Chimie du nerf priphrique : les protinesde la myline

C FressinaudI Jean Rsum. La myline du systme nerveux priphrique est constitue par lenroulement en spirale autour de

laxone dune norme quantit de cytoplasme des cellules de Schwann, jouant le rle disolant lectrique. Saformation est lie lactivation de gnes spcifiques, sous la dpendance du contact axonoglial, induisant lasynthse dun petit nombre de protines qui lui sont spcifiques. Ces protines ont un rle architecturalmajeur dans le maintien de la structure compacte de la gaine mylinique. La protine P0 et la protine de lamyline priphrique 22 (PMP22) interviennent dans la spiralisation de lenroulement schwannien ; P0, laprotine basique de la myline (MBP) et PMP22 interviennent dans le contrle de lpaisseur de la gaine ; P0et MBP interviennent dans la cohsion des lignes dense majeure (LDM) et intrapriodique (LIP) (P0) ; P0, laglycoprotine associe la myline (MAG), PMP22 et la connexine 32 (Cx32) interviennent dans lamaintenance de la myline. De nombreuses anomalies affectant leurs gnes sont responsables desneuropathies hrditaires dmylinisantes. La MAG est lantigne-cible des neuropathies associes unegammapathie monoclonale immunoglobulines M (IgM). 2001 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : protine P0, protine de la myline priphrique 22, glycoprotine associe la myline,protolipide, protine basique de la myline, protine P2, connexine 32.

Introduction

Dans le systme nerveux priphrique (SNP), la myline est formepar une extension modifie de la membrane plasmique des cellulesde Schwann (SC). Enroule en spirale autour dun segment daxone,elle joue un rle disolant lectrique, permettant la conductionsaltatoire de linflux nerveux. Le maintien de cette structurecaractristique des vertbrs suprieurs est assur par un petitnombre de protines spcifiques des SC mylinisantes (et pourcertaines galement des oligodendrocytes dans le systme nerveuxcentral [SNC]). Nanmoins, et par opposition toutes les autresmembranes biologiques, la myline ne contient que peu de protines(environ 30 % de son poids sec) et est trs enrichie en lipides(environ 70 % de son poids sec). Les glycoprotines reprsentent60 % des protines myliniques, contrairement au SNC o elles nesont que des constituants mineurs [6]. Les gnes de ces protinesstructurales prsentent des anomalies au cours des neuropathieshrditaires comme la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Parailleurs, la glycoprotine associe la myline (MAG) est reconnuepar certaines immunoglobulines monoclonales de patients atteintsde neuropathies. Des modles animaux de ces affections : mutantsmurins spontans ou souris transgniques permettent une analyseprcise du rle de ces protines [20].

Rgulation

Lexpression des protines myliniques est rgule positivement parle contact axone-SC, au cours du dveloppement et de la

Catherine Fressinaud : Praticien hospitalier, neurologue, ancien chef de clinique-assistant, habilite ladirection des recherches, dpartement de neurologie.Isabelle Jean : Doctorante en biologie cellulaire et molculaire, diplme dtudes approfondies enneurosciences, laboratoire de biologie cellulaire.Centre hospitalier universitaire, 4, rue Larrey, 49033 Angers cedex 01, France.

rgnration nerveuse. Ainsi, aprs axotomie, leurs acidesribonucliques messagers (ARNm) diminuent puis raugmententlors de la rgnration. Le gne EGR2/Krox20, localis sur lechromosome 10 en q21.1-q22.1 et qui est mut dans certainesfamilles de CMT de type 1 et dhypomylinisation congnitale [11, 17],code pour un facteur de transcription doigts de zinc qui sembletre un transactivateur direct des gnes myliniques. Les souris knock-out egr2 ont une hypomylinisation du SNP avec unediminution des ARNm de P0, de la protine de la mylinepriphrique 22 (PMP22) et de la protine basique de myline (MBP)et une prolifration anormale des SC qui sont bloques un stadeprcoce de diffrenciation [14, 18, 23]. Au contraire, Oct-6 est un facteurde transcription exprim par les SC immatures et rprimantlexpression des gnes des protines myliniques [6].

