COMMENT TRAITER AUJOURD HUI L HBP ET LA DE · 2013-05-26 · Egerdie et al. Tadalafil 2.5 or 5 mg...

COMMENT TRAITER

AUJOURD’HUI L’HBP ET LA DE ?

Serge Carrier, MD, FRCS(C)

Professeur Agrégé

Université McGill

Objectifs

• DÉ & vieillissement

• Lien entre HBP et fonction sexuelle

• Développement clinique du tadalafil dans le

traitement de l’HBP

• Comprendre la place des iPDE5 dans le traitement des

SBAU

Prévalence de la DÉ chez l’Homme Vieillissant

La Dysfonction Érectile &

Diminution de la Qualité de vie

Friction dans le couple

Épisode initiale DE

Blessure et Humiliation

Augmentation de la DE

Faible Concentration

Isolation et retrait face au partenaire

Faible réussite

Isolation et retrait: Famille et amis

Détérioration de l’imade de soi

Retrait sur soi-même

Dépression & Isolation

Durée de la DE

Qualité de vie

0

1

2

3

4

5

6

50 à 59 60 à 69 70 à 79

Jamais

Légers

Modérés

Sévères

Indice de la qualité de vie

Échelle

Très satisfait

Très ennuyé

Troubles urinaires (IPSS)

Âge (ans)

0,2

1,2

2,9

4,5 4,4 4,3

2,92,7

1,4

0,4

1,2

0,4

(MSAM-7. Global Results.

XVIIth EAU Congress, Birmingham UK, Feb 2002, Sanofi-Synthelabo satellite)

Problématique

• Les SBAU sont courants chez les hommes viellissant

• La fonction sexuelle est un aspect important de la qualité de vie

- L’activité sexuelle diminue avec l’âge

- Les problèmes sexuels augmentent avec l’âge

• La dysfonction érectile est souvent associée à des maladies chroniques (DB, HTA, ...)

INCONFORT CAUSÉ PAR LES SYMPTÔMES

Symptômes légers Symptômes modérés ou graves

Sans inconfort

significatif

Inconfort modéré ou

considérable

Tableau de SBAU

IPSS : International Prostate Symptom Score.1. Nickel et coll. CUAJ. 2010;4:310-61; 2. Barry et coll. J Urol. 1992;148:1549-57.

Évaluation de la qualité de vie : IPSS2

« Si vous deviez vivre pour toujours avec vos symptômes

urinaires tels qu’ils sont aujourd’hui, quelle serait votre

réaction? »

Pourquoi les Inhibiteurs de la PDE5

prescrits pour la DÉ n’atténuent pas les SBAU

• Pour les SBAU-HBP, les inhibiteurs de la PDE5 doivent être pris tous les jours

• De nombreux patients les utilisent seulement au besoin pour leur DÉ

• Les inhibiteurs de la PDE5 à courte durée d’action (sildénafil/vardénafil) doivent être administrés 3 fois par jour pour atteindre des taux plasmatiques appropriés

• Seuls les inhibiteurs de la PDE5 à longue durée d’action sont cliniquement pertinents pour les SBAU-HBP

Dans le passé, pourquoi les patients n’ont-ils pas

été soulagés de leurs SBAU lorsqu’ils utilisaient

un inhibiteur de la PDE5 pour la DÉ?Q

PDE5 : phosphodiestérase de tyoe 5.

Étude Description Durée Effet sur les SBAU

McVary et

coll., 2007

• 369 hommes atteints de SBAU et de

DÉ

• Sildénafil* tous les jours vs placebo

12

sem.

• ↓ significative du score IPSS

• ↑ significative de la QdV

• ↔ Qmax et Qmoy

Tuncel et

coll., 2010

• 60 hommes atteints d’HBP-SBAU

• Sildénafil* (4 jours/sem.) ou

tamsulosine ou association

8 sem.

• Atténuation des symptômes urinaires

avec la tamsulosine/l’association

• ↑ fonction érectile avec le

sildénafil/l’association

McVary et

coll., 2007


• Tadalafil 1 fois par jour

12

sem.

• ↓ significative du score IPSS aux sem. 6

et 12

• ↔ Qmax et Qmoy

Roehrborn

et coll.,

2008


• Tadalafil tous les jours

12

sem.

• Réduction significative des symptômes

urinaires

Stief et coll.,

2008


• Vardénafil 2 fois par jour8 sem.

