Coïnfection par le VHB et le VHC

JP ZARSKIClinique universitaire d’hépato-gastrentérologiePole DigiDuneCRI INSERM U-823CHU de Grenoble

Epidémiologie

VHB=350 millions VHC=170 millions Co-infectés=?

Porteur chronique de l’Ag HBs:5-30% VHC(+)

Prévalence dans le mondeAg HBs (%) Prévalence estimée

HBV-HCV (%)

Taiwan 10-20 0,26-2,4

Chine 5,3-12 0,6-1,7

Italie 0,9-13,6 0,04-0,95

Thailande 4,6-8 0,12-0,22

Japon 1-5 ?

Espagne 1,0 0,16

Brésil 0,1-5,2 0,1

USA 0,7-2,1 0,09-0,29

Prévalence dans le mondeen cas d’Ag HBs(+)

Pays Prévalence anti-HCV

Taiwan 2,6-12%

Chine 11,4-14,5%

Italie 4,3-7%

Thailande 2,7%

Japon 1-2%

Espagne 13%

USA 14%

Inde 3%

Faible endémicité VHB n=275

Statut sérologique

VIH VHC VHD

Positif 3,3 4,4 1,4

Négatif 64,4 73,4 65,4

Non fait 30,2 21,1 31,3

Non renseigné 2,2 1,1 1,8

Moyenne ou forte endémicité VHB n=892

Statut sérologique

VIH VHC VHD

positif 1,6 2,7 3,1

Négatif 71,0 77,2 67,8

Non fait 23,7 16,6 23,7

Non renseigné 3,7 3,5 5,4

Les co-infections virales en France en fonction de la zone d’endémicité VHB du pays de naissance (N=1167)

Données INVS 2010

Facteurs de risque

Age>42 ans ATCD de transfusion ou toxicomanie IV Origine: Sud du Pays

Gaeta et al, J Hepatol 2003

En Espagne:

Interactions virologiques

Sagnelli et al, Hepatology 2000

648 maladesADN VHB:hybridation

Interactions virologiques Inhibition réciproque des 2 virus1

25 malades coinfectés PCR quantitative temps réel Charge virale VHB:146 fois moindre Charge virale VHC:2,5 fois moindre

Hybridation in situ2

8% des hépatocytes:au moins un marqueur 2 virus: 46% VHB seul:12% VHC seul:42%

1-Jardi et al, Hepatology 2001; 2-Dumoulin et al, Virology 2003

Interactions virologiques Lignées cellulaires HuH-7 Co-transfectées HBV-HCV Transfection du gène codant la protéine

core du VHC Transcription et expression des gènes du VHB Réduction de sécrétion des particules du VHB Répression par la protéine core du VHC des

enhancers I et II du VHB Plus marquée pour le génotype 1b

Role inhibiteur de la protéine NS2?

Shih et al, J Virol 1993

Hépatite aigue

• Coïnfection• Rare (5 malades dans cette étude)• Après piqure accidentelle ou transfusion

sanguine• AgHBs: titre faible et disparition rapide• Activité des ALAT: faible• Evolution vers l’hépatite C chronique (4/5)• 1 seul cas rapporté d’hépatite chronique B

Mimms et al, Br Med J 1993

Hépatite aigue

• Surinfection par le VHC

• Diminution transitoire voire disparition de l’ADN VHB

• Séroconversion HBe, voire HBs possible• Guérison spontanée de l’hépatite C fréquente• Surtout si Ag HBe(+) et ADN VHB fortement (+)• Surinfection aigue C: souvent sévère• Hépatite fulminante:11%• Mortalité globale:10%

Chu et al, Gut 2002; Liaw et al, Gastroenterology 2004

Hépatite aigue Surinfection par le VHB

Situation moins documentée ARN VHC faible ou indétectable Séroconversion HBe plus rapide Bien que cinétique virale VHB identique Evolution vers hépatite chronique B: 1/21(5%) Expression sévère:

Hépatite aigue grave:28% Hépatite fulminante:5%

Sagnelli et al, Hepatology 2002

Hépatite chroniqueProfil virologique

103 malades, Ag HBe(-): 89% Définition:

ARN VHC>600UI/mL ADN VHB>100 000cp/mL

Profil viral: VHC(+)/VHB(-):48% VHC(+)/VHB(+):23% VHC(-)/VHB(+):15%

Suivi longitudinal:1an Modification du profil:1/3 des cas Réactivation ou inactivation

Raimondo et al, Hepatology 2006

Hépatite chroniqueProfil histologique

Etude cas/contrôle 33 coinfectés 69 VHC(+) seul Appariés (age, sexe)