Protine P0

Cette glycoprotine membranaire intgrale dun poids molculairede 28 kDa reprsente 50 60 % des protines de la myline du SNP.Son gne localis sur le chromosome 1 en q22-q23 comprend sixexons. Elle est forme par un domaine intracellulaire de 68 acidesamins (AA), trs basique, situ au niveau de la ligne dense majeure(LDM), un domaine hydrophobe transmembranaire de 25 AA et undomaine immoglobuline (Ig)-like extracellulaire de 124 AAaminoterminal. Ce dernier contient une squence signal pourlinsertion de la protine dans la membrane et un site deglycosylation portant lpitope HNK-1 commun diffrentesmolcules dadhsion [6, 15]. La protine subit de plus desmodifications post-transcriptionnelles : sulfatation, phosphorylationet acylation. La P0 a un rle structural majeur, elle traverse labicouche lipidique et stabilise la ligne intrapriodique (LIP) enformant des ttramres interagissant de faon homophilique entredomaines Ig avec un ttramre sur les couches adjacentes [13]. Ledomaine charg positivement la face cytoplasmique de la

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Toute rfrence cet article doit porter la mention : Fressinaud C et Jean I. Chimie du nerf priphrique : les protines de la myline. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs),Neurologie, 17-030-F-15, 2001, 4 p.

membrane contribue aussi significativement la stabilisation de laLDM par interactions lectrostatiques avec les lipides acides. Ceciest confirm par lanalyse des mutants nuls P0-/- : 20 % des axonessont totalement dpourvus de myline, ce qui suggre que P0 estimplique dans la spiralisation du prolongement schwannien, et60 % ont un largissement de la LIP confirmant que P0 intervientdans sa cohsion. Chez le mutant shiverer la myline du SNP estnormale malgr labsence de MBP, alors que chez les doublesmutants P0-/-MBP-/- la myline est totalement dcompacte, P0 etMBP ont donc un rle interchangeable dans la formation de la LDM.Ltude des htrozygotes P0 +/- a montr que P0 dterminegalement lpaisseur de la myline avec la MBP, et est impliquedans la maintenance de la myline et lintgrit axonale. En effet,ces mutants ont une myline trop mince, des bulbes doignonssuggrant des phnomnes de dmylinisation/remylinisation, etles homozygotes ont une dgnrescence axonale [13].De nombreuses mutations ont t identifies sur le gne de P0, laplupart sont des mutations ponctuelles non-sens localises le plussouvent dans le domaine extracellulaire de la protine, ce quiaffecterait ses fonctions dadhsion. Selon les cas, le phnotype estde type CMT1B, maladie de Djerine-Sottas (DSS, CMT3) ouhypomylinisation congnitale [11, 17, 24].

Protine de la myline priphrique

La PMP22 reprsente 5 % des protines myliniques et est localisedans la myline compacte [25]. Dun poids molculaire de 22 kDa, ellecomporte 160 AA, avec une squence prsentant 85 % dhomologieentre les rongeurs et lhomme. Trs hydrophobe, elle est constituede quatre domaines transmembranaires et de deux bouclesextracellulaires dont la premire possde un site de glycosylation.Ses domaines N et C terminaux sont intracellulaires, et elle a unpitope L2/HNK-1 impliqu dans les processus dadhsioncellulaire qui pourrait rendre compte de son rle structural [26]. Songne comporte 40 kb, et est constitu de quatre exons codants etdeux exons non codants lextrmit 5, tous deux prcds dunsite promoteur donnant les ARNm CD15 et SR13 pour le SNP et lestissus non neuronaux, respectivement. Chez les souris Trembler etTremblerJ, la protine est mute et il existe une prolifration anormaledes SC semblant arrtes au stade prmylinisant, avec unedgradation de la myline et des bulbes doignons. La mutationaffecte le transport intracellulaire de la protine [16]. La similitudeentre les gnes pmp22 et gas3, qui est induit dans les fibroblastesquiescents et rprim dans ceux qui prolifrent, a fait voquer lerle de la PMP22 dans la rgulation du cycle cellulaire, dautant queson expression est inversement corrle la prolifration des SC aucours du dveloppement et aprs lsion [4, 26]. La PMP22 parat enfait davantage implique dans la dtermination de lpaisseur de lamyline et la maintenance de lintgrit du complexeaxonomylinique [4, 13]. Les souris PMP22-/- prsentent en effet desphnomnes dhypermylinisation instables, disparaissant aveclge, des bulbes doignons abondants tmoins dunedgnrescence mylinique et une rduction significative des profilsaxonaux [1, 2]. Les animaux surexprimant PMP22 constituent unmodle de CMT1A [13, 21]. Des travaux rcents ont montr que PMP22et P0 forment des complexes, ce qui expliquerait pourquoilaltration de lune ou lautre de ces protines dstabilise lastructure de la myline et cause un mme phnotype pathologique[3, 16].La duplication dune rgion de 1,5 Mb situe sur le chromosome 17en 17p11.2 et qui inclut le gne pmp22 est responsable de 70 %environ des CMT1A [17], dans ce cas les ARNm [29] et la protine [27]sont surexprims. La dltion de cette mme rgion cause uneneuropathie hrditaire par hyperpression (HNPP). Les mutationssont plus rares et peuvent induire des phnotypes de CMT, de DSS(notamment celles du codon 72 affectant une srine) ou dHNPP,elles affectent les domaines transmembranaires, tmoignant de leurimportance fonctionnelle [18, 24]. La PMP22 pourrait tre impliquedans les polyradiculonvrites inflammatoires, car son injection

