MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à...

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Page 1 de 38 MONOGRAPHIE DE PRODUIT Pr TECFIDERA Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée 120 mg et 240 mg Autre médicament du système nerveux Biogen Canada Inc. 90, chemin Burnhamthorpe Ouest, bureau 1100 Mississauga, ON L5B 3C3 Date de révision : Le 5 juillet 2017 N o de contrôle de la présentation : 197077

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr TECFIDERA

Fumarate de dimeacutethyle en capsules agrave libeacuteration retardeacutee

120 mg et 240 mg

Autre meacutedicament du systegraveme nerveux

Biogen Canada Inc 90 chemin Burnhamthorpe Ouest bureau 1100 Mississauga ON L5B 3C3

Date de reacutevision Le 5 juillet 2017

No de controcircle de la preacutesentation 197077

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Table des matiegraveres

PARTIE I INFORMATION DESTINEacuteE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTEacute 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT 3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE 3 CONTRE-INDICATIONS 4 MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS 4 EFFETS INDEacuteSIRABLES 11 INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES 16 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 18 SURDOSAGE 19 MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE 19 ENTREPOSAGE ET STABILITEacute 22 INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION 22 PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 22

PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES 24 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES 24 ESSAIS CLINIQUES 25 PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE 28 TOXICOLOGIE 30 REacuteFEacuteRENCES 34

PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS 35

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Pr TECFIDERA

Fumarate de dimeacutethyle

PARTIE I INFORMATION DESTINEacuteE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTEacute RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie drsquoadministration

Preacutesentation et concentration

Ingreacutedients non meacutedicinaux

Orale Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg

Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Adultes TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est indiqueacute comme monotheacuterapie pour le traitement des formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) afin de diminuer la freacutequence des exacerbations cliniques et de retarder la progression de lrsquoincapaciteacute Lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA dans les cas de scleacuterose en plaques progressive drsquoembleacutee nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie Pour prescrire TECFIDERA il faut avoir de lrsquoexpeacuterience dans le diagnostic et la prise en charge de la scleacuterose en plaques Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET

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PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans CONTRE-INDICATIONS TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est contre-indiqueacute chez les personnes qui preacutesentent une hypersensibiliteacute au meacutedicament ou agrave toute autre composante de la preacuteparation ou du contenant (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La liste complegravete des ingreacutedients se trouve sous la rubrique PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Geacuteneacuteraliteacutes Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Leucoenceacutephalopathie multifocale progressive Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive (LMP) est survenue chez des patients qui prenaient TECFIDERA en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie modeacutereacutee ou grave prolongeacutee y compris chez des patients ne prenant pas en mecircme temps des meacutedicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs ou nrsquoayant pas pris de tels meacutedicaments dans le passeacute (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau causeacutee par le virus JC (VJC) qui survient habituellement chez des patients immunodeacuteprimeacutes La LMP peut entraicircner une incapaciteacute grave ou le deacutecegraves Les meacutedecins doivent ecirctre agrave lrsquoaffucirct de symptocircmes cliniques ou de reacutesultats agrave lrsquoIRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) eacutevoquant une LMP Si on soupccedilonne la preacutesence drsquoune LMP il faut interrompre lrsquoadministration de TECFIDERA jusqursquoagrave ce que la LMP ait eacuteteacute exclue Les symptocircmes typiques associeacutes agrave la LMP sont varieacutes eacutevoluent sur une peacuteriode de quelques jours ou semaines et peuvent inclure une faiblesse progressive unilateacuterale la maladresse des membres une perturbation de la vue et des changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation entraicircnant de la confusion et des changements de personnaliteacute Agrave lrsquoheure actuelle il nrsquoy a pas de moyen fiable de preacutevenir la LMP ni de la traiter adeacutequatement si elle survient Il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire chez les patients prenant TECFIDERA et agrave titre preacuteventif il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Heacutematologie

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TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo meneacutees chez des patients atteints de la SEP la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee de traitement par TECFIDERA puis srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute pendant toute la dureacutee du traitement Six pour cent (6 ) des patients sous TECFIDERA et moins de 1 des patients sous placebo ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L (la limite infeacuterieure de la normale est de 091 x 109L) Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement Quatre semaines apregraves lrsquoarrecirct du traitement par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire moyenne a augmenteacute mais sans atteindre les valeurs initiales Le deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie initiale nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli Il est recommandeacute de prendre les preacutecautions suivantes

bull Avant drsquoinstaurer le traitement par TECFIDERA obtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire si le bilan sanguin le plus reacutecent remonte agrave plus de six mois Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute

bull Songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois Eacutetant donneacute que le deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire jusqursquoagrave ce qursquoelle se soit normaliseacutee

bull Reacuteeacutevaluer le rapport avantages-risques chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie modeacutereacutee pendant plus de six mois

bull Il est eacutegalement conseilleacute drsquoobtenir la FSC avant de faire passer les patients agrave drsquoautres traitements susceptibles de reacuteduire la numeacuteration lymphocytaire pour eacuteviter drsquoexposer les patients agrave des effets additifs sur le systegraveme immunitaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)

bull Les patients preacutesentant une faible numeacuteration lymphocytaire au deacutepart ainsi que les patients suivant drsquoautres traitements immunomodulateurs ont eacuteteacute exclus des essais cliniques portant sur lrsquoutilisation de TECFIDERA dans la scleacuterose en plaques Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoest pas recommandeacute chez les patients dont le systegraveme immunitaire est deacutejagrave compromis par drsquoautres traitements (antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par exemple) ou affections (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

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Systegraveme vasculaire TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES) Appareil digestif TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients Systegraveme immunitaire Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du

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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave ce que lrsquoinfection soit reacutesolue Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors des eacutetudes cliniques Hypersensibiliteacute Lors des essais cliniques trois des 2560 patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke Appareil heacutepatobiliaire Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques) Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant 5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une

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insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient Appareil reacutenal Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients Populations particuliegraveres Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations) Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)

Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le fœtus On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves

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lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement (en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE) Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Surveillance et eacutepreuves de laboratoire Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS

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Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Conseils agrave prodiguer au patient Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit 1 Geacuteneacuteraliteacutes

Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur

2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent

3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement

4 Proteacuteines dans lrsquourine

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement

5 Grossesse

Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception efficaces

6 Reacuteaction anapylactique Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke

7 Effets indeacutesirables courants Bouffeacutees vasomotrices Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 2: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Table des matiegraveres

PARTIE I INFORMATION DESTINEacuteE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTEacute 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT 3 INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE 3 CONTRE-INDICATIONS 4 MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS 4 EFFETS INDEacuteSIRABLES 11 INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES 16 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION 18 SURDOSAGE 19 MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE 19 ENTREPOSAGE ET STABILITEacute 22 INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION 22 PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT 22

PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES 24 RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES 24 ESSAIS CLINIQUES 25 PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE 28 TOXICOLOGIE 30 REacuteFEacuteRENCES 34

PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS 35

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Pr TECFIDERA

Fumarate de dimeacutethyle

PARTIE I INFORMATION DESTINEacuteE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTEacute RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie drsquoadministration

Preacutesentation et concentration

Ingreacutedients non meacutedicinaux

Orale Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg

Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Adultes TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est indiqueacute comme monotheacuterapie pour le traitement des formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) afin de diminuer la freacutequence des exacerbations cliniques et de retarder la progression de lrsquoincapaciteacute Lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA dans les cas de scleacuterose en plaques progressive drsquoembleacutee nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie Pour prescrire TECFIDERA il faut avoir de lrsquoexpeacuterience dans le diagnostic et la prise en charge de la scleacuterose en plaques Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET

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PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans CONTRE-INDICATIONS TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est contre-indiqueacute chez les personnes qui preacutesentent une hypersensibiliteacute au meacutedicament ou agrave toute autre composante de la preacuteparation ou du contenant (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La liste complegravete des ingreacutedients se trouve sous la rubrique PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Geacuteneacuteraliteacutes Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Leucoenceacutephalopathie multifocale progressive Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive (LMP) est survenue chez des patients qui prenaient TECFIDERA en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie modeacutereacutee ou grave prolongeacutee y compris chez des patients ne prenant pas en mecircme temps des meacutedicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs ou nrsquoayant pas pris de tels meacutedicaments dans le passeacute (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau causeacutee par le virus JC (VJC) qui survient habituellement chez des patients immunodeacuteprimeacutes La LMP peut entraicircner une incapaciteacute grave ou le deacutecegraves Les meacutedecins doivent ecirctre agrave lrsquoaffucirct de symptocircmes cliniques ou de reacutesultats agrave lrsquoIRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) eacutevoquant une LMP Si on soupccedilonne la preacutesence drsquoune LMP il faut interrompre lrsquoadministration de TECFIDERA jusqursquoagrave ce que la LMP ait eacuteteacute exclue Les symptocircmes typiques associeacutes agrave la LMP sont varieacutes eacutevoluent sur une peacuteriode de quelques jours ou semaines et peuvent inclure une faiblesse progressive unilateacuterale la maladresse des membres une perturbation de la vue et des changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation entraicircnant de la confusion et des changements de personnaliteacute Agrave lrsquoheure actuelle il nrsquoy a pas de moyen fiable de preacutevenir la LMP ni de la traiter adeacutequatement si elle survient Il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire chez les patients prenant TECFIDERA et agrave titre preacuteventif il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Heacutematologie

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TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo meneacutees chez des patients atteints de la SEP la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee de traitement par TECFIDERA puis srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute pendant toute la dureacutee du traitement Six pour cent (6 ) des patients sous TECFIDERA et moins de 1 des patients sous placebo ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L (la limite infeacuterieure de la normale est de 091 x 109L) Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement Quatre semaines apregraves lrsquoarrecirct du traitement par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire moyenne a augmenteacute mais sans atteindre les valeurs initiales Le deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie initiale nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli Il est recommandeacute de prendre les preacutecautions suivantes

bull Avant drsquoinstaurer le traitement par TECFIDERA obtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire si le bilan sanguin le plus reacutecent remonte agrave plus de six mois Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute

bull Songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois Eacutetant donneacute que le deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire jusqursquoagrave ce qursquoelle se soit normaliseacutee

bull Reacuteeacutevaluer le rapport avantages-risques chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie modeacutereacutee pendant plus de six mois

bull Il est eacutegalement conseilleacute drsquoobtenir la FSC avant de faire passer les patients agrave drsquoautres traitements susceptibles de reacuteduire la numeacuteration lymphocytaire pour eacuteviter drsquoexposer les patients agrave des effets additifs sur le systegraveme immunitaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)

bull Les patients preacutesentant une faible numeacuteration lymphocytaire au deacutepart ainsi que les patients suivant drsquoautres traitements immunomodulateurs ont eacuteteacute exclus des essais cliniques portant sur lrsquoutilisation de TECFIDERA dans la scleacuterose en plaques Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoest pas recommandeacute chez les patients dont le systegraveme immunitaire est deacutejagrave compromis par drsquoautres traitements (antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par exemple) ou affections (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

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Systegraveme vasculaire TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES) Appareil digestif TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients Systegraveme immunitaire Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du

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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave ce que lrsquoinfection soit reacutesolue Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors des eacutetudes cliniques Hypersensibiliteacute Lors des essais cliniques trois des 2560 patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke Appareil heacutepatobiliaire Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques) Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant 5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une

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insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient Appareil reacutenal Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients Populations particuliegraveres Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations) Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)

Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le fœtus On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves

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lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement (en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE) Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Surveillance et eacutepreuves de laboratoire Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS

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Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Conseils agrave prodiguer au patient Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit 1 Geacuteneacuteraliteacutes

Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur

2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent

3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement

4 Proteacuteines dans lrsquourine

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement

5 Grossesse

Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception efficaces

6 Reacuteaction anapylactique Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke

7 Effets indeacutesirables courants Bouffeacutees vasomotrices Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 3: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Pr TECFIDERA

Fumarate de dimeacutethyle

PARTIE I INFORMATION DESTINEacuteE AUX PROFESSIONNELS DE LA SANTEacute RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie drsquoadministration

Preacutesentation et concentration

Ingreacutedients non meacutedicinaux

Orale Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg

Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Adultes TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est indiqueacute comme monotheacuterapie pour le traitement des formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) afin de diminuer la freacutequence des exacerbations cliniques et de retarder la progression de lrsquoincapaciteacute Lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA dans les cas de scleacuterose en plaques progressive drsquoembleacutee nrsquoa pas eacuteteacute eacutetablie Pour prescrire TECFIDERA il faut avoir de lrsquoexpeacuterience dans le diagnostic et la prise en charge de la scleacuterose en plaques Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET

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PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans CONTRE-INDICATIONS TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est contre-indiqueacute chez les personnes qui preacutesentent une hypersensibiliteacute au meacutedicament ou agrave toute autre composante de la preacuteparation ou du contenant (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La liste complegravete des ingreacutedients se trouve sous la rubrique PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Geacuteneacuteraliteacutes Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Leucoenceacutephalopathie multifocale progressive Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive (LMP) est survenue chez des patients qui prenaient TECFIDERA en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie modeacutereacutee ou grave prolongeacutee y compris chez des patients ne prenant pas en mecircme temps des meacutedicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs ou nrsquoayant pas pris de tels meacutedicaments dans le passeacute (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau causeacutee par le virus JC (VJC) qui survient habituellement chez des patients immunodeacuteprimeacutes La LMP peut entraicircner une incapaciteacute grave ou le deacutecegraves Les meacutedecins doivent ecirctre agrave lrsquoaffucirct de symptocircmes cliniques ou de reacutesultats agrave lrsquoIRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) eacutevoquant une LMP Si on soupccedilonne la preacutesence drsquoune LMP il faut interrompre lrsquoadministration de TECFIDERA jusqursquoagrave ce que la LMP ait eacuteteacute exclue Les symptocircmes typiques associeacutes agrave la LMP sont varieacutes eacutevoluent sur une peacuteriode de quelques jours ou semaines et peuvent inclure une faiblesse progressive unilateacuterale la maladresse des membres une perturbation de la vue et des changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation entraicircnant de la confusion et des changements de personnaliteacute Agrave lrsquoheure actuelle il nrsquoy a pas de moyen fiable de preacutevenir la LMP ni de la traiter adeacutequatement si elle survient Il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire chez les patients prenant TECFIDERA et agrave titre preacuteventif il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Heacutematologie

