Comment personnaliser les traitements … · 2018-03-12 12 Cas‐patient #1 • Femme, 63 ans •...

33e journée annuelle de pharmacothérapie 16 mars 2018

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Comment personnaliser les traitements antiplaquettaires

Marie Lordkipanidzé Pharmacienne

2018-03-12

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Comment personnaliser lestraitements antiplaquettaires

16 mars 2018

Marie LordkipanidzéProfesseure adjointe,

Faculté de pharmacie, Université de Montréal

Journée annuelle de pharmacothérapie

Plan d’aujourd’hui

• Choisir le bon traitement antiplaquettaire selon la présentation du patient

• Évaluer la durée et l’intensité du traitement antiplaquettaire

• Connaître les modalités de passage entre les traitements antiplaquettaires

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Maladies coronariennes

• Maladies touchant les vaisseaux qui irriguent le cœur dues à l’athérosclérose

– ↑ risque d’occlusion par la formation de thrombus

• Angine instable

• Infarctus du myocarde

Artère

Caillot sanguin

Artère coronaire

Plaque

Muscle sain Nécrose du muscle

Options de traitement

Intervention coronarienne percutanée

Pontage coronarien

Traitement médical optimal

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Aspirine, pierre angulaire

Patrono C et al. NEJM 2005; 353: 2372-83

Inhibiteurs du récepteurs P2Y12

Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30: 1964-1977Simon T et al. NEJM 2009; 360: 363-75

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4

Polymorphismes CYP2C19

Mega JL et al. Circulation 2009; 119: 2553-60

Interactions médicamenteuses

Ferri N et al. Drugs 2013; 73: 1681-709

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5



Brandt JT et al. Am Heart J 2007; 153: e9-66.e16

Polymorphismes CYP2C19

Mega JL et al. Circulation 2009; 119: 2553-60

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• ↓ risque d’infarctus dumyocarde et du décès = 20%

CURE study. NEJM 2001; 345: 494-502

Efficacité clinique

• ↓ risque d’infarctus du myocarde et du décès = 20%

TRITON TIMI 38 study. NEJM 2007; 357: 2001-15

Considérations prasugrel

Bénéfice net positif

(dose de 10 mg)80%

Risque augmenté(dose 5 mg)

16%

À éviter4%

Âge > 75 ansPoids < 60 kg

Antécédent d’AVC / ICT

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7



Gurbel PA et al. Circulation 2010;121:1188-1199


CURE study. NEJM 2001; 345: 494-502

Efficacité clinique


PLATO study. NEJM 2009; 361: 1045-57

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MCAS stable?

MCAS MCAS à haut risque?

Mises à jour

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Durée de traitement antiplaquettaire combiné

Valgimigli M et al. Eur Heart J 2017; 1-48

Méta‐analyse de 6 RCT (11 473 patients) traités par stents médicamenteux

Palmerini T et al. Eur Heart 2017; 38: 1034-1043

MI o

r S

TM

ajor

ble

ed

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Équilibre risque‐bénéfice

Facteurs de risque thrombotiques

• Antécédent de syndrome coronarien aigu

• Insuffisance rénale chronique• Antécédent de thrombose de

stent• Stents multiples (≥ 3 stents,

≥ 3 lésions)• Lésions longues, complexes ou

tortueuses• Maladie du tronc commun• Maladies des 3 vaisseaux• Diabète *

Facteurs de risque hémorragique• Besoin d’anticoagulation en plus

de la thérapie antiplaquettaire• Âge avancé (≥ 75 ans)• « Frailty »• Insuffisance rénale chronique• Anémie (Hb 110 g/dL)• Faible poids corporel (<60 kg)• Antécédent de saignements /

hospitalisation• Antécédent de saignement

intracrânien ou AVC• Prise régulières d’AINS ou de

prednisone

Mehta S et al. Can J Cardiol 2018; 34: 214-33

Résumé: durée de traitement (1)

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Levine GN et al. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1082–1108 Valgimigli M et al. Eur Heart J 2017; 1-48

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Cas‐patient #1

• Femme, 63 ans• Diabétique• Fume ½ paquet / jour• A subi un infarctus du

myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) antérieur

• Revascularisée avec succès – 2 stents médicamenteux sur

l’IVA proximale et en bifurcation sur la D1

• A complété sans incident 12 mois de thérapie antiplaquettaire combinée à l’aide de:– Aspirine EC 80 mg die– Ticagrelor 90 mg bid

• Médicaments à son dossier:– Aspirine EC 80 mg die– Ticagrelor 90 mg bid– Aténolol 100 mg die – Périndopril/ amlodipine 3.5

mg/ 2.5 mg die – Gliclazide MR 80 mg die– Metformine 500 mg tid– Atorvastatine 40 mg die – NTG S/L prn– Lansoprazole 30 mg die – Ca/vit.D 500 mg / 400 UI bid

Quelle combinaison / durée de thérapie antiplaquettaire recommanderiez‐vous?