provoque chez le rat une nvrite allergique exprimentale (EAN),qui est un modle du syndrome de Guillain-Barr. Toutefois,linjection du peptide extracellulaire humain (partie thoriquementaccessible la rponse immune) est sans effet [5].

Connexine 32

Contrairement P0 et PMP22, la Cx32 est localise aux rgions noncompactes de la myline : incisures de Schmidt-Lantermann etboucles latrales paranodales. Elle appartient la famille desconnexines qui sont des constituants des canaux extracellulaires etest prsente dans dautres tissus. Dun poids molculaire de 32 kDa,elle est forme par 283 AA. Elle comporte quatre domainestransmembranaires, deux boucles extracellulaires et une boucleintracellulaire, ses extrmits N et C terminales sont intracellulaires.Elle forme des hexamres (connexons) qui se lient ceux de lamembrane adjacente pour constituer des jonctions communicantes(gap junctions), ces pores permettent le passage de petitesmolcules dun poids molculaire infrieur 1 kDa : ions, secondsmessagers, nutriments... Cette voie de diffusion radiale entre lesdiffrentes couches de la myline est 1 000 fois plus courte que lechemin progressant le long de la spirale mylinique [17, 21]. Les sourisdficientes en Cx32 ne prsentent des anomalies qu 4 mois :myline mince et bulbes doignons , ainsi quun collier priaxonaldsorganis. La Cx32 parat donc implique dans la maintenance dela myline [13].Le gne, compos de deux exons non codants qui subissent unpissage alternatif dpendant du tissu et dun exon codant, est situsur le chromosome X en q13.1 [11]. De nombreuses mutations, endiffrents points de la molcule, sont responsables dun phnotypeCMTX. Certaines affectent la permabilit des jonctions, parrduction de la taille du pore, ou par diminution de sa frquencedouverture. Ceci perturberait la transduction des signauxdinteractions axonogliales, tels que des seconds messagers commeladnosine monophosphorique cyclique, entranant ainsi unedmylinisation associe une dgnrescence axonale [19, 21].Labsence datteinte des autres organes sexpliquerait par le faitquils expriment dautres connexines.

Protine P2

Cest une protine charge positivement, basique et hydrophobe,dun poids molculaire de 14,8 kDa, contenant deux rsidus cystinepouvant former un pont disulfide intracatnaire. Elle est quasimentspcifique du SNP (elle est prsente en petites quantits dans le SNCde certaines espces). Sa squence est trs conserve mais sa quantitvarie selon les espces, la rgion du SNP et les individus ; chezlhomme elle constitue environ 5 % des protines myliniques. Saquantit crot avec la mylinisation [15]. Son gne est situ sur lechromosome 8 [6]. Elle est localise dans la LDM o elle pourraitjouer un rle stabilisant (comme les MBP) par des interactionshydrophobes. Toutefois, la variabilit de sa distribution fait que laquestion de ses fonctions nest pas rsolue. Ses fortes homologiesavec des protines cytoplasmiques liant les lipides et prsentes dansdautres tissus suggrent quelle pourrait avoir un rle similaire aucours de la mylinisation. Son injection provoque lEAN, et desanticorps dirigs contre elle ont t dtects au cours de certainssyndromes de Guillain-Barr [15].

Protolipide

Le protolipide (PLP) de Folch-Lees constitue moins de 1 % desprotines la myline priphrique (contre 50 % dans le SNC). Trshydrophobe, il sagit dune protine membranaire intgrale dunpoids molculaire voisin de 30 kDa, constitue de 276 AA (dont 60 %dAA non polaires) et trs conserve au cours de lvolution. Ilcontient trois moles dacides gras/mole de protine (surtout du