Zarski et al, J Hepatol 1998

C+B(+) C+B(-) C

Hépatite chroniqueProfil histologique

26

1416

10

16

6

0

5

10

15

20

25

30

VHB-VHC VHB VHC

HC sévèresCirrhose

Sagnelli et al, Hepatology 2000

Hépatite chroniqueHistoire naturelle

I ncidence cumulée (Cirrhose)10 ans

9

21

48

0

10

20

30

40

50

60

VHB-VHC VHB-VHD VHB

Cirrhose

Liaw et al, Gastroenterology 200464 malades VHC/VHB64 malades VHB/VHD64 malades VHB seuls

Hépatite B/C/Delta

Hépatite aigue C: Plus sévère Si AgHBs et anti-Delta asymptomatique Décompensation possible

Hépatite aigue HCV-HDV (cosuperinfection) Hépatite fulminante ou subfulminante Toxicomanie IV

Hépatite B/C/Delta

8881

27

12,5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

ARN VHD AgHBe ADN VHB ARN VHC

Positif

16 patientsFibrose sévèreCirrhose:64%2 patients: Réplication de HCV+HBV+HDV

Mathurin et al, J Viral Hepatitis 2000

Carcinome hépatocellulaire

2 méta-analyses 32 études (cas-témoins) 4560 et 3201 malades RR:

Coinfection:165 et 36 VHC seul: 17 et 8 VHB seul: 23 et 16

Role de la cirrhose?

Sagelli et al, Infection 2004; Donato et al, Int J cancer 1998

Carcinome hépatocellulaireIncidence

Liaw et al

10 ans

3

14

02468

10121416

VHC-V

HB

VHB-V

HDVH

B

10 ans

Chiaramonte et al

I ncidence6,4

2

3,7

01234567

VHB-V

HCVH

BVH

C

Incidence

Hépatite B « occulte »

Pourrait être fréquente? 30-40% Technique de détection Etude locale:

140 patients PCR temps réel (Sérum et foie) Jamais dans le sérum 5 malades dans le foie

Traitement préventif

Vaccination contre le VHB En cas d’hépatite chronique C Systématiquement Si marqueurs négatifs Résultats décevants:

Expérience locale* Anti-Hbs: 64 vs 94%

*Leroy et al, Eur J Gastroenterol 2002

Traitement curatif IFN monothérapie

RVS HCV:0-44% ADN VHB (-):86-100% Ag Hbe (-):7-15% Ag HBs (-):3-13%

IFN+Ribavirine RVS HCV:43-69% ADN VHB (-):11-35% Ag Hbe (-):0-100% Ag HBs (-):0-14%

Traitement curatifIFN Peg+Ribavirine

19 malades coinfectés G1:10; G2:9 48 semaines ADN VHB (+):5 RVS HCV:74% ADN VHB (-):2/5 Réactivation virale VHB:4 (indétectable

avant traitement)

Pothoff et al, J Hepatol 2008

Interferon Pégylé α-2a+Ribavirine

72

77

83 84

66

68

70

72

74

76

78

80

82

84

G 1 G 2/ 3

VHC-VHBVHC

Liu et al, Gastroenterology 2009

161VHC/VHB161VHC24 ou 48 semSelon Génotype

ADN VHB(+):36,3%Ag HBs (-):11,2%

En pratique Evaluer chez les malades coinfectés:

Le profil virologique Les lésions histologiques Surveillance 6-12 mois si peu sévère:

Stabilité du profil virologique ARN VHC(-) et ADN VHB(+):

Traiter l’hépatite B Surveiller le VHC (réactivation?)

ARN VHC(+) et ADN VHB(-): Traiter l’hépatite C Surveiller le VHB++

ADN VHB: tous les 3 mois pdt le Trt et un suivi de 6 mois, puis tous les 6 mois

Réactivation VHB:>50%

En pratique

ARN VHC(+) et ADN VHB(+) Traitement IFN-Peg+Ribavirine 24 à 48 sem Selon Génotype Rajouter un analogue à 24-48sem (ETV

ou TDF): Si non diminution de l’ADN VHB

Analogue d’emblée si ADN VHB>20 000UI/ml?

Conclusions La coinfection VHB-VHC se caractérise par une inhibition

réciproque des 2 virus Le profil virologique est varié L’évolution clinique et histologique est plus sévère La coinfection VHB-VHC doit etre évoquée devant une

hépatite aigue grave ou fulminante La surinfection par le VHB ou le VHC doit etre évoquée en

cas d’hépatite aigue chez un sujet porteur d’une hépatite chronique B ou C

La vaccination contre le VHB des malades atteints d’hépatite chronique C prévient la surinfection B qui est sévère

Le traitement dépend du profil virologique et doit tenir compte de la survenue possible d’une réactivation du VHB après éradication du VHC