectuées (cf. tableau en annexe). Elles concernent notamment les rubriques suivantes :

- rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi » (Rectificatif du 2 octobre 2017 : mise à jour du RCP pour les troubles visuels : des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une pathologie plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.) - rubrique 4.8 « Effets indésirables » : mise à jour du RCP pour les effets indésirables rapportés pour la classe thérapeutique (Affections du système immunitaire, affections endocriniennes, troubles du métabolisme et de la nutrition, affections psychiatriques, affectations du système nerveux, affections oculaires, affections cardiaques, affections gastro-intestinales, affections de la peau et du tissu sous-cutané, affections musculo-squelettiques et systémiques, affections des organes de reproduction et du sein.

8 Bonovas S. et al, Comparative safety of systemic and low-bioavailability steroids in inflammatory bowel disease:

Systematic review and network meta-analysis, Br J Clin Pharmacol (2018) 84 239–251


06.3 Résumé & discussion

La demande de réévaluation à la demande du laboratoire du niveau d’ASMR de CORTIMENT (budésonide) s’appuie sur : - les résultats de 2 études cliniques d’efficacité chez des patients atteints de RCH dont une

étude de phase III comparative et randomisée versus placebo (CONTRIBUTE) chez des patients ayant une RCH légère à modérée réfractaire à la mésalazine et poursuivant ce traitement ainsi qu’une étude de cohorte observationnelle, prospective, non comparative (CORE PRACTICE) chez des patients ayant une RCH légère à modérée ;

- une méta-analyse en réseau comparant le profil de tolérance des traitements (corticoïdes entre eux et au placebo) chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin dont la RCH.

Efficacité Etude CONTRIBUTE Les caractéristiques des 458 patients randomisés (230 dans le groupe budésonide MMX et 228 dans le groupe placebo) ont été similaires entre les 2 groupes de traitement. Ils avaient un âge moyen de 44 ans, une ancienneté de la maladie de 6,5 ans en moyenne. 38% et 41 % d’entre eux présentaient une poussée entre 5 et 12 semaines, 39% et 41% une poussée d’une durée supérieure à 12 semaines, respectivement dans les groupes budésonide MMX et placebo. Une colite gauche a été retrouvée chez 37% des patients du groupe budésonide MMX et 41% du groupe placebo, une rectosigmoïdite chez 42% et 37% des patients des groupes budésonide MMX et placebo respectivement. 82% et 79% des patients respectivement avaient une RCH d’intensité modérée, un score UCDAI moyen de 6,5 et 6,6. A 8 semaines de traitement, la proportion de patients ayant une rémission clinique et endoscopique a été de 13,0% dans le groupe budésonide MMX (CORTIMENT) versus 7,5% sous placebo, soit une différence de 5,5% (Intervalle de confiance non fourni) dans la population mITT (p=0,049). La taille d’effet en faveur de CORTIMENT et en comparaison au placebo est donc faible et moindre que celle attendue dans le calcul du nombre de sujets nécessaires (12%). De plus, aucune différence entre les deux groupes n’a été mise en évidence en termes de rémission clinique. Etude observationnelle CORE PRACTICE Elle a concerné 378 patients, d’âge moyen 40 ans, 77,4% étaient non-fumeurs et inclus pour une RCH active dont l’extension maximale était une colite gauche chez 40,7% des patients, une pancolite chez 32,1% d’entre eux, une rectosigmoïdite chez 13,5% et une rectite chez 8,9% d’entre eux respectivement. Dans cette étude, 125/349 (35,7%) patients avaient été traités par corticoïdes dans les 12 mois avant l’inclusion, 10 patients avaient reçu du budésonide dont 8 du budésonide MMX. L’efficacité et la tolérance de la répétition des cures n’est pas évaluable. Le pourcentage de patients ayant eu une diminution ≥ 3 points du score UCDAI à la fin du traitement d’induction (critère principal de l’étude) a été de 60,1% (196/349 patients) avec une réduction médiane de 3,0 points UCDAI. L’interprétation de ce résultat est limitée par l’absence de groupe de contrôle et par l’absence de gestion des faux positifs lié à la multiplicité des analyses effectuées. A noter que cette étude ne permet pas de savoir si CORTIMENT a été prescrit à des patients pour lesquels un 5-ASA ne suffit pas et chez des patients ayant une forme de RCH sévère (critère de non inclusion). D’après les données d’efficacité selon les cohortes, CORTIMENT serait moins efficace en monothérapie qu’en association à un 5-ASA. Tolérance La tolérance de CORTIMENT évaluée dans les études CONTRIBUTE et CORE PRACTICE a été similaire à celle retrouvée dans les études CORE I et CORE II précédemment évaluées par la Commission en 2017. Selon une méta-analyse en réseau, il y a moins d’effets indésirables cortico-liés observés avec le budésonide MMX qu’avec les corticoïdes oraux systémiques [OR= 0,25, IC95% [0,13 ; 0,49] et la béclométhasone (OR = 0,35, IC 95% [0,13 ; 1,00]). Il n’a pas été mis en évidence de différence sur