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TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo meneacutees chez des patients atteints de la SEP la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee de traitement par TECFIDERA puis srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute pendant toute la dureacutee du traitement Six pour cent (6 ) des patients sous TECFIDERA et moins de 1 des patients sous placebo ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L (la limite infeacuterieure de la normale est de 091 x 109L) Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement Quatre semaines apregraves lrsquoarrecirct du traitement par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire moyenne a augmenteacute mais sans atteindre les valeurs initiales Le deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie initiale nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli Il est recommandeacute de prendre les preacutecautions suivantes

bull Avant drsquoinstaurer le traitement par TECFIDERA obtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire si le bilan sanguin le plus reacutecent remonte agrave plus de six mois Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute

bull Songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois Eacutetant donneacute que le deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire jusqursquoagrave ce qursquoelle se soit normaliseacutee

bull Reacuteeacutevaluer le rapport avantages-risques chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie modeacutereacutee pendant plus de six mois

bull Il est eacutegalement conseilleacute drsquoobtenir la FSC avant de faire passer les patients agrave drsquoautres traitements susceptibles de reacuteduire la numeacuteration lymphocytaire pour eacuteviter drsquoexposer les patients agrave des effets additifs sur le systegraveme immunitaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)

bull Les patients preacutesentant une faible numeacuteration lymphocytaire au deacutepart ainsi que les patients suivant drsquoautres traitements immunomodulateurs ont eacuteteacute exclus des essais cliniques portant sur lrsquoutilisation de TECFIDERA dans la scleacuterose en plaques Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoest pas recommandeacute chez les patients dont le systegraveme immunitaire est deacutejagrave compromis par drsquoautres traitements (antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par exemple) ou affections (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

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Systegraveme vasculaire TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES) Appareil digestif TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients Systegraveme immunitaire Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du

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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave ce que lrsquoinfection soit reacutesolue Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors des eacutetudes cliniques Hypersensibiliteacute Lors des essais cliniques trois des 2560 patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke Appareil heacutepatobiliaire Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques) Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant 5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une

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insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient Appareil reacutenal Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients Populations particuliegraveres Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations) Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)

Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le fœtus On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves

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lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement (en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE) Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Surveillance et eacutepreuves de laboratoire Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS

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Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Conseils agrave prodiguer au patient Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit 1 Geacuteneacuteraliteacutes

Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur

2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent

3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement

4 Proteacuteines dans lrsquourine

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement

5 Grossesse

Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception efficaces

6 Reacuteaction anapylactique Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke

7 Effets indeacutesirables courants Bouffeacutees vasomotrices Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 4: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans CONTRE-INDICATIONS TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est contre-indiqueacute chez les personnes qui preacutesentent une hypersensibiliteacute au meacutedicament ou agrave toute autre composante de la preacuteparation ou du contenant (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La liste complegravete des ingreacutedients se trouve sous la rubrique PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Geacuteneacuteraliteacutes Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Leucoenceacutephalopathie multifocale progressive Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive (LMP) est survenue chez des patients qui prenaient TECFIDERA en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie modeacutereacutee ou grave prolongeacutee y compris chez des patients ne prenant pas en mecircme temps des meacutedicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs ou nrsquoayant pas pris de tels meacutedicaments dans le passeacute (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau causeacutee par le virus JC (VJC) qui survient habituellement chez des patients immunodeacuteprimeacutes La LMP peut entraicircner une incapaciteacute grave ou le deacutecegraves Les meacutedecins doivent ecirctre agrave lrsquoaffucirct de symptocircmes cliniques ou de reacutesultats agrave lrsquoIRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) eacutevoquant une LMP Si on soupccedilonne la preacutesence drsquoune LMP il faut interrompre lrsquoadministration de TECFIDERA jusqursquoagrave ce que la LMP ait eacuteteacute exclue Les symptocircmes typiques associeacutes agrave la LMP sont varieacutes eacutevoluent sur une peacuteriode de quelques jours ou semaines et peuvent inclure une faiblesse progressive unilateacuterale la maladresse des membres une perturbation de la vue et des changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation entraicircnant de la confusion et des changements de personnaliteacute Agrave lrsquoheure actuelle il nrsquoy a pas de moyen fiable de preacutevenir la LMP ni de la traiter adeacutequatement si elle survient Il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire chez les patients prenant TECFIDERA et agrave titre preacuteventif il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Heacutematologie

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TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo meneacutees chez des patients atteints de la SEP la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee de traitement par TECFIDERA puis srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute pendant toute la dureacutee du traitement Six pour cent (6 ) des patients sous TECFIDERA et moins de 1 des patients sous placebo ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L (la limite infeacuterieure de la normale est de 091 x 109L) Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement Quatre semaines apregraves lrsquoarrecirct du traitement par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire moyenne a augmenteacute mais sans atteindre les valeurs initiales Le deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie initiale nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli Il est recommandeacute de prendre les preacutecautions suivantes

bull Avant drsquoinstaurer le traitement par TECFIDERA obtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire si le bilan sanguin le plus reacutecent remonte agrave plus de six mois Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute

bull Songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois Eacutetant donneacute que le deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire jusqursquoagrave ce qursquoelle se soit normaliseacutee

bull Reacuteeacutevaluer le rapport avantages-risques chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie modeacutereacutee pendant plus de six mois

bull Il est eacutegalement conseilleacute drsquoobtenir la FSC avant de faire passer les patients agrave drsquoautres traitements susceptibles de reacuteduire la numeacuteration lymphocytaire pour eacuteviter drsquoexposer les patients agrave des effets additifs sur le systegraveme immunitaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)

bull Les patients preacutesentant une faible numeacuteration lymphocytaire au deacutepart ainsi que les patients suivant drsquoautres traitements immunomodulateurs ont eacuteteacute exclus des essais cliniques portant sur lrsquoutilisation de TECFIDERA dans la scleacuterose en plaques Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoest pas recommandeacute chez les patients dont le systegraveme immunitaire est deacutejagrave compromis par drsquoautres traitements (antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par exemple) ou affections (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

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Systegraveme vasculaire TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES) Appareil digestif TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients Systegraveme immunitaire Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du

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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave ce que lrsquoinfection soit reacutesolue Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors des eacutetudes cliniques Hypersensibiliteacute Lors des essais cliniques trois des 2560 patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke Appareil heacutepatobiliaire Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques) Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant 5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une

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insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient Appareil reacutenal Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients Populations particuliegraveres Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations) Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)

Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le fœtus On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves

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lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement (en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE) Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Surveillance et eacutepreuves de laboratoire Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS

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Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Conseils agrave prodiguer au patient Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit 1 Geacuteneacuteraliteacutes

Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur

2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent

3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement

4 Proteacuteines dans lrsquourine

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement

5 Grossesse

Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception efficaces

6 Reacuteaction anapylactique Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke

7 Effets indeacutesirables courants Bouffeacutees vasomotrices Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 5: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo meneacutees chez des patients atteints de la SEP la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee de traitement par TECFIDERA puis srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute pendant toute la dureacutee du traitement Six pour cent (6 ) des patients sous TECFIDERA et moins de 1 des patients sous placebo ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L (la limite infeacuterieure de la normale est de 091 x 109L) Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement Quatre semaines apregraves lrsquoarrecirct du traitement par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire moyenne a augmenteacute mais sans atteindre les valeurs initiales Le deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie initiale nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli Il est recommandeacute de prendre les preacutecautions suivantes

bull Avant drsquoinstaurer le traitement par TECFIDERA obtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire si le bilan sanguin le plus reacutecent remonte agrave plus de six mois Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute

bull Songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA chez les patients dont la numeacuteration lymphocytaire demeure infeacuterieure agrave 05 X 109L pendant plus de six mois Eacutetant donneacute que le deacutelai avant le reacutetablissement de la lymphocyteacutemie nrsquoa pas eacuteteacute eacutetabli il est conseilleacute de veacuterifier reacuteguliegraverement la numeacuteration lymphocytaire jusqursquoagrave ce qursquoelle se soit normaliseacutee

bull Reacuteeacutevaluer le rapport avantages-risques chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie modeacutereacutee pendant plus de six mois

bull Il est eacutegalement conseilleacute drsquoobtenir la FSC avant de faire passer les patients agrave drsquoautres traitements susceptibles de reacuteduire la numeacuteration lymphocytaire pour eacuteviter drsquoexposer les patients agrave des effets additifs sur le systegraveme immunitaire (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique)

bull Les patients preacutesentant une faible numeacuteration lymphocytaire au deacutepart ainsi que les patients suivant drsquoautres traitements immunomodulateurs ont eacuteteacute exclus des essais cliniques portant sur lrsquoutilisation de TECFIDERA dans la scleacuterose en plaques Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoest pas recommandeacute chez les patients dont le systegraveme immunitaire est deacutejagrave compromis par drsquoautres traitements (antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs par exemple) ou affections (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

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Systegraveme vasculaire TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES) Appareil digestif TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients Systegraveme immunitaire Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du

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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave ce que lrsquoinfection soit reacutesolue Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors des eacutetudes cliniques Hypersensibiliteacute Lors des essais cliniques trois des 2560 patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke Appareil heacutepatobiliaire Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques) Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant 5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une

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insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient Appareil reacutenal Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients Populations particuliegraveres Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations) Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)

Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le fœtus On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves

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lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement (en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE) Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Surveillance et eacutepreuves de laboratoire Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS

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Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Conseils agrave prodiguer au patient Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit 1 Geacuteneacuteraliteacutes

Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur

2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent

3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement

4 Proteacuteines dans lrsquourine

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement

5 Grossesse

Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception efficaces

6 Reacuteaction anapylactique Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke

7 Effets indeacutesirables courants Bouffeacutees vasomotrices Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 6: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Systegraveme vasculaire TECFIDERA peut causer des bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo Chez les sujets ayant preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices elles ont geacuteneacuteralement fait leur apparition peu apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA et se sont habituellement atteacutenueacutees ou reacutesolues au fil du temps (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme immunitaire Hypersensibiliteacute EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) La prise de TECFIDERA avec des aliments lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee (voir INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES) Appareil digestif TECFIDERA peut causer des troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes cliniques controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo La freacutequence accrue de troubles gastro-intestinaux associeacutee au traitement par TECFIDERA eacutetait principalement attribuable agrave la freacutequence plus eacuteleveacutee des cas de nauseacutees de vomissements de diarrheacutee de douleur abdominale de douleur abdominale haute et de dyspepsie On a aussi signaleacute des cas de gastro-enteacuterite plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux ayant reccedilu le placebo (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques) La prise de TECFIDERA avec des aliments ou un retour temporaire agrave la dose de 240 mgjour pourraient accroicirctre la toleacuterabiliteacute chez les patients preacutesentant des effets indeacutesirables gastro-intestinaux (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose) Lrsquoemploi de TECFIDERA nrsquoayant pas eacuteteacute eacutevalueacute chez des patients preacutesentant une grave affection gastro-intestinale eacutevolutive la prudence est de mise lors du traitement de ces patients Systegraveme immunitaire Infections Il faut eacuteviter drsquoinstaurer un traitement par TECFIDERA en preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave La baisse de la numeacuteration lymphocytaire observeacutee chez les patients traiteacutes par TECFIDERA lors des eacutetudes cliniques nrsquoa pas eacuteteacute associeacutee agrave une freacutequence accrue drsquoinfections Toutefois compte tenu du

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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave ce que lrsquoinfection soit reacutesolue Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors des eacutetudes cliniques Hypersensibiliteacute Lors des essais cliniques trois des 2560 patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke Appareil heacutepatobiliaire Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques) Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant 5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une

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insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient Appareil reacutenal Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients Populations particuliegraveres Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations) Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)

Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le fœtus On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves

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lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement (en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE) Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Surveillance et eacutepreuves de laboratoire Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS

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Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Conseils agrave prodiguer au patient Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit 1 Geacuteneacuteraliteacutes

Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur

2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent

3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement

4 Proteacuteines dans lrsquourine

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement

5 Grossesse

Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception efficaces

6 Reacuteaction anapylactique Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke

7 Effets indeacutesirables courants Bouffeacutees vasomotrices Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 7: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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risque possible drsquoinfections chez les patients preacutesentant une lymphopeacutenie soutenue il faut conseiller aux patients de signaler agrave leur meacutedecin tout symptocircme drsquoune infection En preacutesence de signes et de symptocircmes drsquoune infection grave il faut songer agrave interrompre le traitement par TECFIDERA jusqursquoagrave ce que lrsquoinfection soit reacutesolue Vaccinations Lors des eacutetudes cliniques on nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoinnocuiteacute de lrsquoadministration de vaccins vivants atteacutenueacutes pendant un traitement par TECFIDERA Les vaccins vivants srsquoaccompagnent drsquoun risque possible drsquoinfection clinique et sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins administreacutes pendant un traitement par TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee lors des eacutetudes cliniques Hypersensibiliteacute Lors des essais cliniques trois des 2560 patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute de graves bouffeacutees vasomotrices qui eacutetaient probablement la manifestation drsquoune reacuteaction drsquohypersensibiliteacute ou drsquoune reacuteaction anaphylactoiumlde La vie des trois patients nrsquoeacutetait pas en danger mais ils ont ducirc ecirctre hospitaliseacutes Des cas de reacuteaction drsquohypersensibiliteacute drsquoœdegraveme de Quincke et de reacuteaction anaphylactique ont eacuteteacute signaleacutes depuis la commercialisation du produit (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit) Les prescripteurs et les patients devraient tenir compte de la possibiliteacute drsquoun sceacutenario semblable advenant des bouffeacutees vasomotrices intenses Le patient doit recevoir comme consigne de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke Appareil heacutepatobiliaire Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques (GPT et SGOT) supeacuterieures agrave 1 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) et infeacuterieures agrave 3 fois la LSN sont survenues plus freacutequemment chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Transaminases heacutepatiques) Il est conseilleacute de faire veacuterifier les taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases et de phosphatase alcaline ainsi que la bilirubine totale avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee Il faut mettre fin au traitement par TECFIDERA si on soupccedilonne une atteinte heacutepatique cliniquement significative attribuable agrave TECFIDERA Depuis la commercialisation de TECFIDERA des cas drsquoatteinte heacutepatique cliniquement significative ont eacuteteacute signaleacutes chez des patients sous TECFIDERA Dans ces cas lrsquoatteinte heacutepatique est survenue quelques jours agrave plusieurs mois apregraves lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA Des signes et symptocircmes drsquoatteinte heacutepatique notamment une eacuteleacutevation des aminotransfeacuterases seacuteriques deacutepassant 5 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN ont eacuteteacute observeacutes Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement Il a fallu hospitaliser le patient dans certains cas Aucun des cas signaleacutes nrsquoa meneacute agrave une

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insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient Appareil reacutenal Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients Populations particuliegraveres Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations) Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)

Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le fœtus On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves

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lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement (en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE) Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Surveillance et eacutepreuves de laboratoire Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS

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Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Conseils agrave prodiguer au patient Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit 1 Geacuteneacuteraliteacutes

Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur

2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent

3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement

4 Proteacuteines dans lrsquourine

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement

5 Grossesse

Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception efficaces

6 Reacuteaction anapylactique Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke

7 Effets indeacutesirables courants Bouffeacutees vasomotrices Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 8: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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insuffisance heacutepatique agrave une transplantation heacutepatique ou au deacutecegraves du patient Cependant la survenue de nouvelles eacuteleacutevations des taux seacuteriques drsquoaminotransfeacuterases jointe agrave des taux accrus de bilirubine reacutesultant de dommages heacutepatocellulaires drsquoorigine meacutedicamenteuse est un important signe preacutecurseur drsquoune atteinte heacutepatique grave pouvant mener agrave une insuffisance heacutepatique aigueuml agrave une transplantation heacutepatique ou dans certains cas au deacutecegraves du patient Appareil reacutenal Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de patients atteints de la scleacuterose en plaques des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo La signification de ces observations cliniques nrsquoest pas connue agrave lrsquoheure actuelle Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA lrsquoanalyse la plus reacutecente ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de refaire analyser lrsquourine apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients Populations particuliegraveres Insuffisance heacutepatique Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoune eacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations) Insuffisance reacutenale Lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutevalueacutee en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale et on ignore si cette comorbiditeacute accroicirct le risque drsquoeffets indeacutesirables reacutenaux ou drsquoautres effets indeacutesirables pendant un traitement par TECFIDERA Lrsquoemploi de TECFIDERA commande donc la prudence en preacutesence drsquoune insuffisance reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations)

Femmes enceintes Lrsquoemploi de TECFIDERA chez la femme enceinte nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes adeacutequates et bien controcircleacutees Advenant une grossesse le traitement par TECFIDERA ne doit ecirctre envisageacute que si les bienfaits escompteacutes pour la megravere lrsquoemportent sur les risques possibles pour le fœtus On a deacutetecteacute le fumarate de monomeacutethyle dans le plasma fœtal des rats et des lapins apregraves

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lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement (en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE) Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Surveillance et eacutepreuves de laboratoire Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS

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Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Conseils agrave prodiguer au patient Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit 1 Geacuteneacuteraliteacutes

Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur

2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent

3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement

4 Proteacuteines dans lrsquourine

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement

5 Grossesse

Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception efficaces

6 Reacuteaction anapylactique Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke

7 Effets indeacutesirables courants Bouffeacutees vasomotrices Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 9: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle aux megraveres Lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats et agrave des lapins agrave des doses eacutequivalant agrave 11 et 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) respectivement nrsquoa donneacute lieu agrave aucun signe de teacuteratogeacuteniciteacute Lrsquoexposition des rats macircles et des rats femelles agrave une dose 9 et 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain respectivement (en mgm2) nrsquoa eu aucun effet sur la feacuteconditeacute On a observeacute une toxiciteacute embryo-fœtale possiblement attribuable agrave la toxiciteacute maternelle quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese On a observeacute des effets indeacutesirables chez les rejetons quand le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute pendant les peacuteriodes preacutenatale et postnatale la dose sans effet eacutetant 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC (voir TOXICOLOGIE) Femmes qui allaitent On ignore si le fumarate de dimeacutethyle ou ses meacutetabolites passent dans le lait humain Vu que de nombreux meacutedicaments passent dans le lait maternel ladministration de TECFIDERA pendant lrsquoallaitement commande la prudence Peacutediatrie (lt 18 ans) On na pas eacutevalueacute linnocuiteacute ni lefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie (gt 65 ans) Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Populations particuliegraveres - Geacuteriatrie) Surveillance et eacutepreuves de laboratoire Il est recommandeacute drsquoobtenir la formule sanguine complegravete (FSC) du patient y compris la numeacuteration lymphocytaire (bilan effectueacute il y a six mois ou moins) avant drsquoinstaurer le traitement pour deacuteterminer si la numeacuteration lymphocytaire est faible au deacutepart car TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est recommandeacute drsquoobtenir la FSC agrave nouveau y compris la numeacuteration lymphocytaire apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois par la suite et si le bilan est cliniquement indiqueacute (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de faire analyser lrsquourine avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Il est conseilleacute de veacuterifier les transaminases heacutepatiques avant lrsquoinstauration du traitement par TECFIDERA le bilan le plus reacutecent ne devant pas remonter agrave plus de six mois Il est recommandeacute de reveacuterifier les transaminases apregraves six mois de traitement puis tous les 6 agrave 12 mois pendant le traitement et si lrsquoanalyse est cliniquement indiqueacutee (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS

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Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Conseils agrave prodiguer au patient Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit 1 Geacuteneacuteraliteacutes

Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur

2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent

3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement

4 Proteacuteines dans lrsquourine

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement

5 Grossesse

Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception efficaces

6 Reacuteaction anapylactique Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke

7 Effets indeacutesirables courants Bouffeacutees vasomotrices Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 10: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Appareil heacutepatobiliaire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Conseils agrave prodiguer au patient Un feuillet drsquoinformation agrave lrsquointention du consommateur est fourni dans lrsquoemballage de TECFIDERA mais le meacutedecin ou le pharmacien remettant le produit au patient doit aussi lui faire part de ce qui suit 1 Geacuteneacuteraliteacutes

Reacutesumer les risques possibles et les avantages du traitement par TECFIDERA Dire au patient de prendre TECFIDERA tel que prescrit Rappeler au patient qursquoil ne doit pas cesser de prendre TECFIDERA ni passer agrave un autre traitement sans en avoir discuteacute avec le meacutedecin prescripteur

2 Baisse de la numeacuteration lymphocytaire

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire baisser la numeacuteration lymphocytaire Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement et qursquoil doit communiquer avec son meacutedecin si des symptocircmes drsquoune infection grave (une pneumonie par exemple) apparaissent

3 Eacuteleacutevation des taux des enzymes heacutepatiques Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter les taux des enzymes heacutepatiques Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses sanguines reacuteguliegraverement

4 Proteacuteines dans lrsquourine

Aviser le patient que TECFIDERA pourrait faire augmenter la quantiteacute de proteacuteines dans lrsquourine Signaler au patient qursquoon lui fera passer des analyses drsquourine reacuteguliegraverement

5 Grossesse

Fournir aux femmes en acircge de procreacuteer des conseils sur lrsquoutilisation de meacutethodes de contraception efficaces

6 Reacuteaction anapylactique Indiquer au patient de cesser de prendre TECFIDERA et drsquoobtenir des soins meacutedicaux immeacutediatement advenant lrsquoapparition de signes ou symptocircmes drsquoanaphylaxie ou drsquoœdegraveme de Quincke

7 Effets indeacutesirables courants Bouffeacutees vasomotrices Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des bouffeacutees vasomotrices et qursquoelles surviennent le plus souvent peu apregraves lrsquoinstauration du traitement Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de prendre 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA peut aider agrave limiter la survenue de bouffeacutees vasomotrices Mentionner au patient que lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Chez les patients preacutesentant des bouffeacutees vasomotrices intenses il faut songer agrave la possibiliteacute qursquoil srsquoagisse de reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ou anaphylactoiumldes

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 11: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Troubles gastro-intestinaux Indiquer au patient que TECFIDERA pourrait causer des troubles gastro-intestinaux Signaler au patient que le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments ou de revenir temporairement agrave la dose de 240 mgjour peut accroicirctre la toleacuterabiliteacute

8 Vaccinations

Aviser le patient que les vaccins vivants atteacutenueacutes sont deacuteconseilleacutes pendant le traitement par TECFIDERA Lrsquoefficaciteacute des vaccins chez les patients prenant TECFIDERA nrsquoest pas connue

9 Interactions meacutedicamenteuses

Signaler au patient que lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee Aviser le patient que la coadministration drsquoantineacuteoplasiques drsquoimmunosuppresseurs ou drsquoimmunomodulateurs nrsquoest pas recommandeacutee en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire

EFFETS INDEacuteSIRABLES Survol des effets indeacutesirables Dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo 1529 patients ont reccedilu TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ce qui donne une exposition globale de 2371 anneacutees-personnes Les effets indeacutesirables deacutecrits ci-apregraves sont baseacutes sur les donneacutees relatives au profil drsquoinnocuiteacute recueillies aupregraves de 769 patients traiteacutes avec TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour et aupregraves de 771 patients ayant reccedilu un placebo Les effets indeacutesirables les plus freacutequemment associeacutes agrave la prise de TECFIDERA (freacutequence gt 10 ) eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux (diarrheacutee nauseacutees douleur abdominale et douleur abdominale haute) Dans la majoriteacute des cas les effets nrsquoont pas eacuteteacute graves Les effets ayant eacuteteacute le plus souvent signaleacutes comme motifs drsquoabandon du traitement (freacutequence gt1 ) chez les patients traiteacutes par TECFIDERA eacutetaient les bouffeacutees vasomotrices (3 ) et les troubles gastro-intestinaux (4 ) Effets indeacutesirables au cours des eacutetudes cliniques

Eacutetant donneacute que les eacutetudes cliniques sont reacutealiseacutees dans des conditions tregraves preacutecises il est possible que le taux drsquoeffets indeacutesirables observeacute ne reflegravete pas le taux que lrsquoon observe dans la pratique en outre il ne faut pas comparer ce taux agrave ceux que lrsquoon observe dans des eacutetudes cliniques portant sur drsquoautres meacutedicaments Lrsquoinformation relative aux effets secondaires observeacutes dans des eacutetudes cliniques est utile lorsqursquoil srsquoagit de reconnaicirctre les effets indeacutesirables lieacutes agrave un meacutedicament et de connaicirctre leur freacutequence approximative

Le tableau 1 eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence drsquoau moins 1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que chez les sujets sous placebo dans le cadre des deux eacutetudes de phase III controcircleacutees par placebo

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 12: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Tableau 1 ndash Effets indeacutesirables survenus en cours de traitement agrave une freacutequence ge1 chez les patients traiteacutes par TECFIDERA et agrave une freacutequence plus eacuteleveacutee drsquoau moins 1 dans le groupe sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo

Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Bouffeacutees vasomotrices 33 (43 ) 265 (345 ) Rhinopharyngite 159 (206 ) 170 (221 ) Diarrheacutee 83 (108 ) 107 (139 ) Infection urinaire 95 (123 ) 107 (139 ) Infection des voies respiratoires supeacuterieures 87 (113 ) 99 (129 ) Nauseacutees 67 (87 ) 93 (121 ) Douleur abdominale haute 45 (58 ) 76 (99 ) Douleur abdominale 37 (48 ) 73 (95 ) Proteacuteinurie 59 (77 ) 67 (87 ) Vomissements 37 (48 ) 65 (85 ) Prurit 30 (39 ) 62 (81 ) Eacuteruption cutaneacutee 26 (34 ) 58 (75 ) Bouffeacutee de chaleur 16 (21 ) 52 (68 ) Preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine 27 (35 ) 46 (60 ) Eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (GPT) 38 (49 ) 45 (59 ) Gastro-enteacuterite 28 (36 ) 42 (55 ) Eacuterythegraveme 10 (13 ) 36 (47 ) Dyspepsie 20 (26 ) 35 (46 ) Microalbuminurie 24 (31 ) 35 (46 ) Eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (SGOT) 18 (23 ) 33 (43 ) Gastrite 11 (14 ) 22 (29 ) Sensation de brucirclure 13 (17 ) 21 (27 ) Malaise abdominal 11 (14 ) 19 (25 ) Trouble gastro-intestinal 8 (10 ) 18 (23 ) Lymphopeacutenie 2 (03 ) 18 (23 ) Preacutesence de sang dans lrsquourine 7 (09 ) 16 (21 ) Seacutecheresse de la bouche 6 (08 ) 16 (21 ) Eacuteleacutevation de lrsquohormone parathyroiumlde dans le sang 6 (08 ) 15 (20 ) Impression drsquoavoir chaud 2 (03 ) 15 (20 ) Rhinorrheacutee 8 (10 ) 15 (20 ) Dermatite allergique 5 (06 ) 13 (17 ) Baisse de la numeacuteration leucocytaire 1 (01 ) 13 (17 ) Dysestheacutesie 5 (06 ) 12 (16 ) Hypersensibiliteacute 2 (03 ) 11 (14 ) Diminution du poids 3 (04 ) 11 (14 )

