COMMISSION DE LA TRANSPARENCE€¦ · Dans la prise en charge des formes légères à modérées de...

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/18 Avis 1

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

25 janvier 2017

Date d’examen par la Commission : 11 janvier 2017

budésonide

CORTIMENT 9 mg, comprimé à libération prolongée Boîte de 30 (CIP : 34009 300 557 3 1)

Laboratoire FERRING SAS

Code ATC A07EA06 (corticoïde d’action locale)

Motif de l’examen Inscription

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication concernée

« CORTIMENT est indiqué pour l’induction d’une rémi ssion chez des patients adultes souffrant d’une rectocolite hémorr agique (RCH) active de forme légère à modérée pour laquelle un traiteme nt par 5-ASA ne suffit pas »


SMR Important

ASMR

Compte tenu de : - la démonstration d’une supériorité de CORTIMENT 9 m g par rapport au

placebo sur un critère de rémission strict, à la fo is clinique et endoscopique mais d’une quantité d’effet modeste et ,

- l’absence de donnée comparative à un autre médicame nt actif, alors que cela était possible : 5-ASA et surtout corticoïde d ’action systémique,

la Commission considère que CORTIMENT n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie de prise en charge de la rectocolite hémorragique.

ISP CORTIMENT n’est pas susceptible d’avoir un impact s ur la santé publique.

Place dans la stratégie thérapeutique

Dans la prise en charge des formes légères à modéré es de RCH, CORTIMENT est un traitement d’induction de la rémis sion de deuxième intention après optimisation du traitement par 5-AS A (augmentation de la posologie, administration conjointe d’un traitement par voie rectale dans les formes basses) et avant la corticothérapie d’action systémique. Il est particulièrement utile en cas de contre-indication ou intolérance à la corticothérapie d’action systémique et chez les pat ients la refusant. Il n’a pas de place dans le traitement d’entretien. La cor ticothérapie d’action systémique devra être privilégiée en cas d’aggravat ion de la maladie ou de signes cliniques justifiant son instauration d’embl ée.

Population cible La population cible de CORTIMENT peut être estimée au maximum à 15 000 patients.

Recommandations

Demande de données La Commission souhaite être destinataire des résult ats des études en cours ou à venir (cf. 8.7) et étudiera l’opportunité de r éévaluer CORTIMENT. Forme galénique La Commission attire l’attention sur l’absence de p résentation de CORTIMENT permettant de réaliser la désescalade des doses de corticoïdes recommandée dans le cadre du bon usage de ces médic aments.


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM Date initiale (procédure d’octroi) : 23/06/2016 (procédure de reconnaissance mutuelle ; pays membre de référence : Pays-Bas)

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I

Classification ATC

2015 A Voies digestives et métabolisme A07 Anti-diarrhéique, anti-inflammatoires et anti-infectieux intestinaux A07E Anti-inflammatoires intestinaux A07EA Corticoïdes à action locale A07EA06 Budésonide

02 CONTEXTE

Il s’agit de la demande d’inscription d’une spécialité orale à base de budésonide dans le traitement de la RCH d’activité légère à modérée lorsque le traitement par 5-ASA ne suffit pas. Le principe actif de CORTIMENT, le budésonide est un corticoïde d’action locale (au niveau de l’intestin) ayant une faible biodisponibilité systémique résultant du premier passage hépatique. Il expose donc à moins d’effets indésirables que les autres corticoïdes d’action systémique. Il existe actuellement deux autres spécialités orales à base de budésonide : MIKICORT et ENTOCORT mais qui n’ont pas d’AMM dans la RCH mais dans la maladie de Crohn. En effet, ces spécialités sont formulées afin que la libération maximale du budésonide survienne dans l'iléon terminal et le caecum, qui constituent le principal site inflammatoire de la maladie de Crohn1. La spécialité CORTIMENT est une nouvelle formulation du budésonide, sous forme de comprimés à libération prolongée, qui fait appel à une technologie multi-matricielle (MMX) recouverte d’un enrobage gastro-résistant, qui se dissout dans les liquides intestinaux ayant un pH supérieur à 7 permettant de libérer le principe actif (budésonide MMX) au niveau du côlon d’où une AMM obtenue dans la RCH.

03 INDICATION THERAPEUTIQUE

« CORTIMENT est indiqué pour l’induction d’une rémission chez des patients adultes souffrant d’une rectocolite hémorragique (RCH) active de forme légère à modérée pour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas ».

1 Source RCP des spécialités


04 POSOLOGIE

Adultes La dose quotidienne recommandée pour l’induction d’une rémission est d’un seul comprimé de 9 mg le matin, pendant maximum 8 semaines. En cas d’arrêt du traitement, il peut être utile de réduire progressivement la dose (pour plus d’informations sur l’arrêt du traitement, voir rubrique 4.4 du RCP). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de CORTIMENT chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Par conséquent, l’utilisation chez la population pédiatrique n’est pas recommandée tant que plus de données ne sont pas disponibles. Personnes âgées Aucune adaptation posologique n’est recommandée. Toutefois, l’expérience de l’utilisation de CORTIMENT chez les personnes âgées est limitée. Population atteinte d’insuffisance hépatique et rénale CORTIMENT 9 mg n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale. Dès lors, la prudence est de mise lors de l’administration et de la surveillance du produit chez ces patients.

Mode d’administration Un seul comprimé de CORTIMENT 9 mg sera pris par voie orale le matin, avec ou sans aliments. Le comprimé doit être avalé avec un verre d’eau. Il ne doit pas être divisé, écrasé ou mâché, car le pelliculage garantit une libération prolongée.