• Amélioration significative des

symptômes irritatifs et obstructifs et de

la QdV générale

Gacci et

coll.,

2011

• 60 hommes présentant des

symptômes urinaires irritatifs

persistants

• Vardénafil* + tamsulosine vs

tamsulosine

12

sem.

• Réduction significative des symptômes

irritatifs avec l’association

Inhibiteurs de la PDE5 pour les SBAU-HBP

1. Gacci et coll. Eur Urol. 2011;60:809-25.

Les inhibiteurs de la PDE5 n’ont eu aucun effet sur le débit urinaire

Tous les inhibiteurs de la PDE5 soulagent les

SBAU-HBP

* Non indiqué pour le traitement des SBAU-HBP. PDE5 : phosphodiestérase de type 5.1. McVary et coll. J Urol. 2007;177:1071-7; 2. Stief et coll. Eur Urol. 2008;53:1236-44; 3. McVary et coll. J Urol. 2007;177:1401-7.

Semaines

Var

iati

on

mo

yen

ne

du

sco

re

attr

ibu

é au

x sy

mp

tôm

es

Vardénafil2*

4Semaines

Var

iati

on

mo

yen

ne

du

sco

re

attr

ibu

é au

x sy

mp

tôm

es

Sildénafil1*

6

Var

iati

on

mo

yen

ne

du

sco

re

attr

ibu

é au

x sy

mp

tôm

es

Tadalafil à 20 mg

SemainesTadalafil3

Male LUTS(without indications for surgery)

Bothersome

symptoms?

Nocturnal polyuria

predominant

Storage symptoms

predominant?

Education + lifestyle advice

with or without

α1-blocker/PDE5I

Residual storage

symptoms

Long-term

treatment?

Prostate volume

>40 ml?

yes

yes

yes

yes

yes

no

no

no

no

no

Watchful waiting

with or without

education + lifestyle advice

Education + lifestyle

advice with or without

vasopressin analogue


with or without

muscarinic receptor

antagonist

Add muscarinic

receptor antagonistEducation + lifestyle


5α-reductase inhibitor

± α1-blocker/PDE5I

Guidelines on the treatment of non-neurogenic male LUTS. Oelke M et al. European Association of Urology 2011. Cialis Summary of Product Characteristics 2013, Eli Lilly and Company.

SBAU: Perspective du Patient

Inconfort

QUALITÉ de Vie

tadalafil 5mg 1/j dans le traitement des symptômes du

bas appareil urinaire liés à l’HBP (SBAU-HBP):

Etude de détermination de la dose(étude LVHG – tadalafil 2,5 – 5 – 10 - 20 mg)

Méthodologie

Roehrborn et al. J Urol 2008;180(4):1228-34.

1 058 hommes inclus:

É.-U., Canada, Australie,

Allemagne, Italie, Grèce,

France, Espagne, Suède,

Mexique

Critères d’inclusion :

Âge ≥ 45 ans, SBAU-

HBP > 6 mois, score IPSS ≥ 13,

Qmax 4-15 mL/s

Critère principal : score IPSS

total

Secondaires : BII, sous-scores

IPSS, IPSS QoL, LUTS GAQ,

IIEF-EF, Qmax

Innocuité : TEAEs, SAEs, APS,

PVR

Phase de

préinclusion

(placebo)

Période de

washout

Tadalafil 10 mg 1 /j= 216


Tadalafil 2,5 mg 1 /j= 208

Placebo 1 /j= 211

Phase en

double aveugle

versus placebo


Semaine

Visite

-8

1 2

-4

3

0

4

4

5

8 12

6

Valeurs initiales et après randomisation

Étude LVHG

SVUI-HBP : symptômes des voies urinaires inférieures attribuables à une hyperplasie bénigne de la prostate

IPSS : International Prostate Symptom Score; BII : indice des effets de l’HBP; QdV : qualité de vie; VRP : volume résiduel postmictionnel

LA DOSE DE 5 mg de tadalafil, et non celle de 2,5 mg, est

efficace pour lES SBAU-HBP

Tadalafil à 2,5 mg : p < 0,05 à la semaine 4Tadalafil à 5, 10 et 20 mg : p < 0,01 aux semaines 4, 8 et 12 par rapport au placebo

Amélioration d’importanceclinique

IPSS : International Prostate Symptom Score; Tad : tadalafil.1. Roehrborn et coll. J Urol. 2008;180:1228-34.

Phase d’extension en ouvert

Donatucci et al. BJUInt 2011;107(7):1110-1116.

