Centre de Référence des Maladies LysosomalesReferal Center for Lysosomal Diseases

Hôpitaux Universitaires Nord Val de Seine, Hôpital Beaujon

Trousseau Neuropédiatrie T. Billette, B. Heron, C. Mignot Bichat Médecine Interne O.LidovePitié-Salpétrière Neurology N. Baumann

F. Sedel (A. Lyon-Caen)C. Mignot

Cochin Génétique C. Caillaud, G. Viot

Beaujon Médicine Interne N. Belmatoug (coordinateur) Infirmière S. Mamine Assistante de Recherche clinique M. Bengherbia

Secrétaire S. Zebiche

Inserm Epidémiologie J. Stirnemann, Genève (Suisse) F. Mentre, Hôpîtal Bichat D. Hamroun, Montpellier

Les Muco Poly SaccharidosesNadia BelmatougBénédicte Héron

- Macromolécules formant la matrice extracellulaire

- Polysaccharides : Unités répétées de disaccharides N -acetyl-hexosamine

LYSOSOME

- 1949 C. de Duve (Nobel Price 1979)- sacs contenant de nombreux enzymes

LYSOSOME

•••• Organites intracellulaires•••• Saccules 0.5 microns •••• Présents dans toutes les cellules de mammifères (sauf GR)

•••• Équipement enzymatique riche (hydrolases lysosomales)•••• Digestion de composés, macromolécules d’organites intracellulaires (mitochondries etc.)

•••• Etape finale de dégradation des constituants intracellulaires ou autophagie

LE LYSOSOME

•••• Structure dynamique non figées

•••• Fusion avec d’autres membranes

•••• Contient des protéines de type pompes à protons ent rée d’ion H+ dans la lumière des lysosomes assurent un pH acide (pH : 5)acide (pH : 5)

•••• Confine l’action des hydrolases lysosomales à ce compartiment

•••• Empêche l’action des enzymes dans le cytoplasme

Contient certaines protéines spécifiques- Lysosome-Associated Membrane Proteins : LAMPs, LAMP1 , LAMP2- Lysosomal Integral Membrane Proteins : LIMPS

LES MALADIES LYSOSOMALES

•••• Environ 50 maladies, maladies rares

•••• Transmission autosomique récessive Sauf : Fabry, Hunter , Danon : X

•••• Accumulation de molécules non dégradées /non •••• Accumulation de molécules non dégradées /non dégradables dans les lysosomes

•••• Déficit mono-enzymatique +++ ou protéine activatri ce

•••• Anomalies des protéines membranaires

•••• Déficit multi-enzymatique (MLII et III, Austin)

•••• Maladies avec signes viscéraux et/ou dysmorphiques

- Maladies de surcharge

- Organomégalie- Infiltration des organes - Maladies à expression musculaire, neurologique

LES MALADIES LYSOSOMALES

- Maladies à expression musculaire, neurologique osseuse etc.•••• Altération de la fonction des organes •••• Altération des fonctions cellulaires •••• Maladies avec perte des acquisitions psychomotrices « préalablement acquises »

•••• Maladies avec « accidents aigus révélateurs »

LES MALADIES LYSOSOMALES

LIPIDOSES• Maladie d’Austin• Maladie de Fabry• Maladie de Farber • Maladie de Gaucher• Maladie de Landing (GM1)• Maladie de Tay-Sachs et Sandhoff (GM2)• Maladie de Krabbe • Leucodystrophie métachromatique• Maladies de Niemann-Pick type A/B• Maladie de Niemann -Pick C

MUCOPOLYSACCHARIDOSES• Maladie de Hurler/Scheie (MPS IH/S)• Maladie de Hunter (MPS II)• Maladie de Sanfilippo (MPS III A, B, C, D)• Maladie de Morquio A (MPS IVA )• Maladie de Maroteaux-Lamy (MPS VI)• Maladie de Sly (MPS VII)• Mucopolysaccharidose de type IX

GLYCOPROTEINOSES• Aspartylglucosaminurie• Maladie de Niemann -Pick C

• Maladie de Wolman

CEROIDE-LIPOFUSCHINOSES

DEFICIT TRANSPORTEURS• Cystinose• Maladie de Danon • Maladie de Salla

GLYCOGENOSE• Maladie de Pompe (Glycogénose type 2)