05 BESOIN MEDICAL

La rectocolite hémorragique (RCH) est caractérisée par une inflammation diffuse et continue de la muqueuse, limitée au colon qui s’étend sur une distance variable à partir du rectum. Elle se traduit par une diarrhée chronique sévère sanglante, évoluant par poussées. Elle entraîne une dégradation marquée de la qualité de vie et expose les malades à des complications graves : colites aiguës, dysplasie et cancer du côlon. La RCH est la plus fréquente des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), sa prévalence, selon les chiffres de l’assurance maladie relatifs aux ALD, serait en France de 110 pour 100 000 habitants, soit environ 57 000 patients. L’objectif du traitement de la RCH est d’obtenir une rémission clinique prolongée sans corticoïdes et une cicatrisation endoscopique et histologique des lésions. Le choix du traitement sera fonction de la sévérité des symptômes, de l’étendue des lésions et de l’historique de réponse aux traitements antérieurs. Selon la conférence de consensus européenne ECCO2 et le guide ALD3 édité par la HAS, la prise en charge thérapeutique de la RCH est progressive, définie comme ascendante et repose sur

2 Dignass A, et al. Second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Current management. Journal of Crohn's and Colitis 2012; 6:991-1030. 3 Guide ALD 24, rectocolite hémorragique évolutive, HAS, mai 2008


différentes lignes de traitements avec l’association des traitements conventionnels topiques ou oraux que sont les 5 aminosalicylés (5-ASA), les corticoïdes et les immunosuppresseurs : ceux classiques tels que azathioprine, 6 mercaptopurine, méthotrexate ou ciclosporine, les anti-TNF (infliximab, adalimumab et golimumab), ou le vedolizumab. La chirurgie est nécessaire chez environ 25 à 45% des patients du fait d’une absence d’amélioration des symptômes ou de complications de la maladie. Le traitement d’attaque des poussées non sévères coliques étendues (avec atteinte rectosigmoïdienne ou colique gauche) fait appel aux 5-ASA par voie orale associés aux dérivés aminosalicylés (5-ASA et 4-ASA) par voie rectale. En cas d’échec, un traitement par un corticoïde peut être envisagé (par voie rectale pour les formes distales, par voie générale pour les formes étendues). Le traitement d’entretien (maintien de la rémission) de 1ère intention des formes légères à modérées repose les 5-ASA par voie orale. En cas d’échec des 5-ASA, on a recours aux immunosuppresseurs. Couverture du besoin : Compte tenu des limites des traitements actuels des formes légères à modérées (efficacité limitée des 5-ASA, effets indésirables des corticoïdes d’action systémique et des traitements plus agressifs tels que les immunosuppresseurs habituels voire les anticorps monoclonaux pour les formes modérées réfractaires aux traitements habituels), il existe un besoin thérapeutique de disposer de médicaments ayant des profils d’efficacité et de tolérance améliorés.

06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments

Dans les formes légères à modérées de RCH, lorsqu’un traitement par 5-ASA est jugé insuffisant, les alternatives sont les corticoïdes. DCI (nom de spécialité) Laboratoire

Indication Date de l’avis de la CT SMR ASMR

(Libellé)

Pris en charge Oui/non

Voie orale (action systémique)

bétaméthasone (BETNESOL et ses génériques)

SIGMA-TAU FRANCE

Poussées évolutives de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn

09/01/2013 (RI) Important Sans objet Oui

bétaméthasone (CELESTENE et ses génériques)

MSD


dexaméthasone (DECTANCYL et ses génériques)

SANOFI-AVENTIS


prednisolone (SOLUPRED et ses génériques)

SANOFI-AVENTIS

01/07/2015 (RI) Important / Oui

65%

prednisone (CORTANCYL et génériques)

SANOFI-AVENTIS


65%

méthylprednisolone (MEDROL et ses génériques)

PFIZER


65%


Voie rectale (action locale)

hydrocortisone COLOFOAM 20 g, mousse rectale MEDA PHARMA

Rectocolite hémorragique 03/10/2012 (RI) Important Sans objet Oui

bétaméthasone BETNESOL 5 mg/100 ml, solution rectale en poche, et ses génériques SIGMA-TAU FRANCE

Poussées évolutives de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn


� Conclusion Les comparateurs de CORTIMENT sont les corticoïdes cités ci-dessus. Remarque : deux autres spécialités orales composées de budésonide standard (MIKICORT et ENCOCORT) sont disponibles pour le traitement de la maladie de Crohn mais n’ont pas d’AMM dans la RCH.

07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL

� AMM Le budésonide MMX dispose d’une AMM en Europe et aux Etats-Unis. � Prise en charge

Pays Prise en charge

Oui/Non/ Evaluation en cours Périmètres (indications) et condition(s) particulièr es

Allemagne Oui

Traitement d’induction de la rémission de RCH active de forme légère à modérée

Autriche Oui Finlande Oui Hongrie Oui Islande Oui Pays-Bas Oui Norvège Oui Pologne Oui République Tchèque Non - Roumanie Non -

Royaume-Uni Oui

Seul un résumé4 d’une évaluation du NICE est disponible. Aucun avis formel n’a été rendu pour CORTIMENT qui n’a pas été considéré comme étant éligible à un avis approfondi, aucun avis formel n’est attendu. La recommandation relative à la RCH de 2013 n’a pas été modifiée pour intégrer le budésonide MMX (septembre 2015). Un avis favorable a été rendu en septembre 2016 en Ecosse dans une indication restreinte par rapport à l’AMM : « for use in patients with UC who present with active left-sided disease and/or proctosigmoiditis who are not suitable for oral prednisolone, as an alternative to budesonide rectal formulations or off-label oral budesonide. “

Slovénie Non -

Suède Oui Patients non éligibles à la prednisone orale et traitement par budésonide rectal insuffisant

4 NICE. Ulcerative colitis : budesonide multimatrix (cortiment). June 2015.


08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

08.1 Efficacité

A l’appui de sa demande, le laboratoire a fourni les résultats des deux études cliniques pivot de phase III (CORE I5 réalisée principalement aux Etats-Unis et en Inde et CORE II6 réalisée principalement en Europe) ainsi que leur analyse combinée7. Il a aussi fourni les résultats d’une méta-analyse Cochrane8 publiée en 2015 évaluant le budésonide oral dont CORTIMENT (budésonide MMX) dans la RCH.