la proportion d’effets indésirables sévères et d’arrêt du traitement entre budénoside MMX et les corticoïdes systémiques. Les données issues des PSUR n’ont mis en évidence aucun nouveau signal de tolérance. Discussion Par rapport aux études CORE I et CORE II, déjà examinées par la Commission pour la demande d’inscription, l’étude CONTRIBUTE fournit des informations supplémentaires sur l’efficacité de CORTIMENT lorsque prescrit en association aux 5-ASA. Aucun traitement concomitant n’était autorisé dans les deux études alors que dans l’étude CONTRIBUTE le traitement par 5-ASA est associé au traitement budésonide MMX pendant les 8 semaines. Cependant, l’effet mis en évidence dans cette étude, en comparaison au placebo, a été faible en termes de rémission clinique et endoscopique (inférieure à celle déjà observée dans les études CORE 1 er 2 qui était modeste) et sans pertinence clinique claire. De plus, des biais peuvent avoir favorisé le traitement expérimental du fait d’une dose insuffisante de 5-ASA chez au moins 15 à 20% des patients, d’une durée de la poussée trop courte pour affirmer l'inefficacité du 5-ASA chez au moins 15-20% des patients. Aucune différence en comparaison au placebo n’a été mise en évidence sur le critère de la rémission clinique. Par ailleurs ce résultat présenté par le laboratoire et conforme à la publication diffère de celui indiqué lors de l’enregistrement du protocole de l’étude dans le registre Clinical.Trials.gov. Selon ce registre, le critère principal était la rémission clinique (NS). Le laboratoire n’a pas été en mesure de fournir le rapport clinique demandé par la Commission. Au vu des résultats des études disponibles (CORE 1 et 2, CONTRIBUTE), il reste difficile de positionner le CORTIMENT dans la stratégie thérapeutique. En pratique clinique, les patients ne sont jamais traités par placebo après échec des 5-ASA mais par corticothérapie systémique à faible dose et pour une durée limitée. La place de CORTIMENT dans la stratégie ne pourra être clairement établie qu'après une évaluation de son rapport efficacité/effets indésirables par rapport à la corticothérapie systémique. Pour rappel, la Commission a regretté l’absence de cette comparaison dans son avis d’inscription du 25 janvier 2017 et de réévaluation du 07 novembre 2018. Une possible place de CORTIMENT avant la corticothérapie systémique, du fait d'effets indésirables potentiellement moindres sous CORTIMENT, reste à établir. Une perte de chance potentielle liée au retard thérapeutique par rapport au traitement de référence ne peut être exclue dans l’état actuel des données : les patients sous CORTIMENT sont potentiellement exposés à l'imprégnation corticoïde, quoique plus faible qu'avec les autres corticoïdes et une exposition à la persistance de symptômes invalidants voire à un risque d'aggravation de la maladie du fait du faible effet du CORTIMENT est possible. L’impact de CORTIMENT sur la morbi-mortalité et sur la qualité de vie n’est toujours pas démontré. En conséquence, il n’a pas été démontré en l’état actuel du dossier que CORTIMENT apporte une réponse au besoin médical identifié.