• Aspartylglucosaminurie• Fucosidose� αααα mannosidose� ββββ mannosidose• Sialidose et galactosialidose• Maladie de Schindler et Kanzaki• Mucolipidoses type II et III• Mucolipidose de type IV

AUTRES PATHOLOGIES• Pycnodysostose• Chediak-Higashi• Papillon-Lefèvre

TRAITMENT DES MALADIES LYSOSOMALES

Maladie DCI Nom AMM Laboratoire

Gaucher imiglucerasevelaglucerase

CerezymeV-Priv

19942010

GenzymeShire

Fabry agalsidase α

agalsidase β

ReplagalFabrazyme

2002 ShireGenzyme

MPS I iaronidase Aldurazyme 2003 Genzyme

MPS II idursulfase Elaprase 2007 Shire

MPS VI galsulfase Naglazyme 2006 BioMarin

Pompe alglucosidase Myozyme 2006 Genzyme

Miglustat Inhibiteur de substrat : Gaucher, NPC

- 6 ansRaideur d’un doigt depuis 3 ans

- 20 ansOpacités cornéennesRaideur doigts, épaules (diagnostic de PR)

- 31 ansDysplasie du col fémoral et acetabulumPied en équin varusDysostoses multiples Dysfonction cardiaque progressive , Dysfonction cardiaque progressive , Valvulopathie

- 53 ansChirurgie cardiaqueOpacitées cornéennes (grefe de cornée)Atrophie rétinienne, cécitéHypoacousieVertigesDiagnostic de MPS I par un neurologueSyndrome de Scheie(MPS I, forme atténuée )

Accumulation de Glycosaminoglycanes

Dermatane-S + Héparane-S MPS I, II (Hurler-Sheie, Hunter)

Héparane -S MPS III (San filippo )

Muco Poly Saccharidoses

Héparane -S MPS III (San filippo )

Kératane-S MPS IV (Morquio)

Dermatane-S MPS VI (Maroteaux Lamy)

Chondroïtine-S A et C MPS VII (Sly)

Enzyme déficitaire sans les MPS

MPS type Nom Enzyme décicitaire

MPS IHMPS ISMPS IH/S

Hurler ScheieHurler–Scheie

α-L-iduronidaseα-L-iduronidaseα-L-iduronidase

MPS II Hunter Iduronate-2-sulfatase

MPS III A MPS III B

Sanfilippo heparan N-sulfataseα-N-acetylglucosaminidase

MPS, mucopolysaccharidosis.1. Neufeld E & Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease 2001:3421–52.

MPS III BMPS III CMPS III D

α-N-acetylglucosaminidaseacetyl-CoA: α-glucosaminide acetyltransferaseN-acetylglucosamine-6-sulfatase

MPS IV AMPS IV B

Morquio N-acetylgalactosamine-6-sulfataseβ-galactosidase

MPS VI Maroteaux–Lamy N-acetylgalactosamine-4-sulfatase

MPS VII Sly β-glucuronidase

MPS IX Hyaluronidase(Natowicz) syndrome

hyaluronidase

GAG accumulation

GAG

Récepteur du M6P

Vésicule de Transport

Noyau

Lysosomes

GAG

I2S, iduronate-2-sulfatase; M6P, mannose-6-phosphate; GAG, glycosaminoglycan; ER, endoplasmic reticulum.1. Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th ed, 2002.

Noyau

Golgi

RE

Site de clivage Site de clivage GAGs are normally

degraded in thelysosomes by

enzymes, including I2S

En l’absence I2S, la voie de

dégradation de GAG

est bloqué GAGs

s’accumulent dans les

lysosomes13

Manifestations cliniques des MPSMultisystémiques

Consultation Multi Disciplinaire Passage Enfants-Adulte

Trousseau-Beaujon- Pitié SalpétrièreBénédicte Héron , Frédéric Sedel, Nadia Belmatoug

MPSIncidence 1/100 000

Neuro-comportemental Ostéo-articulaire Cutanéo-articulaire

MucoPolySaccharidoses

•••• Dysmorphie visage•••• Macrocéphalie•••• Macrocéphalie

•••• Avance staturopondérale initiale •••• Dysostoses multiples

•••• Atteintes viscérales

Neuro-comportemental Ostéo-articulaire Cutanéo-articu laire

MucoPolySaccharidoses

San Filippo IIIHunter IIHunter II

Hürler – Scheie ISly VIIMaroteaux -Lamy VI

Morquio IVMPS IX

Hürler-Scheie, Hunter, SlySurcharge lysosomale progressiveAtteinte multisystémique évolutive