08.2 Résultats des 2 études réalisées par le laboratoire

� Méthodologie La méthodologie des deux études cliniques de phase III CORE I et CORE II d’une durée de 8 semaines chacune a été similaire, elles étaient contrôlées versus placebo et traitements actifs, randomisées en double aveugle. Elles ont inclus au total 1022 patients (899 analysés pour l’efficacité) adultes atteints de RCH active légère à modérée. Dans l’étude CORE I, le groupe contrôle de référence était la mésalazine (ASACOL) et dans l’étude CORE II, le budésonide (ENTOCORT). Ce groupe contrôle a été inclus pour effectuer des analyses exploratoires de sensibilité de l’étude (validité interne) mais pas pour comparer CORTIMENT à ces médicaments (non prévue dans la méthodologie, pas de calcul du nombre de sujets nécessaires). Présentation de la méthodologie des deux études versus placebo

Etude CORE I Etude CORE II

Date et lieu des études

Aout 2008 à mai 2010 108 centres (Canada, Etats-Unis, Mexique, Inde)

Aout 2008 à mai 2010 69 centres (Europe, Israël, Russie, Australie)

Méthode Etude de supériorité, randomisée en double aveugle versus placebo

Objectif principal Evaluer l’efficacité et la tolérance du budésonide 6 mg et 9 mg par rapport au placebo

Effectif randomisé 510 512

Critères d’inclusion � Age entre 18 et 75 ans, � atteints de RCH depuis plus de 6 mois � RCH en phase active, légère à modérée avec un score UCDAI9 compris entre 4 et 10. De plus, pour être inclus dans les analyses d’efficacité, les patients devaient avoir une maladie active confirmée sur l’histologie de la biopsie endoscopique.

Critères de non-inclusion

� Proctite distale limitée � RCH active sévère (UCDAI >10) � Colite infectieuse � Antécédent ou preuve de mégacôlon toxique

5 Sandborn WJ et al. Once-daily budesonide MMX (R) extended-release tablets induce remission in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study. Gastroenterology 2012;143:1218-26.e1. 6Travis SP et al. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut 2014;63:433-41. 7 Sandborn WJ et al. Induction of clinical and colonoscopic remission of mild-to-moderate ulcerative colitis with budesonide MMX 9 mg: pooled analysis of two phase 3 studies. Aliment Pharmacol Ther 2015;41(5):409-18. 8 Sherlock ME et al. Oral budesonide for induction of remission in ulcerative colitis (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 10. 9 Ulcerative Colitis Disease Activity Index


� Anémie sévère, leucopénie ou granulocytopénie � Recours aux corticoïdes par voie rectale durant les 4 dernières semaines � Recours aux agents immuno-suppresseurs dans les 8 semaines précédant l’étude � Recours aux anti-TNF dans les 3 derniers mois � Utilisation concomitante de préparations rectales, antibiotiques, spécialités inductrices ou

inhibitrices du Cytochrome P450 3A4 � Intolérance aux salicylés � Grossesse présumée ou attendue ou en cours d’allaitement

Schéma thérapeutique

Après une période de sevrage de 2 jours au cours de laquelle les patients ont interrompu leur traitement actuel pour la RCH, ils ont été randomisés pour recevoir pendant 8 semaines soit : � budésonide MMX 6 mg10, 1 prise par jour � budésonide MMX 9 mg11, 1 prise par jour � placebo � mésalazine (5-ASA) 2400 mg, 3 prises de 2 comprimés à 400 mg par jour (CORE I) ou � ENTOCORT (budésonide) 3 mg, 1 prise de 3 gélules à 3 mg par jour (CORE II)

Durée de suivi 8 semaines

Traitements concomitants

Aucun traitement concomitant pour la RCH n’était autorisé

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Sur la base d’études précédentes, il a été jugé nécessaire pour détecter une différence d’au moins 20 points entre le budésonide MMX (taux de rémission attendu de 47%) et le placebo (taux de rémission attendu de 27%) avec une puissance de 80% (α =0,025) que 110 patients par groupe étaient attendus. Avec l’hypothèse d’un taux d’arrêt de traitement de 10%, il a été prévu de randomiser 123 patients par groupe (y compris dans le groupe actif bien que l’étude n’était pas paramétrée pour détecter une différence entre budésonide MMX et le traitement actif) soit 492 patients au total.

Critère de jugement principal

Le critère principal d’efficacité était le pourcentage de patients en rémission clinique après 8 semaines de traitement. La rémission clinique était définie par un score UCDAI12 ≤1 avec : � un sous score de saignement rectal = 0 (absence de saignement) et fréquence des selles par

jour = 0 (normal) à 8 semaines, � une muqueuse normale (absence de friabilité : sans érosion ni ulcère déterminée par

endoscopie à 8 semaines), � une réduction du score endoscopique (réduction ≥ 1 point par rapport à l’inclusion à 8

semaines).

Parmi les critères de jugement secondaires

Amélioration clinique et endoscopique après 8 semaines de traitement définis comme : - une amélioration clinique (amélioration de ≥ 3 points du score UCDAI à 8 semaines par rapport à l’inclusion) et, - une amélioration endoscopique (amélioration ≥ 1 point de l’apparence de la muqueuse sur le sous-score de l’UCDAI à 8 semaines par rapport à l’inclusion).

Analyses statistiques Population d’analyse

Seuil de significativité

Le protocole de l’étude prévoyait une analyse sur le critère principal d’efficacité sur la population en intention de traiter (ITT) soit l’ensemble des patients randomisés. Cependant, l’analyse a été réalisée en ITT modifiée correspondant aux patients randomisés ayant reçu une dose de traitement, ayant une RCH confirmée histologiquement à l’inclusion, aucune violation des critères d’inclusion (absence de colite infectieuse) et respect des bonnes pratiques cliniques.

Pour les comparaisons des deux posologies du budésonide MMX (9 et 6 mg) au placebo sur le critère principal, le seuil de significativité α a été fixé à 0,025 et une analyse hiérarchique a été effectuée (si une des comparaisons était significative, la suivante pouvait être réalisée).

Pour la comparaison du contrôle actif (ENTOCORT ou mésalazine) au placebo, le seuil de significativité α a été fixé à 0,05. Aucune comparaison formelle des traitements actifs n’a été réalisée compte tenu de l’absence de puissance statistique.

Les critères secondaires ont été analysés selon une approche hiérarchique.