07 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

La prise en charge thérapeutique de la RCH est progressive, définie comme ascendante et repose sur différentes lignes de traitements avec l’association des traitements conventionnels topiques ou oraux que sont les 5 aminosalicylés (5-ASA), les corticoïdes et les immunosuppresseurs : ceux classiques tels que azathioprine, 6 mercaptopurine, méthotrexate ou ciclosporine, les anti-TNF (infliximab adalimumab et golimumab), ou le vedolizumab. La chirurgie est nécessaire chez environ 25 à 45% des patients du fait d’une absence d’amélioration des symptômes ou de complications de la maladie. Place de CORTIMENT dans la prise en charge de la RCH : CORTIMENT, corticoïde oral d’action locale, est un traitement d’induction de la rémission des formes légères à modérées de RCH. Il se situe en 2ème intention après optimisation du traitement par 5-ASA (augmentation de la posologie, administration conjointe d’un traitement par voie rectale dans les formes basses) et avant la corticothérapie d’action systémique. Il pourrait diminuer le recours à la corticothérapie d’action systémique et donc en partie les complications qui lui sont liées. Il est particulièrement utile en cas de contre-indication ou d’intolérance à la corticothérapie d’action systémique et chez les patients la refusant. CORTIMENT n’a pas de place dans le traitement d’entretien. La Commission considère néanmoins que cette stratégie doit être confirmée par des données cliniques de bonne qualité méthodologique comparant l'efficacité de CORTIMENT à celle d’un corticoïde systémique. Seules ces données permettront de démontrer que la réduction attendue de certains effets indésirables avec CORTIMENT n’est pas contrebalancée par une perte de chance pour les patients en raison d’une efficacité moindre et/ou de la survenue plus rapide d'une corticorésistance. Compte tenu de son efficacité modeste, une corticothérapie systémique plus efficace mais moins bien tolérée devra être envisagée d’emblée sans recours au palier supplémentaire représenté par CORTIMENT en cas d’aggravation de la maladie ou de signes cliniques ne permettant pas de retarder le recours aux corticoïdes d’action systémique.


08 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

08.1 Service Médical Rendu

La RCH est une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) se traduisant par une diarrhée chronique sévère sanglante, évoluant par poussées. Elle entraîne une dégradation marquée de la qualité de vie et expose les malades à des complications graves : colites aiguës, dysplasie et cancer du côlon. La spécialité CORTIMENT entre dans le cadre d’un traitement symptomatique. Compte tenu d’une efficacité modeste contre placebo, d’un profil de tolérance exposant peu aux effets indésirables systémiques, son rapport efficacité/effets indésirables est faible dans les formes légères à modérées de la maladie. CORTIMENT reste un traitement d’induction de 2ème intention après optimisation du traitement par 5-ASA et avant le recours aux corticoïdes d’action systémique. Intérêt de santé publique

Compte tenu de : - de la fréquence et de la gravité de la RCH, - du besoin de disposer de nouveaux traitements efficaces et mieux tolérés dans le

traitement des formes légères à modérées de RCH, - de l’absence de démonstration en l’état actuel du dossier d’une réponse au besoin identifié, CORTIMENT n’est pas susceptible d’avoir un impact supplémentaire sur la santé publique.

Compte tenu de l’ensemble de ces éléments, la Commission considère que le service médical rendu par CORTIMENT est faible dans l’indication de l’AMM. La Commission maintient un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication et aux posologies de l’AMM. Taux de remboursement proposé : 15 %

08.2 Réévaluation de l’Amélioration du Service Médical Rendu

L’appréciation faite précédemment par la Commission n’est pas modifiée. Compte tenu de :

la démonstration d’une supériorité de CORTIMENT 9 mg par rapport au placebo sur un critère de rémission strict, à la fois clinique et endoscopique mais d’une quantité d’effet au mieux modeste et,

l’absence de donnée comparative à un autre médicament actif, alors que cela était possible : 5-ASA et surtout corticoïde d’action systémique,


08.3 Population cible

L’estimation précédente réalisée dans l’avis du 25 janvier 2017 n’est pas modifiée. En conclusion, la population cible de CORTIMENT peut être estimée à au maximum 15 000 patients.


09 AUTRES RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

Conditionnement Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement recommandées dans le cadre de l’induction de la rémission. Toutefois, la Commission attire à nouveau l’attention sur l’absence de présentation permettant de réaliser la désescalade des doses de corticoïdes recommandée dans le cadre du bon usage de ces médicaments.