A. Aspirine 80 mg die + clopidogrel 75 mg die ad 3 ans

B. Aspirine 80 mg die + ticagrelor 60 mg bidad 3 ans

C. Aspirine 80 mg die + prasugrel 10 mg die ad 3 ans

D. Cesser inhibiteur P2Y12 et continuer Aspirine 80 mg die indéfiniment

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Durée de traitement antiplaquettaire combiné

Valgimigli M et al. Eur Heart J 2017; 1-48

Thiénopyridines > 12 mois

Inclusion: FDA‐approved DES or BMS, candidates for thienopyridine

Excluded: Oral anticoagulant therapy; life expectancy < 3y

Randomized: Free from MI, stroke, repeat revascularization, moderate/severe bleeding, and adherent with therapy at 12 months

Mauri et al. Am Heart J 2010; 160: 1035-41

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DAPT prolongée ↓ les événements ischémiques mais ↑ le risque de saignement

Mauri L et al. NEJM 2014; 371: 2155-2166Chin CT et al. Eurointervention 2015; 11: 364-5

Ticagrelor > 12 mois

Bonaca MP et al. Am Heart J 2014; 167:437-444.e5

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DAPT prolongée ↓ les événements ischémiques mais ↑ le risque de saignement

Bonaca MP et al. NEJM 2015; 372:1791-1800

29-32% des sujets ont arrêté le ticagrelor prématurément à cause d’effets indésirablescontre 21% du groupe placébo

Bénéfice exclusivement chez les patients sans discontinuation de tx

Bonaca MP et al. Eur Heart J 2016; 37: 1133–1142

Tx anti-P2Y12:94% clopidogrel5% prasugrel<1% ticagrelor<1% ticlopidine

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Risque / bénéfice à discuter

Bittl JA et al. Circulation 2016; 134: e156–e178

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Levine GN et al. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1082–1108 Valgimigli M et al. Eur Heart J 2017; 1-48

Comment choisir la durée pour un patient donné?

• Outils d’aide à la décision (Risk scores)– Un outil qui quantifie le risque et sert de plateforme pour évaluer les bénéfices et les risques associés aux des différentes thérapies

• Idéalement intuitif, facile à calculer, facilement disponible

• Ne devrait pas se substituer au jugement clinique

– L’utilisation judicieuse de ces outils pourrait permettre de• Fournir des estimations empiriques et quantitatives du risque

• Maximiser les avantages de la thérapie et en minimiser les risques– identifier le « bon traitement » pour le «bon patient»

• Une allocation plus efficace des ressources limitées en matière de soins de santé

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Le score DAPT

Yeh et al. JAMA 2016; 315: 1735-1749

http://www.acc.org/tools-and-practice-support/mobile-resources/features/dapt-risk-calculator

2.7% vs. 5.7%P<0.001

Continued ThienopyridinePlacebo

10%

8%

6%

4%

2%

0%

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e of

S

T/M

I

12 15 18 21 24 27 30

Months After Enrollment

4.9% vs. 7.6%P<0.001


10%

8%

6%

4%

2%

0%

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e of

M

AC

CE

12 15 18 21 24 27 30

Months After Enrollment

1.8% vs. 1.4%P=0.26


10%

8%

6%

4%

2%

0%

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e of

G

US

TO

Mod

erat

e/S

eve

re B

lee

d

12 15 18 21 24 27 30Months After Enrollment

Myocardial Infarction or Stent Thrombosis Death, MI or Stroke (MACCE)

GUSTO Moderate/Severe Bleeding

Poursuite de Thiénopyridine vs. Placebo chez les sujets avec score DAPT ≥ 2 ; N=5917

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Le DAPT score

Yeh et al. JAMA 2016; 315: 1735-1749

Score de 3

Aide à la décision électronique

Aucun patient sur ticagrelor n’a été inclus

dans cette étude

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Quelle combinaison / durée de thérapie antiplaquettaire combinée

recommanderiez‐vous?