Ophtalmologiques - mégacornée- dépots cornéens- glaucome - rétinopathie, œdème papillaire, atrophie optique

Cardiaques - valvulopathie (osler++)Cardiaques - valvulopathie (osler++)- cardiomyopathie- coronaropathie- HTA, HTAP

Respiratoires - encombrement chronique et surinfections- infiltration pharyngo-laryngo-trachéo-bronchique - pneumopathie interstitielle - syndrome respiratoire obstructif et restrictif

Stomatologiques - retard de poussée dentaire, dents pointues - émail anormal, hypertrophie gingivale, kystes

Hürler-Scheie, Hunter, SlySurcharge lysosomale progressiveAtteinte multisystémique évolutive

Abdomino-digestive - hernies inguinales, ombilicale- hépato-splénomégalie - diarrhée, constipation- troubles de déglutition

ORL auditive - OSM, surdité ORL auditive - OSM, surdité

Ostéo-articulaire - cyphose thoraco-lombaire, genu valgum - dysostoses multiples, enraidissement articulaire- cassure staturopondérale puis petite taille

Neurologique - retard /régression psychomotrice- agitation, troubles du sommeil- syndrome canal carpien- compression médullaire- hydrocéphalie, atrophie cérébrale- épilepsie, tétraparésie spastique

Hürler-Scheie, Hunter, SlyFormes sévères Hernies, viscéromégalieOtite SM, chirurgie ORLInfections respiratoires Cyphose thoracolombaireDysostoses multiples

Formes atténuéesPolyarthropathieValvulopathieCompression nerveuse(Médullaire, canal carpien)

Opacités cornéennes, glaucome

Dysostoses multiplesDysmorphie

RégressionpsychomotriceEvolution rapideAtteinte multisystémique

glaucomeSurditéDiarrhée chronique

Intelligence normaleEvolution lente, insidieuseAtteinte polymorphe

Signes de début- Anasarque foeto-placentaire-Tache mongoloïde - Hernies, viscéromégalie

Infections ORL et respiratoires- Macrocéphalie, Avance staturale- Traits épaissis, Hirsutisme

Cyphose thoraco-lombaire- Enraidissement articulaire

Cas clinique 1 : Maladie de Hürler

4 ans •••• Limitations articulaires multiples•••• Traits du visage épais et macroglossie, •••• Hépatomégalie •••• Otite séreuse bilatérale •••• Otite séreuse bilatérale •••• Hernies inguinales : chirurgie à 3 mois puis à 7ans•••• Hernie ombilicale•••• Dysplasie valve mitrale•••• Dysostoses multiples•••• Mégacornée

• Avant ERT puis• 3 mois d’aldurazyme

MPS : Dysosotoses multiples

• Dysmorphie faciale modérée• Doigts trapus et courts, • Raccourcissement des

tendons • Raideur articulaire

progressive sans signe

MPS 1 : Hürler/Sheie 1/100000 naissances

progressive sans signe inflammatoire, ou érosions

• Syndrome du canal carpien, bilatéral avant 35 ans

Mains en griffe • Doigts trapus et courts • Raccourcissement des

tendons • Raideur articulaire

progressive sans signe

MPS 1 : Hürler

progressive sans signe inflammatoireSyndrome du canal

carpien

MPS 1 : Hürler• Valvulopathie 87.9 %• Raideur articulaire 87.7 %• Opacités cornéennes 81.8 %• SCC 66.7 %• ATCD de hernie 65.1 %• Dysmorphie faciale 51.6 %• Dysostose multiple 49.2 %

incidence 1 in 162,000 live male births3

MPS II atténuéesHunter

Incidence 1/162 000

Hunter : MPS II Forme atténuée Forme sévère

• Troubles cognitifs • Atteinte viscérale

1. Neufeld EF and Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3421–52. Photograph (left) reproduced with permission from the authors and McGraw-Hill.