10 Cette posologie plus faible a été testée à la demande des autorités sanitaires dans l’objectif d’utiliser la posologie minimale efficace. Elle n’a pas l’AMM en France. 11 Cette posologie a été établie dans une étude de phase II et correspond à celle d’ENTOCORT dans la maladie de Crohn 12 Ulcerative colitis disease activity index est un score composite de 4 critères (la fréquence des selles, le saignement rectal, l’état de la muqueuse et l’appréciation de l’activité de la maladie par l’investigateur) Un score de 4-5 indique une maladie légère, de 6-10 une maladie modérée et >10 une maladie sévère.


Résultats : Répartition des patients (cf. tableau 1) Dans l’étude CORE I, l’analyse en ITT modifiée a concerné 489 patients sur les 510 initialement randomisés : 20 patients n’ont pas été inclus dans l’analyse en raison d’une histologie normale13 à l’inclusion (17 patients) ou du non-respect des critères de non-inclusion (3 patients avaient une colite infectieuse confirmée). La proportion d’arrêt de traitement a été de 28,6% principalement en raison d’un échec du traitement. Dans l’étude CORE II, l’analyse en ITT modifiée a concerné 410 patients sur les 512 patients randomisés. Parmi les raisons de non-inclusion dans l’analyse (plus d’une pour certains patients) : une histologie normale pour 77 patients, une violation des bonnes pratiques cliniques pour 50 patients, une colite infectieuse pour 1 patient. La proportion d’arrêt de traitement a été de 33,7%. Tableau 1. Principaux motifs d’arrêt de traitements et population d’analyse dans les études CORE I et CORE II

CORE I CORE II

Placebo N=121 n(%)

budésonide MMX 9 mg/j

N=123 n(%)

mésalazine 2,4 g/j N=124 n(%)

Placebo N=89 n(%)

budésonide MMX 9 mg/j

N=109 n(%)

budésonide 9 mg/j

ENTOCORT N=103 n(%)

Etude achevée 76 (62,8) 89 (72,4) 95 (76,6) 61 (68,5) 76 (69,7) 68 (66,0) Etude interrompue 45 (37,2) 34 (27,6) 29 (23,4) 28 (31,5) 33 (30,3) 35 (34,0) Motifs d’interruption Echec au traitement Abandon Evénements indésirables Perdus de vue Décision de l’investigateur Violation de protocole Décision du sponsor Autre

14 (11,6) 10 (8,3) 10 (8,3) 4 (3,3) 2 (1,7) 2 (1,7)

0 3 (2,5)

9 (7,3)

11 (8,9) 6 (4,9) 5 (4,1) 2 (1,6) 1 (0,8)

0 0

8 (6,5) 9 (7,3) 7 (5,6) 2 (1,6) 2 (1,6) 1 (0,8)

0 0

17 (19,1)

7 (7,9) 1 (1,1) 1 (1,1) 1 (1,1)

0

1 (1,1)

21 (19,3) 6 (5,5) 2 (1,8) 1 (0,9) 2 (1,8)

0

1 (0,9)

21 (20,4)

7 (6,8) 3 (2,9)

0 2 (1,9)

1 (1,0) 1 (1,0)

Population d’analyse de l’efficacité, N (%) Population randomisée 128 127 127 128 127 126 Population mITT 121 123 124 89 109 103 Caractéristiques des patients (cf. tableau 2 et 3) Les caractéristiques des patients étaient comparables dans les groupes de traitement et dans les deux études. Les patients inclus dans CORE I et CORE II étaient des hommes dans 56% des cas, d’âge moyen 43 ans. Deux tiers d’entre-eux avaient une maladie modérée (score UCDAI médian de 7 points) et 20 à 40% avaient une maladie étendue (pancolite). Aucun traitement concomitant n’était autorisé pendant l’étude et les traitements en cours devaient avoir été arrêtés au moins 2 jours avant la randomisation. Concernant les traitements antérieurs, plus de 50% des patients avaient été traités par mésalazine ou sulfasalazine. Concernant les traitements par 5-ASA en cours au moment de la sélection, 52% des patients du groupe CORTIMENT 9 mg dans l’étude CORE I et 64% de ceux du groupe CORTIMENT 9 mg dans l’étude CORE II étaient traités. La proportion de patients inclus ayant reçu une posologie optimale du traitement par 5-ASA et pouvant être définie comme étant en échec de ce traitement n’est pas connue.

13 La confirmation histologique de la maladie n’était pas un critère d’inclusion préspécifié mais a été réalisée de manière centralisée après la randomisation.


Tableau 2. Principales caractéristiques cliniques d es patients inclus ayant reçu au moins une dose de traitement dans l’étude CORE I

Placebo N=129 n(%)

budésonide MMX 9 mg

N=127 n(%)


N=126 n(%)

mésalazine N=127 n(%)

TOTAL N=509 n(%)

Age (ans) N Moyenne (ET)

121

35,3 (13,11)

123

35,7 (12,21)

121

36,6 (13,12)

124

36,2 (13,08)

489

36,0 (12,85)

Sexe (%) féminin Masculin

43,8 56,2

37,4 62,6

51,2 48,8

44,4 55,6

44,2 55,8

Durée de la RCH à l’inclusion (mois) N Moyenne (ET)

121 67,3 (88,45)

123 69,7 (87,20)

121 85,2 (102,17)

124 90,3 (111,83)

489 78,2 (98,19)

Nombre de poussées dans les 2 précédentes années N Moyenne (ET) Manquant

121 4,0 (4,72)

0

122 4,0 (9,46)

1

121 3,7 (4,53)

0

121 3,9 (7,79)

3

485 3,9 (6,93)

Site de la maladie n,% Rectum ou côlon sigmoïde Partie gauche du côlon étendue/Pancolite donnée manquante

41 (33,9)

34 (28,1)

40 (33,1)

6

34 (27,6)

32 (26)

56 (45,5)

1

28 (23,1)

41 (33,9)

50 (41,3)

2

37 (29,8)

35 (28,2)

52 (41,9)

0

140 (28,6)

142 (29)

198 (40,5)

9

Sévérité de la poussée la plus récente Légère Modérée

30 (24,8) 79 (65,3)

31 (25,2) 82 (66,7)

29 (24,0) 80 (66,1)

25 (20,2) 81 (65,3)

115 (23,5) 322 (65,8)

Score UCDAI à l’inclusion N Moyenne (ET) donnée manquante

108

6,6 (2,05) 13

114

6,3 (2,12) 9

115

6,5 (2,09) 6

114

6,8 (2,10) 10

451

6,6 (2,09) 3814

Antécédent de traitement par 5-ASA n (%)

82 (67,8) 69 (56,1) 89 (73,6) 79 (63,7) 319 (65,2)

14 Certains patients avaient un score UCDAI ne correspondant pas à celui spécifié pour l’inclusion dans l’étude (compris entre 4 et 10), 32 patients avaient un score <4 et 3 un score >10. Pour 38 patients, le score UCDAI initial n’a pas pu être calculé.