010 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

Calendrier d’évaluation

Date d’examen: 2 octobre 2019 Date d’adoption : 23 octobre 2019

Parties prenantes / expertise externe

Oui

Présentation concernée

CORTIMENT 9 mg, comprimé à libération prolongée Boîte de 30 (CIP : 34009 300 557 3 1)

Demandeur Laboratoire FERRING SAS

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

AMM 23/06/2016 (procédure de reconnaissance mutuelle ; pays membre de référence : Pays-Bas)

Conditions de prescription et de délivrance

Liste I

Classification ATC

A A07 A07E A07EA A07EA06

Voies digestives et métabolisme Antidiarrhéique, anti-inflammatoires et anti-infectieux intestinaux Anti-inflammatoires intestinaux Corticoïdes à action locale budésonide


011 ANNEXE : TABLEAU DES MODIFICATIONS DU RCP DEPUIS LA PRECEDENTE EVALUATION

RCP du 23 juin 2016

(AMM) RCP du 21 février 2018

(Renouvellement illimité)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

…/…

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

…/…

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une pathologie plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

…/…

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les inhibiteurs de cette enzyme, par exemple le kétoconazole, l’itraconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH et le jus de pamplemousse, peuvent donc augmenter notablement l’exposition systémique au budésonide (voir rubrique 4.4). Aucune donnée n’étayant une recommandation posologique, cette association doit être évitée. Si cela s’avère impossible, l’intervalle entre les traitements doit être le plus long possible et une réduction de la dose de budésonide peut également être envisagée. Il est peu probable que le budésonide inhibe d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4, car il présente une faible affinité pour cette enzyme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Le budésonide est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les inhibiteurs de cette enzyme sont, par exemple le kétoconazole, l’itraconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH (y compris les produits contenant du cobicistat) et le jus de pamplemousse. Le traitement concomitant avec les inhibiteurs du CYP3A devrait donc augmenter notablement l’exposition systémique au budésonide et le risque d’effets secondaires systémiques (voir rubrique 4.4). L’association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Si les traitements sont co-administrés, l’intervalle entre la posologie des traitements co-administrés doit être le plus long possible et une réduction de la dose de budésonide peut également être envisagée. Il est peu probable que le budésonide inhibe d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4, car il présente une faible affinité pour cette enzyme.

…/… Parce que la fonction surrénalienne peut être supprimée, un test de stimulation à


l'ACTH pour diagnostiquer une insuffisance hypophysaire pourrait montrer de faux résultats (faibles valeurs).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel à de faibles concentrations. Compte tenu de la clairance rapide du budésonide du sang, l’exposition du nourrisson devrait théoriquement être faible. Il n’existe cependant aucune donnée traitant de ce sujet. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec budésonide en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel.

Le traitement d'entretien avec le budésonide inhalé (200 ou 400 microgrammes deux fois par jour) pendant l’allaitement chez des femmes asthmatiques entraîne une exposition systémique négligeable des nourrissons allaités au budésonide.

Dans une étude de pharmacocinétique, la dose quotidienne estimée chez le nourrisson était de 0,3 % de la dose maternelle quotidienne pour les deux dosages et la concentration plasmatique moyenne chez les nourrissons a été estimée à 1/600

ème des concentrations observées dans le plasma maternel, et ce

en supposant une biodisponibilité par voie orale complète chez le nourrisson.

Les concentrations de budésonide dans les échantillons de plasma de nourrissons étaient toutes inférieures à la limite de quantification.

Sur la base des données sur le budésonide inhalé et le fait que le budésonide présente des propriétés pharmacocinétiques linéaires à l’intérieur des intervalles posologiques thérapeutiques après inhalation, après administration par voie orale et rectale, à des doses thérapeutiques de budésonide, l'exposition de l'enfant allaité devrait être faible. Ces données sont en faveur de l'utilisation continue du budésonide, administré par voie orale et rectale, pendant l'allaitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques de phases II et III, l’incidence des effets indésirables observés avec Cortiment, à la dose recommandée de 9 mg/jour, était comparable à celle observée avec le placebo. La plupart des effets indésirables était d’intensité légère à modérée et de nature non grave. Effets indésirables associés à Cortiment, rapportés au cours des études cliniques de phase III Le tableau ci-dessous résume les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques :

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques avec Cortiment sont présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables rapportés pour la classe thérapeutique sont présentés dans le tableau 2.

Dans les études cliniques de phases II et III, l’incidence des effets indésirables observés avec Cortiment, à la dose recommandée de 9 mg/jour, était comparable à celle observée avec le placebo. La plupart des effets indésirables était d’intensité légère à modérée et de nature non grave.

Les effets indésirables rapportés sont énumérés selon leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).