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 13: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Effet indeacutesirable Placebo n = 771

TECFIDERA agrave 240 mg BID n = 769

Otite moyenne 1 (01 ) 10 (13 ) Baisse de la numeacuteration lymphocytaire 1 (01 ) 9 (12 )

Bouffeacutees vasomotrices Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 34 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave 5 des patients sous placebo La freacutequence des cas de bouffeacutees vasomotrices (par exemple chaleur rougeur de la face et du cou deacutemangeaison sensation de brucirclure) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait avec le temps Dans la majoriteacute des cas les eacutepisodes de bouffeacutees vasomotrices ont eacuteteacute drsquointensiteacute leacutegegravere agrave modeacutereacutee Parmi lrsquoensemble de patients traiteacutes par TECFIDERA 3 ont abandonneacute le traitement en raison des bouffeacutees vasomotrices comparativement agrave un taux drsquoabandons infeacuterieur agrave 1 chez les sujets sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des bouffeacutees vasomotrices graves caracteacuteriseacutees par un eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute une eacuteruption cutaneacutee etou un prurit (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Systegraveme vasculaire et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION)

Troubles gastro-intestinaux Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo 48 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des effets indeacutesirables gastro-intestinaux comparativement agrave 36 des patients sous placebo Quand on a compareacute les patients traiteacutes par TECFIDERA aux patients sous placebo la freacutequence des troubles gastro-intestinaux (par exemple nauseacutees vomissements diarrheacutee douleur abdominale douleur abdominale haute et dyspepsie) eacutetait plus eacuteleveacutee au deacutebut du traitement (surtout pendant le premier mois) et diminuait habituellement avec le temps Parmi les patients traiteacutes par TECFIDERA 4 ont abandonneacute le traitement en raison des troubles gastro-intestinaux comparativement agrave moins de 1 des patients sous placebo Moins de 1 des patients traiteacutes par TECFIDERA ont preacutesenteacute des cas graves de troubles gastro-intestinaux particuliers notamment une gastro-enteacuterite ou une gastrite (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil digestif et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Infections La freacutequence des infections (60 c 56 ) et des infections graves (2 c 1 ) eacutetait semblable chez les patients sous TECFIDERA et dans le groupe placebo respectivement (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie Infections EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Transaminases heacutepatiques Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo on a observeacute des eacuteleacutevations dans les taux des transaminases heacutepatiques Dans la majoriteacute des cas ces eacuteleacutevations eacutetaient infeacuterieures agrave 3 fois la limite supeacuterieure de la normale (LSN) Une eacuteleacutevation de lrsquoalanine aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee glutamate pyruvate transminase ou GPT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 42 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 31 des patients sous placebo Une eacuteleacutevation de lrsquoaspartate aminotransfeacuterase (aussi appeleacutee seacuterum glutamo-oxalaceacutetique transminase ou SGOT) supeacuterieure agrave 1 fois la LSN et infeacuterieure agrave 3 fois la LSN srsquoest produite chez 24 des patients traiteacutes par TECFIDERA et chez 19 des patients sous placebo La freacutequence accrue de lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques chez les patients traiteacutes par TECFIDERA par rapport aux patients sous placebo a eacuteteacute surtout observeacutee pendant les six premiers mois de traitement Le taux drsquoabandons du traitement attribuables agrave lrsquoeacuteleacutevation des transaminases heacutepatiques eacutetait infeacuterieur agrave 1 tant chez les patients sous TECFIDERA que chez ceux sous placebo Pendant les eacutetudes controcircleacutees par

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 14: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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placebo il nrsquoy a pas eu de cas ougrave une eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN a eacuteteacute accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil heacutepatobiliaire Surveillance et eacutepreuves de laboratoire EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Appareil reacutenal Des cas de proteacuteinurie (proteacuteinurie microalbuminurie et preacutesence drsquoalbumine dans lrsquourine) ont eacuteteacute signaleacutes leacutegegraverement plus souvent chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez les patients sous placebo (Tableau 1) Lrsquoincidence globale des effets indeacutesirables reacutenaux et urinaires y compris les effets indeacutesirables graves et les effets indeacutesirables menant agrave lrsquoarrecirct du traitement eacutetait semblable que les patients aient reccedilu TECFIDERA ou le placebo Aucun cas drsquoinsuffisance reacutenale grave nrsquoa eacuteteacute signaleacute Lors des analyses drsquourine la proportion de patients ayant des valeurs proteacuteiques de 1+ ou plus eacutetait semblable dans les deux groupes soit de 43 chez les sujets sous TECFIDERA et de 40 chez les sujets sous placebo Les observations de proteacuteinurie en laboratoire nrsquoont geacuteneacuteralement pas eacuteteacute progressives Les cas de ceacutetonurie ont eacuteteacute plus freacutequents chez les patients traiteacutes par TECFIDERA que chez ceux recevant le placebo mais ils nrsquoont pas eacuteteacute associeacutes agrave une augmentation des autres effets indeacutesirables reacutenaux ou urinaires (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et portant sur des sujets atteints de la scleacuterose en plaques les anomalies suivantes ont eacuteteacute signaleacutees dans les reacutesultats obtenus en heacutematologie et en chimie clinique Heacutematologie bull La majoriteacute des patients (plus de 98 ) preacutesentaient une numeacuteration lymphocytaire normale avant

lrsquoinstauration du traitement Chez les sujets traiteacutes par TECFIDERA la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute pendant la premiegravere anneacutee puis srsquoest stabiliseacutee En moyenne la numeacuteration lymphocytaire a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart mais les numeacuterations lymphocytaires moyenne et meacutediane sont demeureacutees dans les limites de la normale On a observeacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L chez moins de 1 des patients sous placebo et chez 6 des patients traiteacutes par TECFIDERA Dans le cadre drsquoeacutetudes cliniques controcircleacutees et non controcircleacutees 9 des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies de 05 x 109L ou plus mais infeacuterieures agrave 08 x 109L pendant au moins six mois Deux pour cent (2 ) des patients ont preacutesenteacute des lymphocyteacutemies infeacuterieures agrave 05 x 109L pendant au moins six mois et chez ces patients la numeacuteration lymphocytaire est demeureacutee infeacuterieure agrave 05 x 109L drsquoapregraves la majoriteacute des veacuterifications effectueacutees au fil du traitement

bull Une hausse passagegravere du nombre moyen drsquoeacuteosinophiles a eacuteteacute noteacutee pendant les deux premiers mois du traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie)

Chimie clinique bull Lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo la ceacutetonurie mesureacutee (1+ ou plus) a eacuteteacute plus marqueacutee chez

les patients traiteacutes par TECFIDERA (45 ) que chez ceux sous placebo (10 ) Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques (voir EFFETS INDEacuteSIRABLES Appareil reacutenal)

bull On a observeacute une baisse des taux de calcitriol (aussi appeleacute 125-dihydroxyvitamine D) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (baisse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 25 contre 15) et une eacuteleacutevation des taux de lrsquohormone

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 15: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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parathyroiumlde (PTH) chez les sujets sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (hausse meacutediane en pourcentage au bout de 2 ans par rapport au deacutepart 29 contre 15) Les valeurs moyennes pour des deux paramegravetres sont demeureacutees dans les limites de la normale Aucune conseacutequence clinique indeacutesirable nrsquoa eacuteteacute observeacutee dans le cadre des essais cliniques

Effets indeacutesirables observeacutes moins freacutequemment pendant les essais cliniques (lt 1 ) La liste ci-dessous eacutenumegravere les effets indeacutesirables survenus en cours de traitement et signaleacutes par les patients recevant toute dose de TECFIDERA lors des eacutetudes controcircleacutees par placebo et meneacutees aupregraves de sujets atteints de la SEP (n = 1 720) La freacutequence des effets indeacutesirables eacutenumeacutereacutes eacutetait infeacuterieure agrave 1 mais supeacuterieure drsquoau moins 03 agrave celle observeacutee dans le groupe placebo (n = 836) Les effets indeacutesirables deacutejagrave inclus dans le tableau 1 ont eacuteteacute exclus de la liste ci-apregraves Bien que les effets signaleacutes soient survenus pendant le traitement TECFIDERA nrsquoen eacutetait pas neacutecessairement la cause Les effets indeacutesirables sont eacutenumeacutereacutes selon le systegraveme ou la fonction toucheacutes puis par ordre de freacutequence deacutecroissant chez les patients traiteacutes par TECFIDERA Analyses de laboratoire eacuteleacutevation de la becircta-2-microglobuline baisse du nombre de neutrophiles eacuteleacutevation de la kalieacutemie Appareil digestif parodontite caries dentaires intoxication alimentaire deacutefeacutecation impeacuterieuse eacuteructation Appareil heacutepatobiliaire trouble heacutepatique Infections et infestations conjonctivite infectieuse cellulite tracheacuteite Leacutesions empoisonnement et complications theacuterapeutiques fracture du pied fracture de la cheville Peau et tissus sous-cutaneacutes eacuteruption prurigineuse sensation de brucirclure eacuteruption maculaire eacuterythegraveme geacuteneacuteraliseacute eacuteruption geacuteneacuteraliseacutee reacuteaction de photosensibiliteacute eacuteruption eacuterytheacutemateuse Systegraveme cardiaque extrasystoles supraventriculaires bloc auriculoventriculaire du premier degreacute angine de poitrine Systegraveme immunitaire allergie alimentaire Systegraveme nerveux dysgueusie dysarthrie migraine accompagneacutee (avec aura) trouble cognitif Systegravemes sanguin et lymphatique eacuteosinophilie Systegraveme vasculaire hypereacutemie varices Troubles geacuteneacuteraux douleur thoracique non cardiaque malaise Troubles mammaires et de lrsquoappareil geacutenital douleur aux seins

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 16: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Troubles meacutetaboliques et nutritionnels hypercholesteacuteroleacutemie Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs arthrite raideur articulaire Troubles psychiatriques modification de lrsquohumeur Troubles reacutenaux et urinaires incontinence urinaire Troubles respiratoires thoraciques et meacutediastinaux congestion des sinus asthme Tumeurs beacutenignes malignes et non preacuteciseacutees papillome lipome Effets indeacutesirables observeacutes apregraves la commercialisation du produit Depuis la commercialisation du produit des reacuteactions drsquohypersensibiliteacute ont eacuteteacute signaleacutees chez des patients traiteacutes par TECFIDERA y compris de rares cas drsquoanaphylaxie et drsquoœdegraveme de Quincke Les signes et symptocircmes comprenaient une difficulteacute agrave respirer de lrsquourticaire et lrsquoenflure de la gorge et de la langue Une leucoenceacutephalopathie multifocale progressive est apparue en preacutesence drsquoune lymphopeacutenie prolongeacutee drsquointensiteacute modeacutereacutee agrave grave agrave la suite de lrsquoadministration de TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS) Depuis la commercialisation de TECFIDERA des anomalies dans la fonction heacutepatique (eacuteleacutevation des transaminases supeacuterieure ou eacutegale agrave 3 fois la LSN accompagneacutee drsquoune augmentation de la bilirubine totale deacutepassant 2 fois la LSN) ont eacuteteacute signaleacutees agrave la suite de lrsquoadministration du produit Ces anomalies se sont reacutesolues lors de lrsquoarrecirct du traitement INTERACTIONS MEacuteDICAMENTEUSES Survol Chez lrsquoecirctre humain TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale puis est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines du fumarate de dimeacutethyle et du fumarate de monomeacutethyle (FMM lrsquoun des principaux meacutetabolites du fumarate de dimeacutethyle) nrsquoont pas permis de recenser les interactions meacutedicamenteuses possibles Interactions avec drsquoautres meacutedicaments Lrsquoutilisation simultaneacutee drsquoautres deacuteriveacutes de lrsquoacide fumarique (topiques ou systeacutemiques) pendant le traitement par TECFIDERA est deacuteconseilleacutee On a effectueacute des analyses en clinique pour veacuterifier srsquoil y avait risque drsquointeractions meacutedicamenteuses entre TECFIDERA et des meacutedicaments couramment utiliseacutes pour traiter la scleacuterose en plaques notamment en analysant des doses uniques drsquointerfeacuteron becircta-1a administreacute par voie intramusculaire et drsquoaceacutetate de glatiramegravere Ces meacutedicaments nrsquoont pas modifieacute le profil pharmacocineacutetique de