Tableau 3. Principales caractéristiques démographiq ues des patients inclus ayant reçu au moins une dose de traitement dans l’étude CORE II

Placebo N=129 n(%)


N=128 n(%)


N=128 n(%)

ENTOCORT N=126 n(%)

TOTAL N=511 n(%)

Age (ans) Moyenne (ET)

46,2 (13,30)

43,0 (13,67)

43,7 (14,09)

43,0 (13,93)

44,0 (13,77)

Durée de la RCH à l’inclusion (mois)

N Moyenne (ET)

89 80,1 (91,53)

109 68,8 (83,66)

109 68,2 (66,02)

103 72,5 (71,22)

410 72,0 (78,02)

Age au diagnostic (ans) N Moyenne (ET)

89

38,1 (11,62)

109

37,0 (13,55)

109

37,9 (12,98)

103

37,3 (12,76)

410

37,6 (12,76) Nombre de poussées dans les 2 précédentes années

N Moyenne (ET) donnée manquante

88 2,8 (2,09)

1

109 2,7 (1,42)

0

109 2,6 (1,45)

0

101 2,9 (2,24)

2

407 2,3

Durée de la poussée en cours

< 1 semaine 1 à 4 semaines 5 à 8 semaines 9 à 12 semaines 3 à 6 mois 7 à 9 mois 10 à 12 mois

5 (5,6)

43 (48,3) 25 (28,1) 5 (5,6) 6 (6,7) 2 (2,2) 2 (2,2)

8 (7,3)

56 (51,4) 25 (22,9) 8 (7,3) 9 (8,3) 3 (2,8)

0

7 (6,4)

60 (55,0) 20 (18,3)

7 (6,4) 12 (11,0)

2 (1,8) 0

4 (3,9)

51 (49,5) 25 (24,3) 11 (10,7) 4 (3,9) 5 (4,9) 1 (1,0)

24 (5,9)

210 (51,2) 95 (23,2) 31 (7,6) 31 (7,6) 12 (2,9) 3 (0,7)

Sévérité de la poussée la plus récente

Légère Modérée

25 (28,1) 63 (70,8)

34 (31,2) 66 (6,6)

33 (30,3) 74 (67,9)

31 (30,1) 67 (65,0)

123 (30,0) 270 (65,9)

Score UCDAI à l’inclusion N Moyenne (ET) donnée manquante

83

6,8 (1,80) 6

108

6,8 (1,72) 1

108

6,7 (1,73) 1

97

6,9 (1,85) 6

396

6,8 (1,76) 14

Résultats sur le critère principal Les résultats relatifs à la posologie de 6 mg qui ne dispose pas d’une AMM ne seront pas décrits. L’analyse réalisée en ITT modifiée a mis en évidence la supériorité du budésonide MMX 9 mg par rapport au placebo en termes de rémission clinique (critère principal) dans les 2 études avec une différence absolue de 10,4 points dans l’étude CORE I et de 12,9 points dans l’étude CORE II. Dans CORE I, la supériorité de la mésalazine 2400 mg par rapport au placebo n’a pas été démontrée (différence absolue versus placebo de 4,7 points). Celle d’ENTOCORT a été démontrée avec une différence de 8,1 points par rapport au placebo dans CORE II. Résultats sur les critères secondaires La supériorité du budésonide MMX au placebo n’a pas été démontrée sur les critères secondaires analysés selon une approche hiérarchique : l’amélioration clinique et endoscopique à 8 semaines dans les deux études CORE I et CORE II.


Tableau 4. Résultats des études CORE I et CORE II ( ITT modifiée avec imputation des données manquantes comme des échecs)

CORE I CORE II

Placebo N=121


N=123

mésalazine N=124

Placebo N=89 n(%)


N=109 n(%)

budésonide ENTOCORT

N=103 n(%)

Critère principal

Taux de Rémission à S8 % [IC 95%]

7,4 % [2,8;12,1]

17,9% [11,1;24,7]

12,1% [6,4;17,8]

4,5% [0,2;8,8]

17,4% [10,3;24,6]

12,6% [6,2;19,0]

Différence versus placebo [IC95%] P

_ 10,4%

[2,2 ; 18,7] 0,0143

4,7% [-2,7 ; 12,1]

NS _

12,9% [4,6 ; 21,3]

0,0047

8,1% [0,4 ; 15,9]

0,0481

Principaux critères secondaires

Amélioration clinique % [IC 95%]

24,8% [17,1 ; 32,5]

33,3% [25 ; 41,7]

33,9% [25,5 ; 42,2]

33,7% [23,9 ; 43,5]

42,2% [32,9 ; 51,5]

33% [23,9 ; 42,1]

Différence versus placebo IC95% P

_ 8,5%

[-2,8 ; 19,9] NS

9,1% [-2,3 ; 20,4]

NS _

8,5% [-5 ; 22]

NS

-0,7% [-14,1 ; 12,7]

NS Amélioration endoscopique % [IC 95%]

33,1% [24,7; 41,4]

41,5% [32,8; 50,2]

33,1% [24,8; 41,3]

31,5% [21,8 ; 41,1]

42,2% [32,9 ; 51,5]

36,9% [27,6 ; 42,2]