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palmitate, du starate et de lolate), qui ont un renouvellementrapide, indpendant de la partie peptidique, et sont lis par desliaisons esters des AA hydroxyls [15]. Il est form de quatredomaines transmembranaires, et prsente ainsi certaines analogiesavec les canaux membranaires. Son gne, localis en Xq21, constitude sept exons, code pour deux protines gnres par pissagealternatif : PLP et DM-20, qui comporte une dltion de 35 AA parrapport au PLP ; DM-20 est la forme prdominante dans le SNP [6].La DM-20 apparat avant la mylinisation du SNC dans lesprcurseurs oligodendrogliaux et rgulerait leur survie. En effet, lemutant jimpy chez lequel PLP et DM-20 sont affects prsente unehypomylinisation du SNC avec une mort prcoce desoligodendrocytes, mais ceux-ci sont prservs chez le mutantrumpshaker chez lequel seul PLP est mut. PLP parat impliqu dansla stabilisation de la LIP dans le SNC, sa fonction dans le SNP nestpas connue [13].Les duplications, mutations et dltions partielles ou compltes dugne sont rencontres au cours de la maladie de Pelizaeus-Merzbacher (MPM) et de certaines paraplgies spastiquesprogressives. De nouvelles mutations ont t identifies, lune, pardltion dune paire de bases produisant un codon stop avecabsence de PLP et DM-20 (mutation nulle), est responsable duneaffection moins svre que la MPM et sassociant une neuropathiedmylinisante (ralentissements multifocaux de conduction). Lautre,une mutation non-sens en position 144 qui affecte PLP mais nonDM-20, produit un syndrome mineur avec une fonctionpriphrique normale, suggrant que DM-20 seule suffit maintenircelle-ci [7, 8].

Glycoprotine associe la mylineet autres glycoprotines

Cest une glycoprotine membranaire intgrale de 100 kDaquantitativement mineure (0,1 % contre 1 % dans le SNC) spcifiquede la myline, aussi appele siglec-4a. Elle appartient lasuperfamille des Ig, ces protines ont des homologies de squenceset sont gnralement impliques dans la reconnaissance et lesinteractions cellulaires. Son domaine transmembranaire spare lapartie extracellulaire, fortement glycosyle et compose de cinqdomaines Ig-like, de la partie intracellulaire carboxyterminale.Environ un tiers de sa masse totale est constitu par descarbohydrates, surtout des oligosaccharides contenant de lacidesialique, du fucose, du mannose, de la N-actylgalactosamine et dessulfates. Son gne de 16 kb localis sur le chromosome 19 en q12-13comporte 16 exons donnant lieu par pissage alternatif deuxisoformes : L-MAG (72 kDa), qui a un domaine terminal plus longet phosphoryl, et S-MAG (67 kDa) qui prdomine dans le SNPquelle que soit la priode du dveloppement [10, 15, 22]. La MAG estdtectable aux stades les plus prcoces de la mylinisation, avantlapparition de toute protine mylinique majeure. Elle nest paslocalise la myline compacte mais dans la membrane des SCconstituant les incisures de Schmidt-Lantermann, les languettesparanodales ainsi que le msaxone externe et interne. Toutes ceslocalisations sont caractrises par un espacement de 12 14 nmentre les surfaces extracellulaires des membranes adjacentes et laprsence de cytoplasme du ct interne des membranes. Cecisuggre que la MAG est implique dans la maintenance de lespaceentre ces membranes, de mme que son appartenance lasuperfamille des Ig dont les membres fonctionnent par liaisonshomophiliques ou htrophiliques sur des cellules adjacentes.Incorpore dans des liposomes la MAG se lie spcifiquement auxsurfaces neuronales, mais son ligand putatif est inconnu. Ellepourrait ainsi interagir avec un composant situ sur laxolemmeadjacent ou sur la membrane des SC et avec les lments ducytosquelette lintrieur de la SC. Ses interactions avec lecytosquelette pourraient tre modules par phosphorylation de saqueue cytoplasmique et celles avec les membranes adjacentes parglycosylation [15]. In vitro la surexpression ou la sous-expression dela MAG entranent, respectivement, un accroissement ou une

diminution de lengainement des racines dorsales par les SC. LaMAG joue donc un rle au stade initial de la mylinisation, toutefoiselle nest pas indispensable (mais les molcules compensant le dficiten MAG ne sont pas identifies). Les animaux dficients MAG-/-dveloppent en effet des anomalies aprs 9 mois seulement :dgnrescence mylinique, bulbes doignons et dgnrescenceaxonale associe des tomaculi, ceci montre que la MAG est surtoutimplique dans la maintenance de la myline [12, 13, 22].Chez la majorit des patients prsentant une maladie deWaldenstrm ou une gammapathie monoclonale IgM associe uneneuropathie, lIg anormale ragit avec une structure carbohydratedans la MAG trs similaire lpitope HNK-1 reli ladhsion. Ilexiste une compaction anormale de la myline, notamment deslamelles externes, trs caractristiques, et des phnomnesdhypermylinisation [28].La priaxine, reprsentant 5 % des protines myliniques, estspcifique du SNP et localise la membrane priaxonale. Dunpoids molculaire de 170 kDa, elle comporte deux isoformesgnres par deux ARNm. La E-cadhrine appartient lasuperfamille des protines dadhsion calcium-dpendantes, ellesemble jouer un rle dadhsion majeur dans les zones noncompactes de la myline [6].