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 17: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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TECFIDERA TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute en association avec ces meacutedicaments Quand on a administreacute agrave des volontaires adultes en santeacute 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles une trentaine de minutes avant la prise de TECFIDERA sur une peacuteriode de 4 jours le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA nrsquoa pas changeacute et la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices est deacuteconseilleacutee Il faut peser les risques possibles associeacutes agrave lrsquoacide aceacutetylsalicylique avant de le coadministrer avec TECFIDERA Lors drsquoune eacutetude pharmacocineacutetique croiseacutee agrave deux peacuteriodes meneacutee chez 40 femmes en santeacute la coadministration de TECFIDERA (240 mg BID) et drsquoun contraceptif oral monophasique (association de 250 microg de norgestimate agrave 35 microg drsquoeacutethinylestradiol) pendant 21 jours nrsquoa produit aucun effet pertinent sur lrsquoexposition au contraceptif oral (jour 22) On nrsquoa pas effectueacute drsquoeacutetudes sur les interactions possibles entre TECFIDERA et les contraceptifs oraux renfermant drsquoautres progestogegravenes mais drsquoapregraves les reacutesultats drsquoeacutetudes drsquoinduction des enzymes CYP in vitro on ne srsquoattend pas agrave ce qursquoil y ait un effet sur lrsquoexposition (voir Survol) Interactions pharmacodynamiques Antineacuteoplasiques immunosuppresseurs ou immunomodulateurs TECFIDERA nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients prenant des antineacuteoplasiques ou des immunosuppresseurs La coadministration de TECFIDERA est deacuteconseilleacutee chez ces patients en raison du risque possible drsquoeffets additifs sur le systegraveme immunitaire Pour eacuteviter de tels effets additifs la prudence est aussi recommandeacutee quand on fait passer les patients drsquoun traitement agrave longue dureacutee drsquoaction sur le systegraveme immunitaire agrave un traitement par TECFIDERA (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Heacutematologie) Vaccins Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes srsquoaccompagne parfois drsquoun risque drsquoinfection et nrsquoest pas recommandeacutee Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par TECFIDERA Meacutedicaments associeacutes agrave une neacutephrotoxiciteacute On nrsquoa pas eacutevalueacute lrsquoemploi de TECFIDERA chez des patients qui prennent des meacutedicaments agrave usage chronique et associeacutes agrave un risque possible de neacutephrotoxiciteacute (aminoglucosides diureacutetiques AINS ou lithium par exemple) Par conseacutequent lrsquoutilisation de TECFIDERA commande la prudence chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Appareil reacutenal EFFETS INDEacuteSIRABLES Anomalie des reacutesultats en heacutematologie et en chimie clinique) Corticosteacuteroiumldes Lors des eacutetudes cliniques meneacutees aupregraves de sujets atteints de la scleacuterose en plaques on a parfois traiteacute les pousseacutees agrave lrsquoaide drsquoune corticosteacuteroiumldotheacuterapie de courte dureacutee Bien que cette mesure nrsquoait pas occasionneacute une freacutequence accrue drsquoinfections lors des eacutetudes cliniques il faut rappeler aux patients la possibiliteacute drsquoune augmentation du risque drsquoinfection attribuable aux effets additifs des corticosteacuteroiumldes sur le systegraveme immunitaire Interactions avec les aliments Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 18: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Interactions avec les reacutesultats des eacutepreuves de laboratoire Sans objet POSOLOGIE ET ADMINISTRATION Consideacuterations Populations particuliegraveres Insuffisance reacutenale ou heacutepatique TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes chez des patients preacutesentant une insuffisance reacutenale ou heacutepatique Le profil pharmacocineacutetique et le meacutetabolisme de TECFIDERA observeacutes chez des adultes en santeacute ne laissent preacutesager aucun effet sur lrsquoexposition au fumarate de monomeacutethyle Par conseacutequent aucun ajustement de la dose nrsquoest neacutecessaire Il faut tout de mecircme faire preuve de prudence lors du traitement de patients preacutesentant une atteinte reacutenale ou heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques) Peacutediatrie TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE) Geacuteriatrie Les eacutetudes cliniques sur TECFIDERA comptaient un nombre limiteacute de patients acircgeacutes de 55 ans ou plus et ne comptaient pas suffisamment de patients acircgeacutes de 65 ans ou plus pour que lrsquoon puisse deacuteterminer si lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute de TECFIDERA chez les patients de cet acircge diffegraverent de celles chez les patients plus jeunes Eacutetant donneacute le mode drsquoaction du meacutedicament un ajustement de la dose chez les patients acircgeacutes ne serait aucunement neacutecessaire Les meacutedecins qui choisissent de traiter des patients acircgeacutes doivent tenir compte de la freacutequence accrue de maladies coexistantes dans cette population de la prudence requise dans lrsquoadministration de pharmacotheacuterapies concomitantes et de la neacutecessiteacute possible drsquoune surveillance plus eacutetroite et assidue (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres) Posologie recommandeacutee et ajustement de la dose Dose initiale Au deacutepart il faut prendre TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 240 mg par jour Dose usuelle Au bout de 7 jours il faut passer agrave la dose recommandeacutee de 240 mg deux fois par jour par voie orale dose totale de 480 mg par jour On peut revenir temporairement agrave la dose de 120 mg deux fois par jour (dose totale de 240 mg par jour) pour reacuteduire la freacutequence des bouffeacutees vasomotrices et des effets secondaires gastro-intestinaux Au bout drsquoun mois au maximum il faut recommencer la prise orale de 240 mg deux fois par jour TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Dans le cas des patients preacutesentant des effets

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 19: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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secondaires gastro-intestinaux le fait de prendre TECFIDERA avec des aliments pourrait en accroicirctre la toleacuterabiliteacute Lors drsquoune eacutetude de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires en bonne santeacute lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles avant la prise de TECFIDERA a reacuteduit la freacutequence et la seacuteveacuteriteacute des bouffeacutees vasomotrices Lrsquoutilisation de lrsquoacide aceacutetylsalicylique agrave long terme pour maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee et nrsquoest donc pas recommandeacutee (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE) Administration TECFIDERA se prend par voie orale avec ou sans nourriture Il faut avaler la capsule entiegravere Il faut eacuteviter drsquoeacutecraser de diviser ou de dissoudre la capsule et son contenu car la membrane enteacuterosoluble des microgranules dans la capsule aide agrave preacutevenir les effets irritants sur lrsquoestomac Dose oublieacutee En cas drsquooubli la dose oublieacutee peut se prendre si lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir est drsquoau moins 4 heures Autrement il faut poursuivre le traitement en prenant la prochaine dose au moment habituel SURDOSAGE Si vous soupccedilonnez une surdose contactez le centre antipoison de votre reacutegion

Des cas de surdosage ont eacuteteacute signaleacutes Les symptocircmes deacutecrits dans ces cas concordaient avec le profil drsquoeffets indeacutesirables connu de TECFIDERA Autant que lrsquoon sache il nrsquoexiste pas drsquoantidote ni drsquointervention theacuterapeutique pour acceacuteleacuterer lrsquoeacutelimination de TECFIDERA Advenant une surdose il est recommandeacute drsquoinstaurer un traitement cliniquement indiqueacute en fonction des symptocircmes On nrsquoa pas eacutevalueacute de faccedilon adeacutequate lrsquoinnocuiteacute de doses cumulatives deacutepassant 720 mg par jour (voir MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacocineacutetique) MODE DrsquoACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mode drsquoaction Il a eacuteteacute deacutemontreacute que le fumarate de dimeacutethyle et son meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) activent la voie transcriptionnelle Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro et in vivo tant chez les animaux que chez les humains La voie Nrf2 joue un rocircle dans la reacuteponse cellulaire au stress oxydatif Le fumarate de dimeacutethyle a aussi exerceacute des effets anti-inflammatoires in vitro et in vivo Le meacutecanisme par lequel TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu Pharmacodynamie

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 20: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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La principale reacuteponse pharmacodynamique au traitement par TECFIDERA semble deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie Nrf2 Lrsquoactivation de la voie Nrf2 megravene agrave lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants Drsquoapregraves des eacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux lrsquoexpression accrue des gegravenes antioxydants stimuleacutee par le facteur de transcription Nrf2 en reacuteponse au fumarate de dimeacutethyle ou au FMM proteacutegerait divers types de cellules et de tissus notamment dans le SNC contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Le fumarate de dimeacutethyle a produit des effets anti-inflammatoires in vitro notamment une reacuteduction de la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires qui avait eacuteteacute stimuleacutee par lrsquoactivation de la voie TLR-4 lors de lrsquoadministration de lipopolysaccharide On a aussi deacutecouvert que le fumarate de dimeacutethyle joue un rocircle meacutecaniste dans la formation de cellules dendritiques de type II et dans la cytodiffeacuterenciation immunitaire favorisant un pheacutenotype anti-inflammatoire TH2 Ces reacuteponses anti-inflammatoires reacuteduiraient lrsquoactivation aberrante des cellules immunitaires qui caracteacuterise les maladies auto-immunes comme la scleacuterose en plaques Ces effets anti-inflammatoires observeacutes in vitro concordaient avec les reacutesultats des eacutetudes meneacutees in vivo Lors des eacutetudes cliniques de phase III la numeacuteration lymphocytaire moyenne a diminueacute drsquoenviron 30 par rapport au deacutepart pendant la premiegravere anneacutee et srsquoest stabiliseacutee demeurant agrave ce niveau moins eacuteleveacute Lors drsquoune analyse de 4 jours meneacutee aupregraves de volontaires adultes en santeacute prenant TECFIDERA les scores pour les bouffeacutees vasomotrices ont diminueacute le score maximum ayant eacuteteacute releveacute le premier jour du traitement mecircme si les concentrations plasmatiques de FMM eacutetaient plus eacuteleveacutees au moment de la derniegravere dose Lrsquoadministration de 325 mg drsquoacide aceacutetylsalicylique en comprimeacutes non enteacuterosolubles 30 minutes avant la prise de TECFIDERA a atteacutenueacute les bouffeacutees vasomotrices (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION) Effet sur le systegraveme cardiovasculaire Lrsquoadministration de doses uniques de 240 ou 360 mg de TECFIDERA nrsquoa eu aucun effet sur lrsquointervalle QTc quand on a compareacute TECFIDERA agrave un placebo dans le cadre drsquoune eacutetude du QTc meneacutee aupregraves de sujets en bonne santeacute Pharmacocineacutetique Apregraves son administration par voie orale TECFIDERA subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique sous lrsquoeffet des esteacuterases et est converti en son principal meacutetabolite le fumarate de monomeacutethyle (FMM) qui est actif lui aussi La concentration plasmatique du fumarate de dimeacutethyle nrsquoest pas mesurable apregraves lrsquoadministration orale de TECFIDERA Crsquoest pourquoi toutes les analyses pharmacocineacutetiques pour TECFIDERA ont eacuteteacute effectueacutees en fonction des concentrations plasmatiques de FMM Les donneacutees pharmacocineacutetiques ont eacuteteacute obtenues aupregraves de sujets atteints de scleacuterose en plaques (SEP) et de volontaires en bonne santeacute Absorption Les courbes concentration-temps pour TECFIDERA sont caracteacuteriseacutees par une forte variabiliteacute drsquoune personne agrave lrsquoautre Le Tmax (temps pour atteindre la concentration maximale) de TECFIDERA est de 2 agrave 5 heures Eacutetant donneacute que les microgranules de TECFIDERA sont proteacutegeacutes par une membrane enteacuterosoluble lrsquoabsorption commence seulement apregraves que les microgranules ont quitteacute lrsquoestomac (geacuteneacuteralement moins drsquoune heure apregraves la prise) Apregraves lrsquoadministration de 240 mg deux fois par jour avec des aliments le pic plasmatique meacutedian (Cmax) eacutetait de 172 mgL et lrsquoexposition globale (ASC) eacutetait de 802 hmgL chez les sujets atteints de la SEP (une augmentation agrave

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 21: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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peu pregraves proportionnelle agrave la dose a eacuteteacute observeacutee dans la Cmax et lrsquoASC lors des eacutetudes ougrave la dose administreacutee allait de 120 agrave 360 mg) Lrsquoeffet des aliments sur lrsquoexposition du patient agrave TECFIDERA nrsquoest pas cliniquement significatif Par conseacutequent TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture Drsquoapregraves les reacutesultats de lrsquoanalyse de variance le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax et lrsquoASC Distribution Le volume apparent de distribution apregraves lrsquoadministration orale de 240 mg de TECFIDERA varie entre 53 et 73 L chez les sujets en bonne santeacute Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques se situe geacuteneacuteralement entre 27 et 40 chez lrsquohumain Meacutetabolisme Chez lrsquohumain TECFIDERA est en grande partie meacutetaboliseacute par les esteacuterases omnipreacutesentes dans les voies digestives le sang et les tissus avant son entreacutee dans la circulation geacuteneacuterale Il est meacutetaboliseacute davantage par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques (aussi appeleacute cycle de Krebs) sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 (CYP) Lrsquoeacutetude drsquoune dose unique de 240 mg de fumarate de dimeacutethyle radiomarqueacutee au carbone 14 a permis de recenser les meacutetabolites plasmatiques suivants fumarate de monomeacutethyle acide fumarique et citrique glucose Le meacutetabolisme subseacutequent de lrsquoacide fumarique et citrique srsquoeffectue par lrsquoentremise du cycle de Krebs la voie drsquoeacutelimination principale eacutetant le systegraveme respiratoire lors de lrsquoexpiration du dioxyde de carbone (CO2) Moins de 01 de la dose se retrouve dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute Les eacutetudes drsquoinhibition et drsquoinduction des enzymes CYP in vitro une eacutetude de la glycoproteacuteine P et les eacutetudes portant sur la liaison aux proteacuteines nrsquoont pas reacuteveacuteleacute de risques drsquointeractions meacutedicamenteuses possibles associeacutes au fumarate de monomeacutethyle Excreacutetion La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination de TECFIDERA expulsant de lrsquoorganisme environ 60 de la dose On retrouve 155 de la dose dans lrsquourine et 09 de la dose dans les fegraveces les systegravemes reacutenal et intestinal servant de voies drsquoeacutelimination secondaires La demi-vie du FMM eacutetant bregraveve (environ 1 heure) aucune quantiteacute de FMM ne persiste dans la circulation au bout de 24 heures chez la majoriteacute des patients Lrsquoadministration de doses multiples de TECFIDERA conformeacutement agrave la posologie recommandeacutee ne donne pas lieu agrave lrsquoaccumulation de FMM

Lineacuteariteacute Lors des eacutetudes ougrave les sujets ont reccedilu des doses uniques ou multiples de TECFIDERA allant de 120 agrave 360 mg on a observeacute que lrsquoexposition au meacutedicament augmente agrave peu pregraves proportionnellement agrave la dose