A. Aspirine 80 mg die + clopidogrel 75 mg die ad 3 ans

B. Aspirine 80 mg die + ticagrelor 60 mg bidad 3 ans

C. Aspirine 80 mg die + prasugrel 10 mg die ad 3 ans

D. Cesser inhibiteur P2Y12 et continuer Aspirine 80 mg die indéfiniment

Cas‐patient #2• Homme, 56 ans

• Souffre d’angine sévère, réfractaire au traitement médical

• Il y a 6 mois, a subi une intervention percutanée• Stent médicamenteux placé dans la coronaire droite

• Excellent soulagement des symptômes angineux

• Reçoit aspirine 80 mg die + clopidogrel 75 mg die• En plus de ramipril 5 mg die et atorvastatine 10 mg die

• Excellente adhésion au traitement

Se présente aujourd’hui avec une douleur rétrosternaleimportante

• À l’ECG: élévations du segment ST dans plusieurs dérivations

• A pris son aspirine et son clopidogrel ce matin, il y a environ 4 heures

• Décision de l’équipe médicale: Angiographie en vue d’une pose de tuteur

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À l’urgence, avant le transfert à la salle d’hémodynamie, vous recommandez:

A. Clopidogrel 300‐600 mg STAT, puis 75 mg die

B. Clopidogrel 75 mg STAT, puis 75 mg die

C. Ticagrelor 180 mg STAT, puis 90 mg bid

D. Ticagrelor 90 mg STAT, puis 90 mg bid

E. Prasugrel 60 mg STAT, puis 10 mg die

F. Prasugrel 10 mg STAT, puis 10 mg die

Scénarios cliniques communs menant à un changement de traitement antiplaquettaire

Intensification de clopidogrel vers prasugrel

ou ticagrelor

Passage de prasugrel au ticagrelor et vice versa

Réduction de l’intensité de prasugrel ou ticagrelor vers

clopidogrelChez les patients:

‐ Avec un SCA, qui ont été traités initialement par clopidogrel

‐ Admis suite à un événement thrombotique malgré un traitement au clopidogrel

‐ Connus en tant que métabolisateurslents (e.g. mutation CYP2C19)

Chez les patients:

‐ Avec une intolérance ou des effets indésirables, mais chez qui une thérapie combinée intensifiée à plus long terme est requise en raison de facteurs de risque thrombotiques

‐ Admis suite à un événement thrombotique malgré un traitement avec l’un ou l’autre de ces agents

‐ Ayant des interactions entre le ticagrelor et les inducteurs puissants du CYP3A

Chez les patients:

‐ Avec une complication hémorragique, résolue, mais qui ont besoin d’une thérapie combinée à plus long terme en raison de facteurs de risque thrombotiques

‐ Avec des saignement mineurs mais qui interfèrent avec la qualité de vie du patient ou sa volonté à poursuivre le prasugrel ou le ticagrelor

‐ Avec une intolérance ou des effets indésirables, dont le profil de risque permet un traitement moins intensif

‐ Avec une nouvelle indication pour un traitement anticoagulant oral5 – 50%

10%Mehta S et al. Can J Cardiol 2018; 34: 214-33

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Stratégies d’intensification

Ticagrelor

Clopidogrel

Prasugrel

Loading dose: 180 mg Maintenance dose: 90 mg twice dailyTiming: regardless of the timing of the last clopidogrel dose

Loading dose: 60 mgMaintenance dose: 10 mg dailyTiming: regardless of the timing of the last clopidogrel dose


À l’urgence, avant le transfert à la salle d’hémodynamie, vous recommandez:

A. Clopidogrel 300‐600 mg STAT, puis 75 mg die

B. Clopidogrel 75 mg STAT, puis 75 mg die

C. Ticagrelor 180 mg STAT, puis 90 mg bid

D. Ticagrelor 90 mg STAT, puis 90 mg bid

E. Prasugrel 60 mg STAT, puis 10 mg die

F. Prasugrel 10 mg STAT, puis 10 mg die

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Cas clinique #3

• Homme de 56 ans, d’origine sud‐asiatique

• Antécédent d’hypertension, dyslipidémie, pré‐diabète

• Syndrome coronarien aigu à haut risque il y a 1 mois

• A reçu 2 stents médicamenteux dans l’IVA proximale– Maladie résiduelle modérée, avec une fonction du ventricule gauche normale

• A reçu son congé sur aspirine 80 mg die, ticagrelor 90 mg bid, bisoprolol 5 mg die, ramipril 5 mg die, atorvastatine 80 mg die

Rapporte de la dyspnée modérée et des saignements mineurs depuis 1 mois

• MD de famille a fait examen physique ‐ normal

• Voudrait changer de ticagrelor à un autre agent, re: effets indésirables et vous demande conseil