• Pas de trouble cognitif• Atteinte viscérale isolée

Hunter• Raideur articulaire• Mains en griffe • Douleurs • Parfois révélateurs

• Contractures articulaires• Limitation articulaire • Syndrome du canal carpien• Pas de signe inflammatoire

1. Link B et al. Orthopedic Reviews 2010;2:56–64.

Hunter• Cou court • Os épais de forme anormale• Déformations du rachis

- Cyphose- Cyphose- Déformation des vertèbres- Compression médullaire

- Spondylolysthésis - Compression médullaire

• Petite taille 1. Link B et al. Orthopedic Reviews 2010;2:56–64.

Hunter : 23 ansAprès 12 mois d’Elaprase

32

MPS I ET II atténuées

35 – 40 ans Diarrhée chronique

EnfanceAmygdalectomieRaideurs articulaires progressives « Polyarthrite chronique»20 ansDyspnée d’effort« Polyarthrite rhumatoïde »

Diarrhée chronique HépatomégalieSurdité progressiveValvuloplastie aortique et mitraleCompression médullaire : LaminectomieOpacités cornéennes : Greffe de cornée

Maroteaux -Lamy

- 2 formes évolutives (rapide/lente)- Pas d’atteinte intellectuelle- Valvulopathie constante

- Atteinte ostéo-articulaire +++Compression médullaire : occipito cervicale +++- Traitement : Naglazymz

Morquio A

- Pas d’atteinte intellectuelle

- Atteinte ostéo-articulaire avec déformations

- hyperlaxité- Compression médullaire - Luxation atloïdo-axoïdienne +++ sténose cervicale

- Atteinte sensorielle tardive

DIAGNOSTIC

Suspicion clinique

NFS : cellules de surchargeMucopolysaccharides urinaires (GAG)

Activité enzymatique leucocytaireEtude du gène (mutations)

Diagnostic anténatal pour les futurs grossesses

GAG urinaires•••• Orientation diagnostique

Dermatane-S + Héparane-S MPS I, II, (VII)Héparane-S MPS IIIKératane-S MPS IVDermatane -S MPS VIDermatane -S MPS VIChondroïtine-S A et C MPS VII

•••• Peuvent être normaux Formes atténuéesAdultes

Traitements symptomatiques– Kinésithérapie, orthophonie– Ergothérapie, psychomotricité– Appareillages, installations– Chirurgie viscérale, ORL, orthopédique,

cardiaque, ophtalmologique, neurochirurgie

• difficultés d’intubation • difficultés d’abord veineux

si possible regrouper les interventions +++

– Traitements médicamenteux– Ventilation, nutrition

MPS I (MPS II, III, VI, VII)Traitements spécifiques

Transplantation de cellules souches hématopoïétique s

- Greffe de moelle osseuse 1980- Sang de cordon- Mortalité/morbidité 20%- Echec, GVH, hémorragie pulmonaire, décès - Echec, GVH, hémorragie pulmonaire, décès - Tissus difficiles à atteindre

- Os +++- Cerveau stabilisation neuro -cognitive

(Hürler)- Œil : greffe de cornée

Indications : MPS I sévère < 2ans

MPS I, II et VITraitement enzymothérapie substitutive

Enzyme recombinante

• MPS I : ALDURAZYME (AMM 2003)100 à 200 UI/kg/sem

• MPS VI : NAGLAZYME (AMM 2006)1 mg/kg/sem

• MPS II : ELAPRASE (AMM 2007)0,5 mg/kg/sem

• Perfusion IV hebdomadaire de 3 à 4 heures

• En hospitalisationEffets indésirables : réactions liées à la perfusi on (allergiques)attention si atteinte des voies respiratoires

•••• Traitement MPS I : Aldurazyme

- Perfusion hebdomadaire, IV lente

- Posologie = 100 U/kg de poids corporel

- Vitesse de perfusion initiale de 2 U/kg/h - Vitesse de perfusion initiale de 2 U/kg/h augmentée /15 mn, jusqu’à 43 U/kg/h.

- Chambre implantable parfois nécessaire

ALDURAZYMEEvaluation à 5 ans

AMELIORATIONTolérance à l’effort Mobilité globale Force musculaireMobilité articulaire

STABILISATIONAtteinte myocardique et valvulaireTroubles oculaires Acuité visuelle

Mobilité articulaireFonction respiratoireSommeilTaille foie et rateTroubles digestifsSouplesse peau et

cheveux

Acuité visuelleAuditionCroissance staturo-

pondéraleFonction cognitive ?