Différence versus placebo IC95% P

_ 8,4%* 0%

[-11,8 ; 11,8] NS

_ 10,7%* 5,4%

[-8 ; 18,8] NS

IC : intervalle de confiance ; ITT : population en Intention de Traiter, NS : non significatif *test statistique non effectué compte tenu de l’approche hiérarchique utilisée (résultat négatif pour le critère précédent testé)

08.3 Résultats issues de la littérature

8.3.1 Méta-analyse Cochrane (Sherlock et al 2015)

La mise à jour de la revue systématique Cochrane relative au budésonide oral pour l’induction de la rémission dans la RCH a été publiée en 2015. Sur les 6 études retenues, 4 (une étude pilote, une pour laquelle seul un résumé est disponible15* et les études CORE I et CORE II) ont évalué le budésonide MMX. Les auteurs ont conclu que des données de niveau de preuve modéré sont en faveur de l’utilisation du budésonide MMX oral à la dose de 9 mg pour l’induction de la rémission dans la RCH active particulièrement chez les patients ayant une colite gauche. Le budésonide MMX est efficace en association ou non à un 5-ASA. La tolérance a été jugée satisfaisante.

15 Rubin 2014 a comparé l’efficacité du budésonide MMX 9 mg au placebo chez des adultes atteints de RCH en échec d’un traitement par 5-ASA. L’abstract de cette étude a été intégré à la revue Cochrane. Le rapport et la publication de l’étude ont été demandés au laboratoire qui n’a été en mesure de fournir qu’un abstract.


8.3.2 Analyse combinée des études CORE I et II

Une analyse combinée des 2 études CORE I et CORE II5 a porté sur 672 patients (population ITT modifiée, confirmation histologique de la RCH) ayant été randomisés dans l’un des 3 groupes : budésonide MMX 9 mg, budésonide MMX 6 mg ou placebo. Elle a confirmé la supériorité du budésonide MMX 9 mg par rapport au placebo avec un taux de rémission (critère principal) de 17,7% versus 6,2%, p=0,0002. Sur les critères secondaires, la différence n’était pas statistiquement significative versus placebo pour l’amélioration clinique (37,5% versus 28,6%, p=0,0572) mais significative pour l’amélioration endoscopique (41,8% versus 32,4%, p=0,0410). Une analyse exploratoire des données combinées a suggéré la supériorité du budésonide MMX 9 mg au placebo à la fois chez les patients ayant un antécédent de traitement par 5-ASA (17% versus 7,4%, p= 0,0098) et chez ceux naïfs de traitement par 5-ASA (18,8% versus 3,3%, p = 0,0051). Les résultats de chacune des études pour ces analyses en sous-groupes sont présentés à la rubrique 8.4.

08.4 Résultats des analyses post-hoc issues du rapport public d’évaluation de l’AMM 16

Dans le cadre de la procédure d’AMM, des analyses en sous-groupes post-hoc (prétraités17 ou non par 5-ASA) ont été réalisées et ont suggéré : - dans l’étude CORE I, un taux de rémission comparable dans les 2 sous-groupes sans différence statistiquement significative versus placebo dans le sous-groupe des patients prétraité par 5-ASA - dans l’étude CORE II, un taux de rémission plus important chez les patients naïfs de 5-ASA sans différence statistiquement significative versus placebo dans le sous-groupe prétraité par 5-ASA. Le rapport public d’évaluation de l’AMM a précisé que « les résultats de ces analyses post-hoc n’ont pas fourni pas de différences convaincantes en termes de taux de rémission pour CORTIMENT 9 mg chez les patients avec ou sans utilisation antérieure de 5-ASA. En outre, l'interprétation des analyses post-hoc est entravée par les biais inhérents à ce type d’étude, tels que l’absence de randomisation et du contrôle de l’erreur de type 1. »

Naïfs de 5-ASA Prétraités par 5-ASA

Taux de rémission différence versus placebo Taux de

rémission différence versus placebo

CORE I

Placebo 2/45 (4,4%) _ 7/75 (9,3%) _

budésonide MMX 9 mg 10/59 (17%) 12,5% [1,2;23,8] 12/64 (18,8%) 9,4% [-2 ,2;21]

mésalazine 7/52 (13,5%) 9% [-2 ; 20,1] 8/72 (11,1%) 1,8% [-8 ; 11,6]

CORE II

Placebo 0/29 (0%) _ 4/60 (6,7%) _

budésonide MMX 9 mg 9/39 (23,1%) 23,1% [9,9;36,3] 10/70 (14,3%) 7,6% [- 2,7 ; 18]

ENTOCORT 1/31 (3,2%) 3,2% [-3 ; 9,5] 12/72 (16,7%) 1 0% [-0,7 ; 20,7]

Selon le rapport public d’évaluation AMM, des analyses post-hoc ont été effectuées en fonction de l'étendue de la maladie et de sa gravité et ont montré que les taux de rémission étaient plus faibles

16 Public Assessment Report Scientific discussion Cortiment 9 mg, prolonged-release tablets (budesonide) NL/H/3168/001/MR. 27 August 2015 17 Ces patients ne sont pas forcément en échec des 5-ASA.


chez les patients atteints d'une maladie étendue et d'activité modérée, ce qui pouvait être attendu. Les données ont suggéré qu'au moins pour l'étude CORE I, les résultats n'étaient pas statistiquement significatifs pour les patients atteints de colite étendue et de RCH modérée. D'autres analyses post-hoc effectuées chez les patients ayant une RCH légère ont montré des résultats contradictoires entre les études et entre le critère principal et les critères secondaires. Cela peut s'expliquer en partie par le nombre limité de patients ayant une maladie légère. Au total, ces données sont, compte tenu de leur caractère post-hoc purement exploratoires.