(étude LVHG OLE – tadalafil 5 mg 1/J)

18

Donatucci et al. Efficacy and safety of tadalafil once daily: considerations for the practical application of a daily dosing option. Curr Med Res Opin 2008;24:3383-3392.

Semaines

-4 0 12 16 24 38 51 64

à 12 semaines

Placebo

Tad 5 mgTad 5 mg (n=175)

15

20

25

10

Phase d’extension en ouvert

Variation moyenne du score IPSS total

Maintien à 1 an de l’effet du tadalafilC

ha

ng

em

en

t m

oye

n d

u s

co

re

IPS

S e

ntr

e l’i

nc

lus

ion

et

S1

2

- 4,1 +/- 6,8

- 5,0 +/- 7,2

(n=92)

(n=83)

Critère secondaire

12 mois

Effets de tadalafil sur SBAU-HBP chez les

hommes avec ou sans DE

Broderick et al. Urology 2010;75(6):1452-8.

(Étude LVHG – Tadalafil à 2,5, à 5, à 10 ou à 20 mg)

Méthodologie

Broderick et al. Urol ogy 2010;75(6):1452-8.

Analyse a posteriori de

l’étude LVHG

Des 1 058 hommes

répartis de façon

aléatoire, 716 hommes

présentant une DÉ et

340 sans DÉ au début de

l’étude ont été inclus

dans cette analyse

Critères :

Principal : score IPSS

total

Secondaires : indice BII,

score IPSS QoL

Innocuité : EI liés au

traitement

Phase de pré

inclusion

(placebo)

Période de

washout

Tadalafil à 10 mg, 1 f.p.j.n = 216


Tadalafil à 2,5 mg, 1 f.p.j.n = 208

Placebo 1 f.p.j.n = 211

Phase en

double

aveugle

versus

placebo


Semaine

Visite

-8

1 2

-4

3

0

4

4

5

8 12

6

Valeurs initiales et après la répartition aléatoire

Étude LVHG

Visite Paramètre

Hommes avec

DÉ

(n = 716)

Hommes sans DÉ

(n = 340)

Visite

1

Âge moyen, ans (ÉT) 62,6 (7,9) 60,9 (7,7)

IMC moyen, kg/m2 (ÉT) 28,6 (4,3) 28,0 (4,1)

Sexuellement actif, % oui 82,1 77,3

Usage antérieur d’alpha-bloquants, % 29,8 26,8

Usage antérieur d’inhibiteurs de la

5AR, %1,5 1,4

Visite

3

Score IPSS moyen (SD) 17,5 (5,8) 17,1 (6,4)

Score IPSS QoL moyen (SD) 3,6 (1,2) 3,6 (1,3)

Indice BII moyen (SD) 4,9 (3,0) 4,7 (2,8)


Données démographiques et caractéristiques

cliniques initiales

Étude LVHG

Score IPSS


Traitement

Variation moyenne à 12

semaines

MMC (ANCOVA, LOCF)

Avec DÉ Sans DÉ

Placebo -2,4 -2,4

Tadalafil 2,5 mg -4,3 -3,2

Tadalafil 5 mg -4,8 -5,3



Étude LVHG

Vari

ati

on

du

sco

re IP

SS

selo

n la M

MC

ANCOVA, LOCF

Interaction entre les sous-groupes et le traitement p = 0,644

Tadalafil 2,5 ou 5 mg 1/j chez des hommes présentant à la fois une DE et

des SBAU-HBP : résultats d’une étude à répartition aléatoire, à double

insu et contrôlée par placebo, 12 semaines

Dr R. Blair Egerdie1; Dr Stephen Auerbach2; Dr Claus G. Roehrborn3;

Dr Pierre Costa4; Dr Martin Sanchez Garza5; Anne L. Esler, Ph.D.6;

Dr David G. Wong7; Roberta J. Secrest, Ph.D., Pharm.D.7

1 Urology Associates/Urologic Medical Research, Kitchener, Canada; 2 California Professional Research,

Newport Beach, É-U.; 3 UT Southwestern Medical School, Dept. of Urology, Dallas, É-U.;4 Hôpital Caremeau, Service d'Urologie-Andrologie, Nîmes, France; 5 Asociación Mexicana Para la

Salud Sexual, A.C. (AMSSAC), Tlalpan, Mexico; 6 inVentiv Clinical Solutions, LLC, Indianapolis, É-U.;7 Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis, É-U.