Les effets indésirables rapportés sont énumérés selon leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Occasionnellement, des effets indésirables typiques des glucocorticostéroïdes systémiques peuvent survenir. Ces effets indésirables dépendent de la

Base de données MedDRA des

classes de systèmes d’organes

Terme préférentiel de l’effet indésirable

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, <

1/1000)

Affections gastro-intestinales

nausées, douleur abdominale haute

distension abdominale, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie

Affections du système nerveux

céphalées somnolence

Affections psychiatriques

insomnie, changements d’humeur

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

acné prurit

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

inefficacité du médicament

fatigue, œdème périphérique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

douleur dans les membres

Investigations

diminution des concentrations sanguines de cortisol

Affections endocriniennes

syndrome Cushingoïde

Infections et infestations

grippe, infection virale des voies respiratoires supérieures

Affections hématologiques et du système lymphatique

anémie

Tableau 1. Effets Indésirables associés à Cortiment rapportés au cours des études cliniques avec plus de 1 cas (N=255)

Base de données MedDRA des

classes de systèmes

d’organes

Terme préférentiel de l’effet indésirable

Fréquent Peu fréquent

Infections et infestations

Grippe

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucocytose


Insomnie Changements d’humeur


Céphalées Vertiges


Nausées, douleur abdominale haute distension abdominale, douleur abdominale, bouche sèche, dyspepsie

Flatulence


Acné


Myalgie Mal de dos, crampes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site

d’administration

Fatigue Œdème périphérique

Investigations Diminution des concentrations sanguines de cortisol

Tableau 2. Effets indésirables rapportés pour la classe thérapeutique (anti-inflammatoires intestinaux, corticostéroïdes à action locale, budésonide)

Base de données

MedDRA des classes de systèmes d’organes

Fréquent Peu fréquent Rare Très rare

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique


posologie, de la durée du traitement, d’un traitement concomitant ou antérieur par d’autres glucocorticostéroïdes et de la sensibilité individuelle. Les effets indésirables qui peuvent survenir lors de l’utilisation des stéroïdes incluent :

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Exanthème allergique, stries rouges, pétéchies, ecchymoses, acné due aux stéroïdes, retard de cicatrisation, dermatite de contact.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Ostéonécrose aseptique (fémur et tête de l’humérus).

Affections oculaires :

Glaucome, cataracte.

Affections psychiatriques :

Dépression, irritabilité, euphorie.

Affections gastro-intestinales :

Troubles gastriques, ulcère duodénal, pancréatite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Syndrome de Cushing, visage lunaire, obésité du tronc, diminution de la tolérance au glucose, diabète sucré, rétention de sodium avec formation d’œdème, excrétion augmentée du potassium, inactivité et/ou atrophie du cortex surrénal, retard de croissance chez l’enfant, sécrétion perturbée des hormones sexuelles (p.ex. aménorrhée, hirsutisme, impuissance).

Affections vasculaires :

Hypertension, augmentation du risque de thrombose, vascularite (syndrome de sevrage après un traitement prolongé).

Affections du système immunitaire :

Interférence avec la réponse immunitaire (p.ex. augmentation du risque d’infections). […]

Affections endocriniennes

Syndrome de Cushing

Retard de croissance chez l’enfant*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie


Changements de comportement comme la nervosité, l'insomnie et les sautes d'humeur Dépression

Hyperactivité psychomotrice Anxiété

Agressivité


Tremblements

Affections oculaires

Cataracte incluant la cataracte sous-capsulaire Glaucome Vision floue (voir rubrique 4.4)

Affections cardiaques

Palpitations


Dyspepsie


Réactions cutanées (urticaire, exanthème)

Ecchymose


Crampes musculaires

Affections des organes de reproduction et du sein

Troubles menstruels

* Notez que Cortiment n'est pas recommandé chez les enfants (voir 4.2)


La plupart des événements indésirables mentionnés dans ce RCP peuvent également survenir lors d'autres traitements avec des glucocorticoïdes.

Des effets indésirables typiques des corticostéroïdes systémiques (ex. Syndrome de Cushing et retard de croissance) peuvent survenir. Ces effets indésirables sont dépendants de la posologie, du temps de traitement, d’un traitement concomitant et d’une prise antérieure de corticostéroïdes et de la sensibilité individuelle.

[...]

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE€¦ · adultes souffrant d’une rectocolite hémorragique (RCH)...

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