08.5 Tolérance

8.5.1 Données des études cliniques

Sur la base de l’analyse combinée des études CORE I et CORE II (Sandborn et al 2015), 56,5% des patients traités par budésonide MMX 9 mg ont rapporté au moins un événement indésirable (EI) versus 53,5% avec le placebo. Dans l’étude CORE I, 63% des patients traités par mésalazine et dans CORE II, 54,8% de ceux traités par budésonide-ENTOCORT ont rapporté au moins un EI. Les EI les plus fréquents ont été des cas d’aggravation de la RCH (13,3% avec budésonide MMX versus 14% avec le placebo), les céphalées (11,4% versus 10,5%), les nausées (5,1% versus 4,3%) et les douleurs abdominales (3,5% versus 5,8%). La proportion d’EI ayant conduit à l’arrêt du traitement a été de 15,3% avec budésonide MMX et de 16,7% avec le placebo. La fréquence des EI attribuables à la corticothérapie n’a pas été différente entre le budésonide MMX 9 mg et le placebo. Les plus fréquents ont été des troubles de l’humeur (respectivement 2,7% versus 3,9%), des troubles du sommeil (2,7% versus 4,3%) et des insomnies (2,4% versus 3,1%).

8.5.2 Données des PSUR

La première AMM ayant été accordée au budésonide MMX aux Etats-Unis en janvier 2013 puis en Europe le 28 févier 2013 (Pays-Bas), deux PSUR sont disponibles et couvrent la période du 14 janvier 2013 au 30 avril 2016. Au cours de cette période, 699 EI ont été rapportés dont 66 graves dont un décès de cause inconnue pour une indication inconnue chez une patiente ayant un antécédent de leucémie. Des modifications de RCP touchant la rubrique effets indésirables, grossesse et allaitement sont en cours d’évaluation auprès de l’ANSM.

8.5.3 Données issues du RCP

« Dans les études cliniques de phases II et III, l’incidence des effets indésirables observés avec CORTIMENT, à la dose recommandée de 9 mg/jour, était comparable à celle observés avec le placebo. La plupart des effets indésirables était d’intensité légère à modérée et de nature non grave. Occasionnellement, des effets indésirables typiques des glucocorticoïdes systémiques peuvent survenir.»

08.6 Résumé & discussion

Efficacité L’efficacité et la tolérance de CORTIMENT 9 mg (budésonide MMX) ont été évaluées versus placebo avec un groupe contrôle actif chez des patients ayant une RCH d’activité légère à modérée dans deux études de méthodologie similaire excepté pour le comparateur actif utilisé. Dans l’étude CORE I réalisée principalement aux Etats-Unis et en Inde, la mésalazine (5-ASA) a été utilisée comme traitement actif mais à une posologie non optimale et dans l’étude CORE II réalisée principalement en Europe, le budésonide standard (ENTOCORT) qui n’a pas d’AMM dans


la RCH a été utilisé. Ces études n’ont toutefois pas été conçues pour comparer CORTIMENT à un traitement actif. La supériorité de CORTIMENT 9 mg par rapport au placebo en termes de proportion de patients atteignant la rémission clinique18 à 8 semaines a été démontrée dans les deux études : 17,9% versus 7,4%, p=0,0143 dans CORE I et 17,4% versus 4,5%, p=0,0047 dans CORE II. Cette différence de 10 à 13% par rapport au placebo est modeste et sa pertinence clinique peut être discutée d’autant qu’elle n’est pas renforcée par une supériorité démontrée sur les critères secondaires d’amélioration endoscopique et clinique (analysés selon une approche hiérarchique). De plus, elle est inférieure à celle attendue de 20 points utilisée pour le calcul du nombre de sujets nécessaires. Il convient toutefois de tenir compte du caractère réfractaire aux traitements de la RCH et de noter que le critère de rémission utilisé dans les études CORE a été très strict, exigeant à la fois la rémission clinique et endoscopique, en témoigne l’effet placebo particulièrement faible pour ce critère de rémission clinique et endoscopique. De plus, l’exclusion d’un nombre important de patients randomisés des analyses pour non-respect des bonnes pratiques cliniques ou des critères d’inclusion a pu affecter la puissance des études à détecter des différences entre les groupes. Ainsi, dans CORE I, 3 patients de moins et dans CORE II, 82 patients de moins que prévus par le calcul du nombre de sujets nécessaires ont été inclus dans l’analyse d’efficacité en ITT modifiée. Tolérance Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : aggravation de la RCH, céphalées, nausées, douleurs abdominales. La fréquence des effets indésirables attribuables à la corticothérapie n’a pas été différente entre le budésonide MMX et le placebo. Aucun signal particulier de tolérance n’a été identifié dans ces études, le profil de tolérance de CORTIMENT a été cohérent avec celui des autres formulations de budésonide commercialisées. Données manquantes En l’état actuel du dossier, la Commission regrette l’absence : - d’évaluation de l’effet du budésonide MMX en association au 5-ASA dans la mesure où aucun traitement concomitant n’a été autorisé dans les 2 études. Toutefois, une étude en cours devrait y répondre (cf. 8.6) ; - de données permettant d’apprécier son efficacité chez des patients en échec des 5-ASA dans la mesure où la proportion de ces patients dans les études CORE I et CORE II n’est pas connue; - de comparaison formelle à un comparateur actif (5-ASA pour la population de 1ère ligne ou corticoïde d’action systémique pour celle de 2ème ligne) ; - de données sur l’efficacité et la tolérance en termes de maintien de la rémission ; - de données sur l’efficacité et la tolérance de cures répétées ; - d’évaluation des modalités d’arrêt de ce corticoïde à action locale. Conclusion Au vu des données disponibles, le budésonide MMX a une efficacité modeste dans le traitement des formes légères à modérées et expose peu aux effets indésirables de la corticothérapie d’action systémique. On ne dispose pas de comparaison directe entre le budésonide MMX et un traitement actif : 5-ASA et surtout corticoïde d’action systémique.

18 définie par un score UCDAI ≤1 avec : - un sous score de saignement rectal = 0 (absence de saignement) et fréquence des selles par jour = 0 (normal) à 8 semaines, - une muqueuse normale (absence de friabilité : sans érosion ni ulcère déterminée par endoscopie à 8 semaines), - une réduction du score endoscopique (réduction ≥ 1 point par rapport à l’inclusion à 8 semaines).