Score IIEF-EF

Traitement

Valeurs initiales, moyenne

(ÉT)

Variation 12 semaines MMC (ANCOVA, LOCF)

Placebo 15,7 (6,9) 1,8

Tadalafil

2,5 mg 16,6 (7,0) 5,2***

5 mg 16,5 (7,2) 6,5***

• *** p 0,001• Le domaine de la fonction érectile (FÉ) du questionnaire IIEF n’a pas été évalué à la 2e semaine.

ANCOVA : analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observation

***

***

******

*** ***

Valeurs initiales

Semaine 4

Egerdie RB et al. J Sex Med 2011

Score IPSS total

Traitement

Valeurs initiales, moyenne

(ÉT)

Variation 12 semaines

MMC (ANCOVA, LOCF)

Placebo 18,2 (5,3) -3,8

Tadalafil

2,5 mg 18,2 (5,6) -4,6

5 mg 18,5 (5,8) -6,1***

• *** p 0,001• a Les valeurs de la semaine 2 sont basées sur le score IPSS modifié.

ANCOVA : analyse de covariance; RADO : report en aval de la dernière observation

***

***

******

aValeurs initiales Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12Semaine 2a

Egerdie RB et al. J Sex Med 2011

26

Evénements indésirables

Egerdie et al. Tadalafil 2.5 or 5 mg Administered Once Daily for 12 Weeks in Men with Both Erectile Dysfunction and Signs and Symptoms of Benign Prostatic

Hyperplasia: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind StudyJ Sex Med 2012;9:271-281.

Aucun changement cliniquement significatif des paramètres biologiques. a Dont 1 patient dans le bras tadalafil 2,5mg avec antécédent de troubles du rythme cardiaque, décédé au cours de l’étude d’un

infarctus du myocarde.

Placebo(N = 200)

n (%)

Tadalafil

2.5 mg (N = 198) 5 mg (N = 208)

n (%)p-value vs.

Placebo n (%)p-value vs.

Placebo

Patients avec ≥ 1 événements indésirables survenus après l’initiation du traitement

39 (19,5) 50 (25,3) 0,19 57 (27,4) 0,06

Evénements indésirables survenus après l’initiation du traitementrapportés chez ≥ 2% des patients

Céphalées 6 (3,0) 5 (2,5) 12 (5,8)

Douleurs dorsales 3 (1,5) 1 (0,5) 6 (2,9)

Rhinopharyngites 4 (2,0) 6 (3,0) 5 (2,4)

Patients avec ≥ 1 événement indésirable grave

1 (0,5) 2 (1,0)a 0,62 1 (0,5) 1,0

Arrêts de traitement pour événement indésirable

3 (1,5) 3 (1,5)a 1,0 6 (2,9) 0,50

≥1 critère du test orthostatique 42 (21,0) 41 (20,7) 1,0 38 (18,3) 0,53

Objectifs

• Principal

– Comparer l’effet du tadalafil 5 mg, une fois par

jour, à celui du placebo dans les cas de SBAU-

HBP

• Secondaire

– Comparer tamsulosine 0,4 mg (témoin actif), une

fois par jour, au placebo

Oelke et al. Eur Urol 2012;doi:10.1016/j.eururo.2012.01.013.

EFFICACITÉ des inhibiteurs de la PDE5 pour

les SBAU-HBP

IPSS : international prostate symptom score; MC : moindres carrés; PDE5 : phosphodiestérase de type 5. 1. Oelke et coll. Eur Urol. 2012;61:917-25

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 5 10

Va

ria

tio

n m

oye

nn

e (

MC

) d

u s

co

re IP

SS

to

tal

pa

r ra

pp

ort

au

x v

ale

urs

de

dé

pa

rt

Durée du traitement (semaines)

Placebo

Tadalafil

Tamsulosine

Débit urinaire maximal (Qmax) à 12 semaines

2

9

p = 0,009

p = 0,014

• Variation du Qmax moyen (ml/s)

Qm

ax

mo

ye

n (

ml/

s)

NB : l’étude n’a pas une puissance suffisante pour permettre une comparaison directe entre le tadalafil et la tamsulosine mais

permet la comparaison entre chaque bras actif vs placebo

Oelke et al. Monotherapy with Tadalafil or Tamsulosin Similarly Improved Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia in an International,

Randomised, Parallel, Placebo-Controlled Clinical Trial Eur Urol 2012; May;6(5):917-25. Epub 2012 Jan 20.