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 22: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Populations particuliegraveres et eacutetats pathologiques Peacutediatrie On na pas eacutevalueacute le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de moins de 18 ans TECFIDERA nrsquoest pas indiqueacute chez les patients de moins de 18 ans Geacuteriatrie Le profil pharmacocineacutetique de TECFIDERA chez les patients de 65 ans ou plus nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Geacuteriatrie) Poids corporel et sexe Le poids corporel est la principale covariable pour lrsquoexposition (Cmax et ASC) chez les sujets preacutesentant une scleacuterose en plaques reacutemittente ou cyclique Toutefois cette variable nrsquoa eu aucun effet sur lrsquoinnocuiteacute et lrsquoefficaciteacute eacutevalueacutees lors des eacutetudes cliniques Le sexe et lrsquoacircge du patient nrsquoont eu aucun impact statistiquement significatif sur la Cmax Race La race et lrsquoethniciteacute nrsquoont aucun effet sur la pharmacocineacutetique de TECFIDERA Insuffisance heacutepatique Eacutetant donneacute que le fumarate de dimeacutethyle et le FMM sont meacutetaboliseacutes par les esteacuterases preacutesentes dans la plupart des tissus sans lrsquointervention drsquoisoenzymes du cytochrome P450 on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une dysfonction heacutepatique (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance heacutepatique) Insuffisance reacutenale Eacutetant donneacute que le systegraveme reacutenal est lrsquoune des voies drsquoeacutelimination secondaires pour TECFIDERA excreacutetant moins de 16 de la dose administreacutee on nrsquoa pas analyseacute la pharmacocineacutetique chez des sujets preacutesentant une atteinte reacutenale (voir MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS Populations particuliegraveres ndash Insuffisance reacutenale) ENTREPOSAGE ET STABILITEacute Conserver les capsules TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) agrave une tempeacuterature de 15 agrave 30deg C et dans lrsquoemballage original pour les proteacuteger de la lumiegravere INSTRUCTIONS PARTICULIEgraveRES POUR LA MANIPULATION Sans objet PREacuteSENTATION COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT TECFIDERA se preacutesente sous forme de microgranules enteacuterosolubles dans une capsule agrave enveloppe dure agrave base de geacutelatine Chaque capsule contient 120 mg ou 240 mg de fumarate de dimeacutethyle Capsules doseacutees agrave 120 mg Ont la tecircte verte et le corps blanc et portent la mention laquo BG-12 120 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 120 mg Boicirctes de 14 capsules une pochette portefeuille contenant une plaquette alveacuteoleacutee de

14 capsules

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 23: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes alveacuteoleacutees de 14 capsules

Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Capsules doseacutees agrave 240 mg Ont la tecircte verte et le corps vert et portent la mention laquo BG-12 240 mg raquo imprimeacutee en encre noire Conditionnement de la dose de 240 mg Boicirctes de 56 capsules deux pochettes portefeuilles chacune contenant deux plaquettes

alveacuteoleacutees de 14 capsules Les capsules en plaquettes alveacuteoleacutees sur aluminium PVCPEPVDC sont enfermeacutees dans une pochette portefeuille Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 120 mg cellulose microcristalline citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Ingreacutedients non meacutedicinaux de la capsule de 240 mg cellulose microcristalline silicifieacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 24: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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PARTIE II RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES Substance meacutedicamenteuse Deacutenomination commune fumarate de dimeacutethyle Nom chimique dimeacutethyl (E)-butegravenedioate CAS 624-49-7 Formule et masse moleacuteculaires C6H8O4 et 14413 Formule deacuteveloppeacutee

Proprieacuteteacutes physicochimiques Le fumarate de dimeacutethyle est une poudre blanche ou blanc casseacute

tregraves soluble dans lrsquoeau

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

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ESSAIS CLINIQUES Donneacutees deacutemographiques et meacutethodologie de lrsquoeacutetude Tableau 2- Reacutesumeacute des donneacutees deacutemographiques sur les participants aux eacutetudes cliniques portant sur la scleacuterose en plaques

No de lrsquoeacutetude Meacutethodologie de lrsquoeacutetude

Posologie voie drsquoadministration et dureacutee

Sujets (n = nombre)

Acircge moyen (extrecircmes)

Sexe

Eacutetude 1 (DEFINE)

Eacutetude randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 410 TECFIDERA TID n = 416 Placebo n = 408

39 ans (18 ndash 56)

Hommes 26 Femmes 74

Eacutetude 2 (CONFIRM)

Eacutetude multicentrique randomiseacutee agrave double insu controcircleacutee par placebo avec lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) comme agent de reacutefeacuterence agrave lrsquoinsu de lrsquoeacutevaluateur

TECFIDERA 240 mg ou placebo deux ou trois fois par jour (par voie orale) ou AG Eacutetude de 2 ans

TECFIDERA BID n = 359 TECFIDERA TID n = 345 Placebo n = 363 AG n = 350

37 ans (18 ndash 56)

Hommes 30 Femmes 70

Lrsquoefficaciteacute et lrsquoinnocuiteacute de TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) ont eacuteteacute deacutemontreacutees dans le cadre de deux eacutetudes portant sur lrsquoadministration de TECFIDERA deux ou trois fois par jour chez des patients atteints drsquoune scleacuterose en plaques (SEP) reacutemittente (parfois appeleacutee cyclique) Pendant les sept premiers jours les sujets ont pris TECFIDERA agrave raison de 120 mg deux ou trois fois par jour puis on a porteacute la dose agrave 240 mg deux ou trois fois par jour Les patients inclus dans les deux eacutetudes preacutesentaient un score de 0 agrave 5 agrave lrsquoeacutechelle eacutetendue drsquoincapaciteacute de Kurtzke (EDSS) au deacutepart avaient preacutesenteacute au moins une rechute ou pousseacutee au cours de lrsquoanneacutee preacuteceacutedant la randomisation ou avaient preacutesenteacute au moins une leacutesion rehaussante au gadolinium (Gd+) lors drsquoun examen par IRM (imagerie par reacutesonance magneacutetique) du cerveau effectueacute dans les six semaines preacuteceacutedant la randomisation Eacutetude 1 (DEFINE) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1237 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Pour ecirctre admissibles agrave lrsquoeacutetude ces patients ne devaient pas avoir suivi de traitement par interfeacuteron becircta ou aceacutetate de glatiramegravere (AG) au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents On a fait passer aux sujets un examen neurologique au deacutepart tous les trois mois pendant lrsquoeacutetude puis au moment drsquoune pousseacutee soupccedilonneacutee Les sujets ont aussi passeacute un examen par IRM au deacutepart au bout de six mois puis agrave la fin de la premiegravere et de la deuxiegraveme anneacutees de lrsquoeacutetude Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 1 eacutetait la reacuteduction de la proportion de patients preacutesentant des pousseacutees sur une peacuteriode de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=410) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=416) ou un placebo (n=408) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 39 ans le temps

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 26: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 40 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 20 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans le groupe sous 240 mg deux fois par jour 83 semaines dans le groupe sous 240 mg trois fois par jour et 85 semaines dans le groupe sous placebo Au bout de deux ans une proportion significativement moins eacuteleveacutee de patients (p lt 00001) avaient preacutesenteacute des pousseacutees dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (Tableau 3 Figure 1) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines On entendait par progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute une augmentation drsquoau moins 1 point dans le score EDSS par rapport au deacutepart (hausse de 15 point dans le cas des patients dont le score EDSS initial eacutetait de 0) et cette augmentation devait ecirctre soutenue pendant 12 semaines Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees et dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines (Tableau 3) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de leacutesions rehaussantes au gadolinium (Gd+) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 3) On nrsquoa pas observeacute de bienfaits suppleacutementaires avec lrsquoadministration de 240 mg trois fois par jour comparativement agrave lrsquoadministration de TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour Tableau 3 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 410)

Placebo (n = 408)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0270 49

0461

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0172 53

0364

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0164 38

0271

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

26

85

170

Nombre moyen de leacutesions Gd+ au bout de 2 ans (meacutediane) Reacuteduction du risque relatif approcheacute (en pourcentage)

01 (0) 90

18 (0)

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 27: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Figure 1 - Deacutelai avant la 1re pousseacutee dans lrsquoeacutetude 1 (DEFINE) ndash de patients preacutesentant pousseacutees sur 2 ans

Axe vertical Pourcentage de sujets preacutesentant des pousseacutees Baseline = Deacutepart Axe horizontal Dureacutee de la participation agrave lrsquoeacutetude (semaines) NOTES 1 Seules les pousseacutees confirmeacutees par le Comiteacute indeacutependant drsquoeacutevaluation neurologique ont eacuteteacute incluses dans lrsquoanalyse

2 Les sujets nrsquoayant pas eu de pousseacutee avant de passer agrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP ou avant de se retirer de lrsquoeacutetude ont fait lrsquoobjet de censure au moment du changement de traitement ou du retrait de lrsquoeacutetude

Eacutetude 2 (CONFIRM) Cette eacutetude de 2 ans randomiseacutee agrave double insu et controcircleacutee par placebo regroupait 1417 patients atteints drsquoune SEP reacutemittente Lrsquoeacutetude 2 comprenait un groupe de sujets recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (AG) en mode ouvert comme agent de reacutefeacuterence Les patients admis agrave lrsquoeacutetude nrsquoavaient pas suivi de traitement par interfeacuteron becircta au cours des trois mois preacuteceacutedents ni de traitement par natalizumab au cours des six mois preacuteceacutedents Ils nrsquoavaient pas reccedilu de traitement anteacuterieur par lrsquoaceacutetate de glatiramegravere non plus Lrsquoeacutevaluation de lrsquoefficaciteacute et de lrsquoinnocuiteacute a donneacute des reacutesultats identiques agrave ceux de lrsquoeacutetude 1 et les critegraveres drsquoeacutevaluation concordaient drsquoune eacutetude agrave lrsquoautre Le principal critegravere drsquoeacutevaluation dans lrsquoeacutetude 2 eacutetait la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees au bout de deux ans Les patients ont eacuteteacute randomiseacutes pour recevoir TECFIDERA agrave raison de 240 mg deux fois par jour (n=359) TECFIDERA agrave raison de 240 mg trois fois par jour (n=345) un placebo (n=363) ou lrsquoaceacutetate de glatiramegravere (n=350) pendant une peacuteriode maximale de deux ans (96 semaines) Lrsquoacircge meacutedian des sujets eacutetait de 37 ans le temps meacutedian eacutecouleacute depuis le diagnostic eacutetait de 30 ans et le score EDSS meacutedian au deacutepart eacutetait de 25 La dureacutee meacutediane de la participation des sujets agrave lrsquoeacutetude srsquoest reacutepartie comme suit 84 semaines dans les groupes sous TECFIDERA 86 semaines dans le groupe sous placebo et 88 semaines dans le groupe recevant lrsquoaceacutetate de glatiramegravere Au bout de deux ans la freacutequence annualiseacutee des pousseacutees eacutetait significativement moins eacuteleveacutee dans les groupes sous TECFIDERA que dans le groupe sous placebo (0224 avec TECFIDERA par rapport agrave 0401 avec le placebo p lt 00001) correspondant agrave une reacuteduction relative de 44 Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires cliniques appliqueacutes au bout de la peacuteriode de deux ans comprenaient la proportion de patients ayant connu des exacerbations et le deacutelai avant une progression

Placebo (n=408) TECFIDERA 240 mg BID (n=410)

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 28: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute soutenue pendant 12 semaines (telle que deacutefinie dans lrsquoeacutetude 1) Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans la proportion de patients ayant des pousseacutees sur 2 ans La reacuteduction dans le deacutelai avant une progression confirmeacutee de lrsquoincapaciteacute sur 12 semaines nrsquoa pas eacuteteacute significative chez les patients sous TECFIDERA par rapport agrave ceux sous placebo (Tableau 4) Les critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires mesurables agrave lrsquoIRM sur la peacuteriode de deux ans comprenaient le nombre de nouvelles leacutesions ou de leacutesions nouvellement croissantes agrave hypersignal en T2 et le nombre de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 Comparativement au placebo TECFIDERA a produit une reacuteduction dans ces deux paramegravetres (Tableau 4) Tableau 4 ndash Reacutesultats de lrsquoeacutetude 2 (CONFIRM) TECFIDERA 240 mg

BID (n = 359)

Placebo (n = 363)

Principal critegravere drsquoeacutevaluation Freacutequence annualiseacutee des pousseacutees Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0224 44

0401

Critegraveres drsquoeacutevaluation secondaires Proportion de patients ayant eu des pousseacutees sur 2 ans Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0291 34

0410

Proportion avec progression de lrsquoincapaciteacute Reacuteduction du risque relatif (en pourcentage)

0128 21

0169

Nombre moyen de leacutesions nouvelles ou nouvellement croissantes en T2 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

51

71

174

Nombre moyen de nouvelles leacutesions agrave hyposignal en T1 sur peacuteriode de 2 ans Reacuteduction relative (en pourcentage)

30

57

70

PHARMACOLOGIE DEacuteTAILLEacuteE Mode drsquoaction Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques les reacuteponses pharmacodynamiques au traitement par le fumarate de dimeacutethyle semblent deacutecouler en partie de lrsquoactivation de la voie transcriptionnelle Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Cette derniegravere est le principal systegraveme de deacutefense cellulaire donnant lieu agrave une expression accrue des gegravenes antioxydants en reacuteponse agrave divers stimulus possiblement toxiques notammant lrsquoinflammation et le stress oxydatif Lors drsquoeacutetudes effectueacutees in vitro et in vivo avec des animaux le traitement par fumarate de dimeacutethyle etou FMM a fait diminuer la reacuteponse inflammatoire dans les cellules peacuteripheacuteriques et centrales et lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle a sembleacute proteacuteger les neurones contre le stress oxydatif toxique induit aux fins drsquoanalyse Toutefois le meacutecanisme par lequel TECFIDERA exerce son effet theacuterapeutique en preacutesence de la scleacuterose en plaques nrsquoest pas connu