Discussion de l’impact de santé publique CORTIMENT en tant que premier corticoïde oral d’action topique indiqué dans le traitement de la RCH est susceptible, dans les formes peu graves de la maladie, de réduire le recours à la corticothérapie d’action systémique et donc en partie les complications qui lui sont liées. Cependant, compte tenu des limites en termes de démonstration de son efficacité en particulier par rapport aux alternatives disponibles 5-ASA et surtout corticoïde d’action systémique, son impact sur la sur la morbi-mortalité et/ou la qualité de vie n’est à ce jour pas démontré. En conséquence, il n’a pas été démontré en l’état actuel du dossier que CORTIMENT apportait une réponse au besoin médical identifié.

08.7 Programme d’études

Selon les informations transmises par le laboratoire, deux études sont en cours ou à venir : • l’étude CONTRIBUTE, contrôlée versus placebo, randomisée en double aveugle a pour

objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance du budésonide MMX en association aux 5-ASA chez les patients ayant une RCH active d’intensité légère à modérée, insuffisamment contrôlées par un traitement par 5-ASA seul. Cette étude a fait l’objet d’un abstract : Rubin et al 2014 et a été intégré à la Cochrane de 2015. Selon le laboratoire, le rapport clinique n’est pas disponible, la date prévisionnelle de disponibilité des résultats définitifs n’est pas connue.

• l’étude CORE practice, de cohorte observationnelle prospective multicentrique dont l’objectif est d’évaluer l’utilisation et l’efficacité en vie réelle du budésonide MMX 9 mg chez les patients souffrant de RCH active d’intensité légère à modérée (date prévisionnelle des résultats définitifs : 4ème trimestre 2018).

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

CORTIMENT, corticoïde oral d’action locale, est un traitement d’induction de la rémission des formes légères à modérées de RCH. Il se situe en deuxième intention après optimisation du traitement par 5-ASA (augmentation de la posologie, administration conjointe d’un traitement par voie rectale dans les formes basses) et avant la corticothérapie d’action systémique. Il pourrait diminuer le recours à la corticothérapie d’action systémique et donc en partie les complications qui lui sont liées. Il est particulièrement utile en cas de contre-indication ou d’intolérance à la corticothérapie d’action systémique et chez les patients la refusant. Il n’a pas de place dans le traitement d’entretien. En revanche, compte tenu de son efficacité modeste, une corticothérapie systémique plus efficace mais moins bien tolérée devra être envisagée d’emblée sans recours au palier supplémentaire représenté par CORTIMENT en cas d’aggravation de la maladie ou de signes cliniques ne permettant pas de retarder le recours aux corticoïdes d’action systémique. Il est d’usage de réduire progressivement la dose de corticoïde, or la galénique actuelle de CORTIMENT ne le permet pas.


010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

�� La RCH est une maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI) se traduisant par une diarrhée chronique sévère sanglante, évoluant par poussées. Elle entraîne une dégradation marquée de la qualité de vie et expose les malades à des complications graves : colites aiguës, dysplasie et cancer du côlon. �� La spécialité CORTIMENT entre dans le cadre d’un traitement symptomatique. �� Compte tenu d’une efficacité modeste mais d’un profil de tolérance exposant peu aux effets indésirables systémiques, son rapport efficacité/effets indésirables est important dans les formes légères à modérées de la maladie. �� Il s’agit d’un traitement d’induction de deuxième intention après optimisation du traitement par 5-ASA et avant le recours aux corticoïdes d’action systémique.

�� Intérêt de santé publique

Compte tenu : - de la fréquence et de la gravité de la RCH, - du besoin de disposer de nouveaux traitements efficaces et mieux tolérés dans le traitement des formes légères à modérées de RCH, - de l’absence de démonstration en l’état actuel du dossier d’une réponse au besoin identifié, CORTIMENT n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par CORTIMENT est important dans l’indication de l’AMM. La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication et aux posologies d e l’AMM. � Taux de remboursement proposé : 65 %

010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Compte tenu de : - la démonstration d’une supériorité de CORTIMENT 9 m g par rapport au placebo sur un

critère de rémission strict, à la fois clinique et endoscopique mais d’une quantité d’effet modeste et,

- l’absence de donnée comparative à un autre médicame nt actif, alors que cela était possible : 5-ASA et surtout corticoïde d’action sys témique,

la Commission considère que CORTIMENT n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie de prise en charge de la rectocolite hémorragique.

010.3 Population cible

La population relevant du traitement par CORTIMENT est représentée par les patients adultes ayant une RCH active légère à modérée pour laquelle un traitement par 5-ASA ne suffit pas.


Selon les données de l’assurance maladie relatives à l’ALD 24 pour maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, en 2014, la prévalence de la RCH en France, serait de 110 pour 100 000 habitants. En appliquant ce chiffre aux données INSEE au 1er janvier 2016 (66 627 602, 51 811 374 adultes), la population française âgée de 18 ans et plus ayant une RCH peut être estimée à environ 57 000 patients. Selon les données de littérature, la part de patients atteints de RCH de forme légère à modérée peut être estimée à 70% des RCH ainsi la proportion de patients souffrant de RCH de forme légère à modérée peut être estimée à environ 39 900 patients. Enfin d’après les données disponibles dont l’étude MOTUS19 environ 50% des patients n’atteignent pas la rémission clinique avec un 5-ASA. De cette population théoriquement éligible à un traitement par CORTIMENT, une part estimée à 20-30% (avis d’expert) aura une corticothérapie d’action systémique d’emblée en raison d’une aggravation des signes cliniques de la maladie ou d’une tolérance de la maladie ne permettant d’attendre et de recevoir un traitement d’efficacité modeste. Estimation : En conclusion, la population cible de CORTIMENT peu t être estimée à au maximum 15 000 patients.

011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

� Conditionnement : Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement recommandées dans le cadre de l’induction de la rémission. Toutefois, la Commission attire l’attention sur l’absence de présentation permettant de réaliser la désescalade des doses de corticoïdes recommandée dans le cadre du bon usage de ces médicaments. � Demande de données : La Commission souhaite être destinataire des résultats des études en cours ou à venir (cf. 8.7) et étudiera l’opportunité de réévaluer CORTIMENT.

19 Flourié B et al. MOTUS study investigators. Randomised clinical trial: once- versus twice-daily prolonged-release mesalazine for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013;37(8):767-75.

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE€¦ · Dans la prise en charge des formes légères à modérées de...

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