Protine basique de la myline

Elle reprsente 5 18 % des protines myliniques dans le SNP,contre 30 % dans le SNC. Son injection lanimal provoquelencphalite auto-immune exprimentale. Elle comprend plusieursisoformes de poids molculaires : 21,5 ; 18,5 ; 17,2 prdominantedans le SNP, et 14 kDa, rsultant de lpissage alternatif dun ARNmprcurseur commun. Le gne de 32 kb situ sur le chromosome 18comporte sept exons, ceux-ci font partie dun gne plus largeGOLLIMBP dont les transcrits sont exprims au cours dudveloppement au stade prmylinisant [6, 15]. La protine comprend158 AA dont 52 % sont polaires, et est fortement charge. Elle napratiquement pas de structure tertiaire en solution. Elle prsente unemicrohtrognit due une combinaison de phosphorylation,perte de larginine C terminale, damidation ainsi que dans le degrde mthylation du rsidu arginine en position 106. Elle est localisesur la face cytoplasmique de la myline correspondant la LDM. Lerenouvellement rapide de ses groupements phosphates suggre quecette modification pourrait influencer la compaction. Elle formeprobablement des dimres et pourrait stabiliser la LDM parinteraction avec des lipides chargs ngativement. En effet, les sourisshiverer (dltion de 20 kb) et mld ont une hypomylinisation duSNC avec absence de LDM alors que la myline priphrique estdapparence normale malgr labsence de MBP. Il en a t dduitque la partie charge positivement de P0 compenserait la perte deMBP dans le SNP, ce que confirme ltude des doubles mutantsdficients en MBP et P0 chez lesquels la LDM est absente avec desenroulements schwanniens non compacts et contenant ducytoplasme [13].

Protines enzymatiques

Considre initialement comme une membrane inerte, la mylinecontient en fait de nombreuses activits enzymatiques tmoignantquelle est mtaboliquement active dans la synthse et lerenouvellement de ses constituants. En outre, elle pourraittransporter activement certains ions pour prserver sa structure etparticiper leur tamponnement au voisinage de laxone. Certainesde ces protines sont spcifiques, comme la 2,3-nuclotide cyclique3-phosphodiestrase (CNP). Reprsentant moins de 1 % desprotines, cest un doublet de poids molculaire voisin de 50 kDa,localis la myline non compacte. Son gne situ sur lechromosome 17 possde quatre exons [6]. Son rle nest pas connucar les nuclotides cycliques biologiquement actifs ont une structure

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35. Les souris transgniques la surexprimant ont une mylinecentrale non compacte avec des phnomnes de redondances [9]. LapH 7,2 cholestrol ester hydrolase et la N-actyl-L-aspartateaminohydroxylase sont assez spcifiques. Dautres enzymes nonspcifiques mais intrinsques comprennent une protase neutre, deskinases AMPc et Ca2+/calmoduline-dpendantes. La protinekinase C et les phosphoprotines phosphatases permettent lerenouvellement rapide des groupements phosphates [15]. La part delactivit enzymatique revenant aux SC et la myline elle-mmeest difficile dterminer pour les enzymes du mtabolisme deslipides telles que lUDP-galactose : cramide galactosyltransfrasedont les mutants nuls sont dpourvus de galactocrbroside et de

sulfatides et meurent aprs 18 30 jours. La plupart des gainesmyliniques sont morphologiquement normales mais les vitesses deconduction nerveuse sont effondres [6, 23].De fortes concentrations de phospho-inositides sont prsentes dansla myline et les enzymes de leur mtabolisme y ont t identifies :diphospho-inositol et diglycrides kinases, phosphatases. Ceci aouvert la voie la caractrisation de systmes de transduction :prsence de rcepteurs cholinergiques, de protines G, dephospholipases C et D, et de la protine kinase C [15].Les enzymes pouvant tre impliques dans le transport ionique sontlanhydrase carbonique, la 5 nuclotidase pour ladnosine, et laNa-K-ATPase pour le transport des cations monovalents [15].

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