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 29: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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Effets pharmacodynamiques Activation de la voie Nrf2 [nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2] Le mode drsquoaction de TECFIDERA serait au moins partiellement meacutedieacute par lrsquoactivation de la voie Nrf2 manifesteacutee par une reacuteponse antioxydante Effets sur le systegraveme immunitaire Drsquoapregraves les eacutetudes preacutecliniques TECFIDERA est doteacute de proprieacuteteacutes anti-inflammatoires et immunomodulatrices Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM reacuteduisent significativement lrsquoactivation des cellules immunitaires et la libeacuteration subseacutequente de cytokines pro-inflammatoires en reacuteponse aux stimulus inflammatoires On observe aussi une baisse de lrsquoactivation des cytokines pro-inflammatoires (TH1 TH17) ce qui favorise la production de pheacutenotypes anti-inflammatoires (TH2) Le fumarate de dimeacutethyle manifeste eacutegalement de lrsquoefficaciteacute dans des cas de leacutesions inflammatoires et neuro-inflammatoires et semble favoriser lrsquoameacutelioration de lrsquointeacutegriteacute de la barriegravere heacutemato-enceacutephalique Effets sur le systegraveme nerveux central Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM ont ameacutelioreacute significativement la viabiliteacute des cellules exposeacutees au stress oxydatif dans des cultures primaires drsquoastrocytes et de neurones Lors des eacutetudes preacutecliniques le FMM a reacuteussi agrave peacuteneacutetrer dans le systegraveme nerveux central Des modegraveles de leacutesion neurotoxique aigueuml et des modegraveles geacuteneacutetiques de maladie neurodeacutegeacuteneacuterative (enceacutephalite auto-immune expeacuterimentale) ont deacutemontreacute lrsquoefficaciteacute du fumarate de dimeacutethyle pour limiter les dommages neuronaux et fonctionnels reacutesultant de divers types de stimulus toxiques induits aux fins drsquoanalyse et drsquoautres formes de stress cellulaire observeacutees chez les animaux eacutetudieacutes et propres aux pathologies neurodeacutegeacuteneacuteratives Pharmacologie concernant lrsquoinnocuiteacute Drsquoapregraves des eacutetudes de pharmacologie non clinique pour eacutevaluer lrsquoinnocuiteacute meneacutees chez des souris et des chiens le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont pas drsquoeffets indeacutesirables sur le SNC ni sur les systegravemes respiratoire et cardiovasculaire Le fumarate de dimeacutethyle et le FMM nrsquoont manifesteacute aucune interaction pertinente au niveau du canal potassique hERG et nrsquoont pas modifieacute la conduction cardiaque des fibres de Purkinje canines ni lrsquoECG lors drsquoune eacutetude portant sur le systegraveme cardiovasculaire et meneacutee chez des chiens Ces observations concordent avec lrsquoabsence drsquoeffet sur lrsquoECG observeacutee lors drsquoeacutetudes meneacutees avec des chiens et des singes sur la toxiciteacute chronique du fumarate de dimeacutethyle Pharmacocineacutetique non clinique Des eacutetudes pharmacocineacutetiques sur le fumarate de dimeacutethyle et son principal meacutetabolite actif le fumarate de monomeacutethyle (FMM) ont eacuteteacute meneacutees avec des souris des rats des chiens et des singes ainsi qursquoavec des rates et lapines gravides Le fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute administreacute par voie orale dans toutes les eacutetudes preacutecliniques in vivo sauf dans lrsquoeacutetude portant sur lrsquoabsorption reacutegionale chez le chien On a deacutetermineacute lrsquoabsorption reacutegionale chez des chiens macircles en leur administrant une seule dose de fumarate de dimeacutethyle directement dans le duodeacutenum le jeacutejunum lrsquoileacuteon et le cocirclon On a ainsi pu observer que lrsquoabsorption peut se faire agrave nrsquoimporte quel endroit dans lrsquointestin mais qursquoelle a principalement eu lieu dans le duodeacutenum et le jeacutejunum Apregraves lrsquoadministration orale les concentrations de fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute infeacuterieures agrave la quantiteacute minimale mesurable agrave tous les moments ougrave on en a effectueacute lrsquoeacutevaluation et chez toutes les espegraveces animales eacutetudieacutees car apregraves ecirctre administreacute oralement le fumarate de dimeacutethyle subit rapidement une hydrolyse preacutesysteacutemique et

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 30: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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est converti en FMM Crsquoest pourquoi les analyses pharmacocineacutetiques ont uniquement porteacute sur le FMM Dans lrsquoensemble lrsquoabsorption la distribution le meacutetabolisme et lrsquoexcreacutetion du fumarate de dimeacutethyle sont semblables chez toutes les espegraveces examineacutees y compris les humains Lrsquoabsorption du fumarate de dimeacutethyle a eacuteteacute rapide permettant drsquoen tirer les valeurs Tmax 10 agrave 30 minutes apregraves lrsquoadministration orale Lrsquoeacutelimination a eacuteteacute rapide elle aussi eacutetant caracteacuteriseacutee par une demi-vie infeacuterieure agrave une heure chez les rats et les chiens De faccedilon geacuteneacuterale lrsquoexposition globale (ASC et Cmax) a augmenteacute proportionnellement agrave la dose chez toutes les espegraveces eacutetudieacutees Chez le rat les concentrations tissulaires maximales ont eacuteteacute observeacutees dans les organes drsquoexcreacutetion les tissus glandulaires et le cerveau mais non dans le tractus gastro-intestinal Il y avait une diffeacuterence entre les sexes dans le profil pharmacocineacutetique des rats seulement lrsquoexposition eacutetant jusqursquoagrave deux fois plus eacuteleveacutee chez la femelle que chez le macircle Le taux de liaison du FMM aux proteacuteines plasmatiques eacutetait faible chez le rat le chien le singe et lrsquohumain (55 agrave 100 nrsquoeacutetant pas lieacute) et le taux de liaison eacutetait indeacutependant de la concentration Le glucose est le principal meacutetabolite circulant chez les rats macircles et femelles repreacutesentant la moitieacute de la radioactiviteacute plasmatique extractible totale Les autres meacutetabolites importants soit lrsquoacide fumarique et lrsquoacide citrique combineacutes repreacutesentaient 33 de la radioactiviteacute circulante Agrave tous les moments ougrave on les a mesureacutees les concentrations totales drsquoacide fumarique apregraves lrsquoadministration du fumarate de dimeacutethyle aux rats et aux chiens sont demeureacutees dans les limites physiologiques Le FMM repreacutesentait moins de 02 de la radioactiviteacute circulante totale chez le rat en fonction de lrsquoASC(0-72 h) Il ne semblait pas y avoir de diffeacuterences entre les sexes dans les profils meacutetaboliques Tous les meacutetabolites repeacutereacutes chez les sujets humains se trouvaient aussi chez le rat On a reacutecupeacutereacute plus de 89 de la dose radioactive administreacutee chez les rats tant chez les macircles que chez les femelles La respiration plus particuliegraverement lrsquoexpiration du CO2 est la principale voie drsquoeacutelimination du fumarate de dimeacutethyle suivie de lrsquoexcreacutetion dans lrsquourine La majoriteacute de la dose a eacuteteacute reacutecupeacutereacutee dans lrsquoair expireacute (~63 ) en raison de la conversion du fumarate de dimeacutethyle en CO2 par lrsquoentremise du cycle des acides tricarboxyliques Les principaux meacutetabolites urinaires chez le rat ont eacuteteacute les conjugats cysteacuteine etou N-aceacutetylcysteacuteine du succinate de monomeacutethyle et de dimeacutethyle Moins de 02 de la dose se retrouvait dans lrsquourine sous forme de fumarate de dimeacutethyle inchangeacute TOXICOLOGIE Lors de toutes les eacutetudes non cliniques sur lrsquoinnocuiteacute meneacutees avec des rongeurs et des non-rongeurs on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle en suspension (dans de lrsquohydroxypropylmeacutethyl cellulose agrave 08 ) par gavage oral Ont fait exception les eacutetudes de toxiciteacute aigueuml et chronique meneacutees chez le chien ougrave on a administreacute la capsule TECFIDERA (fumarate de dimeacutethyle) par voie orale On a observeacute des changements reacutenaux apregraves lrsquoadministration orale reacutepeacuteteacutee du fumarate de dimeacutethyle chez des souris des rats des chiens et des singes Une reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal eacutevoquant la survenue anteacuterieure de leacutesions eacutepitheacuteliales tubulaires a eacuteteacute observeacutee dans toutes les espegraveces eacutetudieacutees On a observeacute une exacerbation de la neacutephropathie lieacutee agrave lrsquoacircge et une hyperplasie tubulo-reacutenale chez les souris et les rats recevant le meacutedicament agrave long terme ou agrave vie (eacutetude de 2 ans) quelle que soit la dose par conseacutequent aucune marge de seacutecuriteacute nrsquoa eacuteteacute releveacutee Chez le chien la

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 31: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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dilatation des tubules reacutenaux et une hypertrophie et hyperplasie du papillome excreacuteto-urinaire observeacutees agrave toutes les doses et la reacutegeacuteneacuteration de lrsquoeacutepitheacutelium du tubule reacutenal observeacutee aux doses plus eacuteleveacutees indiquent lrsquoabsence drsquoune marge de seacutecuriteacute pour la toxiciteacute reacutenale Dans le cas des singes on a observeacute une neacutecrose de cellules isoleacutees une reacutegeacuteneacuteration des cellules eacutepitheacuteliales du tubule reacutenal et une fibrose interstitielle accompagneacutee drsquoune atrophie tubulo-reacutenale Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration pendant 12 mois de doses orales quotidiennes de fumarate de dimeacutethyle correspondant agrave environ le double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une neacutecrose de cellules isoleacutees et agrave 6 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain pour une fibrose interstitielle selon lrsquoASC On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains Une hyperplasie des parathyroiumldes et la preacutesence drsquoun adeacutenome observeacutees lors de lrsquoeacutetude de 2 ans avec des rats ont eacuteteacute consideacutereacutees attribuables agrave une toxiciteacute reacutenale Lors drsquoune eacutetude de 11 mois les testicules des rats et des chiens recevant la dose la plus eacuteleveacutee ont preacutesenteacute une deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium seacuteminifegravere et on a observeacute une hyperplasie interstitielle agrave cellules de Leydig chez les rats recevant toute dose du meacutedicament agrave vie dans le cadre drsquoune eacutetude portant sur la feacuteconditeacute des macircles (eacutetude de 2 ans) Ces observations ont eacuteteacute releveacutees agrave la suite de lrsquoadministration drsquoune dose infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des rats et apregraves lrsquoadministration drsquoune dose eacutequivalant agrave 3 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain dans le cas des chiens (selon lrsquoASC) La pertinence de ces observations pour les sujets humains nrsquoest pas connue Lors drsquoeacutetudes drsquoune dureacutee drsquoau moins 3 mois on a observeacute dans le secteur gastrique anteacuterieur (estomac non glandulaire) des souris et des rats une hyperplasie des cellules squameuses et une hyperkeacuteratose une inflammation un papillome spinocellulaire et un carcinome Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris et des rats Les reacutesultats obtenus pour le foie dans une eacutetude de 6 mois portaient seulement sur le rat et non sur les souris les chiens ou les singes Les reacutesultats obtenus pour la reacutetine ont eacuteteacute deacutecrits uniquement dans le cadre de lrsquoeacutetude de canceacuterogeacuteniciteacute chez la souris et non pour drsquoautres espegraveces Carcinogenegravese Des eacutetudes portant sur la canceacuterogeacuteniciteacute du fumarate de dimeacutethyle ont eacuteteacute effectueacutees chez des souris et des rats Dans le cas des souris on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 75 200 et 400 (reacuteduite par rapport agrave la dose initiale de 600) mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC on a signaleacute une incidence accrue drsquoadeacutenome tubulo-reacutenal (beacutenin) et de carcinome On a consideacutereacute que les tumeurs reacutenales reacutesultaient de lrsquoexacerbation de la neacutephropathie causeacutee par la toxiciteacute reacutenale chronique On ignore la pertinence de ces observations pour la deacutetermination du degreacute de risque chez les sujets humains On a aussi observeacute dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) une incidence accrue de leacuteiomyosarcome de papillome et de carcinome squameux agrave la suite de lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain (selon lrsquoASC) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des souris Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose maximale non associeacutee agrave la formation de tumeurs chez la souris (75 mgkgjour) eacutetait semblable agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain de 480 mgjour

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

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Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