Vous suggérez:A. Changer ticagrelor pour prasugrel 10 mg die,

après une dose de charge de 60 mgB. Changer ticagrelor pour prasugrel 10 mg die,

sans dose de chargeC. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,

après une dose de charge de 600 mg D. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,

après une dose de charge de 300 mg E. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,

sans dose de chargeF. Cesser ticagrelor et poursuivre avec

monothérapie d’aspirine

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Considérations théoriques

• Le passage à un autre inhibiteur puissant du récepteur P2Y12 plutôt que vers le clopidogrel serait préférable chez les patients jugés à risque plus élevé d'événements ischémiques

– Permettrait de compléter la durée prescrite de leur thérapie antiplaquettaire combinée

• Les considération hémorragiques peuvent peser plus lourd que les considérations thrombotiques chez certains patients, requérant une évaluation personnalisée du risque

– Chez certains patients, ces considérations peuvent nécessiter l'arrêt du traitement par P2Y12

– Dans d'autres cas, il faudrait envisager d’initier un inhibiteur de P2Y12de plus faible intensité pour permettre de compléter la durée prescrite de leur thérapie antiplaquettaire combinée


Passage du prasugrel au ticagrelor et vice versa

† Extending to the following morning (i.e. 24h post last ticagrelor dose) may also be reasonable

Ticagrelor Prasugrel

Loading dose: NoneMaintenance dose: 90 mg twice dailyTiming: At next scheduled dose

Loading dose: 60 mgMaintenance dose: 10 mg dailyTiming: At next scheduled ticagrelor dose †


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Stratégies pour le passage vers le clopidogrel

Ticagrelor

Clopidogrel

Prasugrel

Loading dose: Optional loading 300-600 mg * Maintenance dose: 75 mg dailyTiming: At next scheduled ticagrelor dose †

Loading dose: NoneMaintenance dose: 75 mg dailyTiming: At next scheduled dose

* Short-term (48h) PD advantage, might be relevant in the early post-ACS/PCI period, if no bleeding risk† Extending to 24h post last ticagrelor dose may also be reasonable


Possibilité de monothérapie à l’aspirine

Ticagrelor

Clopidogrel

Prasugrel

Loading dose: Optional loading 300-600 mg * Maintenance dose: 75 mg dailyTiming: At next scheduled ticagrelor dose †

Loading dose: NoneMaintenance dose: 75 mg dailyTiming: At next scheduled dose

* Short-term (48h) PD advantage, might be relevant in the early post-ACS/PCI period, if no bleeding risk† Extending to 24h post last ticagrelor dose may also be reasonable

** Consider monotherapy with ASA if switch because of bleeding

ASA 80 mg daily**


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Vous suggérez:A. Changer ticagrelor pour prasugrel 10 mg die,

après une dose de charge de 60 mgB. Changer ticagrelor pour prasugrel 10 mg die,

sans dose de chargeC. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,

après une dose de charge de 600 mg D. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,

après une dose de charge de 300 mg E. Changer ticagrelor pour clopidogrel 75 mg die,

sans dose de chargeF. Cesser ticagrelor et poursuivre avec

monothérapie d’aspirine

En résumé

En syndrome coronarien aigu:

• le ticagrelor et le prasugrel sont recommandés en 1ère ligne, peu importe l’option de traitement choisie (ICP, pontage, tx médical)– le clopidogrel est réservé aux

patients avec contre‐indications ou effets indésirables aux agents de 1ère ligne

• la durée de traitement standard de double thérapie antiplaquettaire est de 12 mois– Peut être raccourcie à 6 mois si

risque hémorragique élevé– Peut être allongée au‐delà de 12

mois si patient stable sans événements hémorragiques ou ischémiques

En maladie coronarienne stable avec pose de tuteur (stent):

• le clopidogrel est considéré le 1er

choix de traitement• la durée standard de traitement

est de 6 mois – 1 mois pour des stents métalliques– Peut être allongée de 6 mois si

patient à haut risque thrombotique et faible risque hémorragique

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En résumé (2)

• La durée de traitement doit être personnalisée à chaque patient, selon son profil de risque thrombotique vs hémorragique

– DAPT score > 2 peut suggérer un bénéfice à traiter plus longtemps

• Il est préférable de ne pas changer d’agent antiplaquettaire, à moins d’une indication clinique pertinente

– Aucune stratégie n’a été éprouvée en clinique, mais des données pharmacodynamiques soutiennent certaines approches

Je vous invite à consulter les dernières lignes directrices canadiennes

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Discussion et questions

Marie LordkipanidzéEmail: [email protected]

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