Score IIEF-EF

*** p < 0.01


1. Giuliano et al. Eur Urol Suppl 2012;11(2):e705 (résumé).

Critère d’évaluation

Placebo(n = 105)

Tadalafil à 5 mg(n = 106)

Tamsulosine à 0,4 mg(n = 98)

n

Variation vs valeurs

initiales1

MCC SD n


initiales1

MCC SD

Variation vs placebo

MCC SD n


initiales1

MCC SD

Variation vs placebo

MCC SD

Score IIEF-EF 105 2, 1 0,8 106 6,0 0,8 4,0 1,0*** 98 1,7 0,8 -0,4 1,0

Principaux résultats : innocuité

• Aucun nouveau résultat sur l’innocuité n’a été

observé au cours de cette étude

• Les EI liés au traitement les plus fréquents étaient

conformes au profil d’effets secondaires de tadalafil

et de tamsulosine


Le Tadalafil pour l’HBP

• Le 24 octobre 2012, l’EMEA* autorise la mise sur lemarché de tadalafil 5 mg en prise quotidienne pour1 :

« traiter les signes et symptômes de l’hypertrophie

bénigne de la prostate (HBP) chez l’homme adulte »

1. RCP Cialis. France

• Le 28 juin 2012, Santé Canada a autorisé l’utilisation du tadalafil pour le

traitement2 :

Des signes et des symptômes de l’hyperplasie bénigne de la prostate

(HBP)

De la dysfonction érectile (DÉ) et des signes et des symptômes d’HBP

2. Monographie de Cialis. Eli Lilly Canada Inc. *EMEA : Agence européenne du Médicament

QUAND DEVRAIT-ON CONSIDÉRER

LES INHIBITEURS DE LA PDE5?

PDE5 : phosphodiestérase de type 5.

Où placeriez-vous les inhibiteurs de la PDE5

dans votre arsenal thérapeutique contre

les SBAU-HBP?

Cas de ST

• 55 ans

• ATCD: Dyslipidémie & HTA en traitement

• DÉ depuis 3 ans traitée avec iPDE5 PRN

– Il est satisfait

• Se plaint de SBAU depuis 1 an qui l’incommode

– Volume prostatique de 30 g au TR

– Ajout d’un alpha-bloqueur

Cas de ST

• Lors de sa visite de contrôle

– Amélioration des SBAU satisfaisante

– Se plaint de congestion nasale et d’anaéjaculation

– Désire une alternative

• Il utilise son iPDE5 PRN 2 fois/semaine

– Arrêt de alpha-bloqueur & iPDE5 PRN

– Début Tadalafil 5mg die car le coût est moindre que 2 Rx

• Lors de sa visite de contrôle

– Très satisfait

Male LUTS(without indications for surgery)

Bothersome

symptoms?

Nocturnal polyuria

predominant

Storage symptoms

predominant?


with or without

α1-blocker/PDE5I

Residual storage

symptoms

Long-term

treatment?

Prostate volume

>40 ml?

yes

yes

yes

yes

yes

no

no

no

no

no

Watchful waiting

with or without

education + lifestyle advice

Education + lifestyle


vasopressin analogue


with or without

muscarinic receptor

antagonist

Add muscarinic

receptor antagonistEducation + lifestyle


5α-reductase inhibitor

± α1-blocker/PDE5I

Guidelines on the treatment of non-neurogenic male LUTS. Oelke M et al. European Association of Urology 2011. Cialis Summary of Product Characteristics 2013, Eli Lilly and Company.

Quand référer à un urologue

• Si le traitement médicamenteux optimal échoue

• Si l’obstruction de la vessie cause une insuffisance rénale, une rétention urinaire, une hématurie, une hydronéphrose, des infections urinaires récurrentes ou des calculs vésicaux

• Préoccupation au sujet du cancer de la prostate à partir d'un taux d’APS élevé ou d’un toucher rectal anormal

• Préoccupation du patient pour un cancer de la prostate

• Toute hausse consécutive du taux d’APS de la nouvelle valeur de base (établie après six mois de traitement avec un 5-ARI) pendant le traitement avec un 5-ARI (en supposant que l’observance du patient est bonne)

– Note : le taux d’APS devrait diminuer d’environ 50 % chez les hommes

prenant des 5-ARI

Tanguay S, et al. Can Urol Assoc J 2009;3(3 Suppl 2):S92-S100

Conclusion

• Questions?

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