ELAPRASEEvolution à 2 ans

Amélioration M1-M12M1 Etat général dynamisme activité quotidienneM2 Réduction HSM, GAG subnormauxM3 Amplitudes articulaires, croissanceM6 Test de marche de 6mn, fonction respiratoire

Stabilisation >M18La plupart des symptômes à partir de 18 mois

InconnusFormes de l’enfant < 5ansEvolution neurocognitive

MPS•••• Traitement précoce si Diagnostic précoce

– Diversité des signes cliniques

•••• Prise en charge pluridisciplinaire

•••• Traitements spécifiques•••• Traitements spécifiques– Enzymothérapie substitutive dès le diagnostic– Inefficacité sur lésions constituées osseuses,

cardiaques, neurologiques– Greffe pour maladie de Hürler <2ans

•••• Evaluation fonctionnelle et qualité de vie adaptée MPS

THERAPIES DES MALADIES LYSOSOMALESETS : inconvénients

- Faisabilité : perfusions itératives, PAC, domicile

- Risque : immuno -allergique

- Efficacité : perte d’efficacité / immunisation (faible) dépend de l’organe, de la maladie

du stade d’évolution- Coût

THERAPIES DES MALADIES LYSOSOMALESEnzymothérapie substitutives

ETS : l’efficacité dépend de différents facteurs

• Organes « bons répondeurs » : - organomégalie, moelle osseuse- tissus mous, appareil péri-articulaire

• « Répondeur tardif » : squelette

• « Non répondeurs » : cornée, valvulopathies (MPS)

• « Répondeur incertain » :précocité du traitement (MPS) ++++++

Perspectives thérapeutiques- Thérapies cellulaires

– Cellules souches hématopoiétiques / Sang de cordon

– CSH génétiquement modifiées

- Thérapie / réduction de substrat

– Génesteine– Miglustat– Eliglustat (essais cliniques)

- Enzymothérapie substitutive

– Spécifique– Problème

d’adressage (SNC, os, ...)

- Molécules chaperonnes– Stabilisation d’une protéine

mal conformée– Mutation – spécifique

- Thérapie génique intracérébrale

- Translecture des codons stop

Efficacité du traitement• Idursulfase treatment in 94 patients, for up to 3 ye ars, provided

sustained improvement in selected somatic parameters

• Clinical improvements in the 2-year extension phase included

– Increased walking capacity a

– Reduced liver and spleen volumes b– Reduced liver and spleen volumes– Reduced urinary GAG levels– Improved pulmonary function– Improved shoulder abduction and

flexion/extension and stabilization of mobility in other joints

GAG, glycosaminoglycan. aComponent of primary endpoint. bSecondary endpoints.

Muenzer J, et al. Genet Med. 2011;13:95–101

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MALADIES LYSOSOMALES CONCLUSIONS

•••• Maladies génétiques, rares , invalidantes•••• Maladies souvent multi-systémiques

•••• Physiopathologie mal comprise

•••• Ciblage subcellulaire : comment entrer dans le •••• Ciblage subcellulaire : comment entrer dans le lysosome •••• Nombreuses sans traitement•••• Traitements symptomatiques +++ •••• Traiter avant les lésions irréversibles, fibrose •••• Amélioration de la connaissance d’autres maladies•••• Coût

Organisation du CETL

Comité d’Evaluation des Maladies LysosomalesCETG CETF CETMPS CETNP CETP

Comité d’Evaluation du Traitement de la Maladie de Gaucher

Comité d’Evaluation du Traitement de la Maladie de Fabry

Comité d’Evaluation du Traitement des MPS

Comité d’Evaluation du Traitement de la Maladie de Niemann Pick

Comité d’Evaluation du Traitement de la Pompe

Multidisciplinaire (Associations de patients (VML, APMF, San Filipo)

Orphanet (Ségolène Aymé)

Interlocuteur :

ANSM, Ministère de la santé, CNAMAssociation de patients : (VML, APMF, Glycogénose, San Filipo)

Pour en savoir plus , …

•••• Orphanet www.orphanet•••• CETL www.cetl.net•••• VML www.vml-asso.org•••• HAS PNDS•••• HAS PNDS•••• Association de patients Vaincre les Maladies Lysosomales•••• Le « Scriver » Textbook

Lysosomal disorders