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Dans le cas des rats on a administreacute le fumarate de dimeacutethyle agrave des doses orales de 25 50 100 et 150 mgkgjour pendant une peacuteriode maximale de 2 ans Chez les macircles apregraves lrsquoadministration de doses eacutequivalant agrave 15 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon les valeurs relatives de lrsquoASC on a observeacute une incidence accrue de tumeur beacutenigne agrave cellules de Leydig dans les testicules Quand lrsquoexposition eacutetait infeacuterieure agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain on a noteacute une incidence accrue de papillome et de carcinome squameux dans lrsquoestomac non glandulaire (le secteur gastrique anteacuterieur) Lrsquoanatomie humaine ne comporte pas drsquoeacutequivalent organique comparable au secteur gastrique anteacuterieur des rats Lrsquoexposition au FMM plasmatique (ASC) agrave la dose minimale eacutetudieacutee eacutetait infeacuterieure agrave celle chez les sujets humains agrave la dose recommandeacutee chez lrsquohumain Mutagenegravese Le fumarate de dimeacutethyle et le fumarate de monomeacutethyle (FMM) nrsquoeacutetaient pas mutagegravenes drsquoapregraves le test in vitro de mutation inverse de la bacteacuterie (test drsquoAmes) Le fumarate de dimeacutethyle et le (FMM) se sont reacuteveacuteleacutes clastogegravenes lors du test in vitro drsquoaberration chromosomique dans des lymphocytes du sang peacuteripheacuterique humain en lrsquoabsence drsquoactivation meacutetabolique Le fumarate de dimeacutethyle srsquoest aveacutereacute non clastogegravene lors du test du micronoyau in vivo chez le rat Feacuteconditeacute Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats macircles agrave raison de 75 250 et 375 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement nrsquoa eu aucun effet sur leur feacuteconditeacute et ce mecircme agrave la dose maximale eacutetudieacutee (9 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2) Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rats femelles agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour avant et pendant lrsquoaccouplement puis jusqursquoau 7e jour de la gestation a provoqueacute une perturbation du cycle œstral et une augmentation de lrsquoembryoleacutetaliteacute agrave la dose maximale eacutetudieacutee La dose maximale non associeacutee agrave des effets indeacutesirables (100 mgkgjour) correspond au double de la dose recommandeacutee chez lrsquohumain en mgm2 Lors drsquoeacutetudes de toxiciteacute chronique et subchronique lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des doses cliniquement pertinentes a eacuteteacute suivie drsquoune toxiciteacute testiculaire (deacutegeacuteneacuterescence de lrsquoeacutepitheacutelium germinal atrophie hypospermie etou hyperplasie) chez la souris le rat et le chien Teacuteratogeacuteniciteacute Le fumarate de dimeacutethyle nrsquoa entraicircneacute aucune malformation chez les rats ni chez les lapins quelle que soit la dose administreacutee Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates gravides agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 4 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC agrave une diminution du poids et agrave des modifications accrues jointes agrave une diminution de lrsquoossification (meacutetatarsiens et phalanges des membres posteacuterieurs) du fœtus quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Les effets sur le fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des lapines gravides agrave raison de 25 75 et 150 mgkgjour pendant la peacuteriode de lrsquoorganogenegravese nrsquoa eu aucun effet sur le deacuteveloppement embryo-fœtal mais a donneacute lieu agrave des pertes pondeacuterales chez la megravere quand la dose eacutequivalait agrave 7 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain et a produit un nombre accru drsquoavortements quand la dose eacutequivalait agrave 16 fois la dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC Lrsquoadministration orale du fumarate de dimeacutethyle agrave des rates agrave raison de 25 100 et 250 mgkgjour pendant la gestation et la lactation a donneacute lieu agrave un poids corporel moins eacuteleveacute chez les rejetons et agrave une maturation sexuelle tardive chez les macircles de cette geacuteneacuteration quand la dose eacutequivalait agrave 11 fois la

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dose recommandeacutee chez lrsquohumain selon lrsquoASC On nrsquoa observeacute aucun effet sur la feacuteconditeacute des membres de cette progeacuteniture Les effets sur les membres de cette progeacuteniture fœtus pourraient avoir eacuteteacute attribuables agrave la toxiciteacute maternelle

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

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TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

Page 34: MONOGRAPHIE DE PRODUIT - Biogen | Neurology, … · Fumarate de diméthyle en capsules à libération retardée . 120 mg et ... lymphocytémie initiale n’a pas ... (par exemple,

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REacuteFEacuteRENCES 1 Bruck W Bitsch A Kolenda H et al Inflammatory central nervous system demyelination correlation of

magnetic resonance imaging findings with lesion pathology Ann Neurol 1997 42(5) 783-93 2 Fox RJ Miller DH Philips T et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple

sclerosis N Engl J Med 2012 367 1087-97

3 Gold R Kappos L Arnold DL et al Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2012 367 1098-107

4 Ghoreschi K J Bruck Kellerer C et al Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type

II dendritic cells J Exp Med 2011 208(11) 2291-303 5 Kappos L Gold R Miller DH et al Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting

multiple sclerosis a multicentre randomised double-blind placebo-controlled phase IIb study Lancet 2008 372(9648) 1463-72

6 Kappos L Gold R Miller DH et al Effect of BG-12 on contrast-enhancing lesions in patients with

relapsing-remitting multiple sclerosis subgroup analyses from the phase 2b study Mult Scler 2012 18(3) 314-21

7 Kobayashi M L Li et al The antioxidant defense system Keap1-Nrf2 comprises a multiple sensing

mechanism for responding to a wide range of chemical compounds Mol Cell Biol 2009 29(2) 493-502 8 Linker RA Lee DH Ryan S et al Fumaric acid esters exert neuroprotective effects in neuroinflammation

via activation of the Nrf2 antioxidant pathway Brain 2011 134(Pt 3) 678-92 9 Wilms H J Sievers et al Dimethyl fumarate inhibits microglial and astrocytic inflammation by suppressing

the synthesis of nitric oxide IL-1beta TNF-alpha and IL-6 in an in-vitro model of brain inflammation J Neuroinflammation 2010 7 30

10 Zhao J Moore AN Redell JB et al Enhancing expression of Nrf2-driven genes protects the blood brain

barrier after brain injury J Neurosci 2007 27(38) 10240-8

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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PARTIE III INFORMATION DESTINEacuteE AUX CONSOMMATEURS

TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

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TECFIDERA

fumarate de dimeacutethyle

Ce deacutepliant constitue la partie III de la laquo Monographie de produit raquo qui a eacuteteacute publieacutee quand la vente de TECFIDERA a eacuteteacute approuveacutee au Canada il est destineacute tout speacutecialement aux consommateurs Comme il srsquoagit drsquoun reacutesumeacute il ne vous dira pas tout sur TECFIDERA Communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur ce meacutedicament

RENSEIGNEMENTS SUR TECFIDERA Agrave quoi sert ce meacutedicament TECFIDERA est un meacutedicament prescrit par le meacutedecin pour traiter les formes reacutemittentes ou cycliques de la scleacuterose en plaques (SEP) TECFIDERA ne gueacuterit pas la SEP mais aide agrave diminuer la freacutequence des pousseacutees (rechutes) et agrave ralentir lrsquoaccumulation de problegravemes physiques attribuables agrave la SEP (crsquoest-agrave-dire la progression de lrsquoincapaciteacute) Comment ce meacutedicament fonctionne TECFIDERA agirait en changeant le mode de fonctionnement du systegraveme immunitaire de faccedilon agrave lrsquoempecirccher drsquoinfliger des dommages suppleacutementaires au cerveau et agrave la moelle eacutepiniegravere Quand lrsquoutilisation du meacutedicament est-elle deacuteconseilleacutee Ne prenez pas TECFIDERA si Vous preacutesentez une allergie ou une sensibiliteacute au fumarate de dimeacutethyle ou agrave tout autre ingreacutedient de ce meacutedicament TECFIDERA ne doit pas srsquoemployer chez les enfants ni chez les adolescents ayant moins de 18 ans car il nrsquoa pas fait lrsquoobjet drsquoeacutetudes aupregraves de personnes atteintes de la SEP ayant moins de 18 ans Quel est lrsquoingreacutedient meacutedicinal de ce produit Fumarate de dimeacutethyle Ingreacutedients non meacutedicinaux Cellulose microcristalline cellulose microcristalline silicifeacutee citrate drsquoeacutethyle copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (dispersion aqueuse) copolymegravere drsquoacide meacutethacrylique (type A) croscarmellose sodique laurylsulfate de sodium polysorbate 80 silice sublimeacutee simeacuteticone steacutearate de magneacutesium talc Lrsquoenveloppe de la capsule contient de la geacutelatine ainsi que les colorants suivants bleu brillant FCF dioxyde de titane oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir Sous quelles formes le produit se preacutesente-t-il Capsules agrave libeacuteration retardeacutee 120 mg et 240 mg

MISES EN GARDE ET PREacuteCAUTIONS AVANT de commencer agrave prendre TECFIDERA discutez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien si bull le nombre de globules blancs (lymphocytes) dans votre sang

est peu eacuteleveacute ou lrsquoa deacutejagrave eacuteteacute Une faible numeacuteration lymphocytaire peut ecirctre causeacutee par une autre maladie du systegraveme immunitaire (un syndrome drsquoimmunodeacuteficience par exemple) par une greffe de moelle osseuse ou par drsquoautres traitements qui inhibent le fonctionnement du systegraveme immunitaire

bull vous avez une infection bull vous avez une maladie du foie ou des reins bull vous avez une maladie de lrsquoestomac ou des intestins bull vous ecirctes enceinte ou preacutevoyez le devenir bull vous allaitez

INTERACTIONS AVEC CE MEacuteDICAMENT Si vous prenez dautres meacutedicaments dordonnance ou en vente libre y compris des suppleacutements de vitamines et de mineacuteraux et des plantes meacutedicinales vous devez le dire agrave votre meacutedecin bull Acide fumarique Nrsquoutilisez pas TECFIDERA avec drsquoautres

types drsquoacide fumarique Si vous ignorez quels autres produits pourraient contenir des acides fumariques consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien

bull Meacutedicaments ayant un effet sur le systegraveme immunitaire y compris certains agents couramment utiliseacutes pour traiter le cancer et drsquoautres meacutedicaments utiliseacutes pour traiter la SEP notamment le natalizumab le fingolimod et la mitoxantrone Ne commencez pas agrave prendre TECFIDERA si vous prenez deacutejagrave drsquoautres meacutedicaments pour la SEP Si vous cessez de prendre un de ces meacutedicaments pour passer agrave TECFIDERA il se peut qursquoune peacuteriode drsquoattente soit neacutecessaire avant de commencer agrave prendre TECFIDERA La dureacutee de cet intervalle variera selon le traitement que vous suiviez Votre meacutedecin saura combien de temps il vous faudra attendre

bull Meacutedicaments pouvant avoir un effet sur les reins notamment les antibiotiques de la classe des aminoglucosides les anti-inflammatoires non steacuteroiumldiens (AINS) les diureacutetiques et le lithium Lrsquoutilisation de TECFIDERA nrsquoa pas eacuteteacute eacutetudieacutee chez les patients qui prennent ces meacutedicaments reacuteguliegraverement

bull Vaccins Lrsquoadministration de vaccins agrave base de virus vivant est deacuteconseilleacutee pendant le traitement par TECFIDERA

UTILISATION CORRECTE DE CE MEacuteDICAMENT Suivez toujours les directives de votre meacutedecin concernant lrsquoutilisation de TECFIDERA Consultez votre meacutedecin ou votre pharmacien si vous avez des doutes Avalez en entier Eacutevitez de diviser drsquoeacutecraser de sucer de croquer ou de dissoudre les capsules TECFIDERA peut se prendre avec ou sans nourriture

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Courants Bouffeacutees vasomotrices (symptocircmes possibles de cas graves enflure geacuteneacuteraliseacutee eacuteruption deacutemangeaison)

Effets gastro-intestinaux (symptocircmes possibles diarrheacutee nauseacutees mal drsquoestomac vomissements indigestion)

Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

Eacuteleacutevation des taux sanguins drsquoenzymes heacutepatiques (GPT SGOT) (symptocircmes possibles perte drsquoappeacutetit fatigue jaunissement de la peau ou des yeux urine fonceacutee)

EFFETS INDEacuteSIRABLES GRAVES FREacuteQUENCE ET MARCHE Agrave SUIVRE

Symptocircmes effets Parlez-en agrave votre meacutedecin ou pharmacien

Cessez de prendre le meacutedicament et obtenez des soins meacutedicaux drsquourgence

Seule-ment dans

les cas graves

Dans tous

les cas

Peu courants

Reacuteaction allergique (symptocircmes possibles eacuteruption deacuteman- geaison difficulteacute agrave respirer enflure du visage des legravevres de la langue ou de la gorge)

Rares Leucoenceacutepha-lopathie multifocale progressive (LMP) une infection rare du cerveau (symptocircmes possibles faiblesse progressive drsquoun cocircteacute du corps maladresse des membres perturbation de la vue changements au niveau de la penseacutee de la meacutemoire et de lrsquoorientation confusion changements de personnaliteacute)

Cette liste nrsquoest pas complegravete Si vous preacutesentez un effet inattendu pendant que vous prenez TECFIDERA communiquez avec votre meacutedecin ou votre pharmacien

CONSERVATION DU MEacuteDICAMENT Conservez TECFIDERA agrave la tempeacuterature ambiante (entre 15 et 30 degC) et agrave lrsquoabri de la lumiegravere Laissez les capsules dans lrsquoemballage original Ne prenez pas le meacutedicament apregraves la date limite indiqueacutee sur la boicircte Gardez le produit hors de porteacutee et de vue des enfants Il faut eacuteviter de jeter les meacutedicaments dans les eaux useacutees ou avec les ordures meacutenagegraveres Demandez au pharmacien quoi faire des meacutedicaments dont vous nrsquoavez plus besoin

IMPORTANT VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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POUR SIGNALER DES EFFETS INDEacuteSIRABLES SOUPCcedilONNEacuteS Vous pouvez signaler les effets indeacutesirables soupccedilonneacutes associeacutes agrave lrsquoutilisation des produits de santeacute au Programme Canada Vigilance de lrsquoune des 3 faccedilons suivantes -------------------------------------------------------------------------- bull En ligne agrave wwwsantecanadagccamedeffet bull Par teacuteleacutephone en composant le numeacutero sans frais

1-866-234-2345 bull En remplissant un formulaire de deacuteclaration de Canada

Vigilance et en le faisant parvenir - par teacuteleacutecopieur au numeacutero sans frais 1-866-678-6789 ou - par la poste au Programme Canada Vigilance Santeacute Canada Indice postal 0701E Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les eacutetiquettes preacuteaffranchies le formulaire de deacuteclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant la deacuteclaration drsquoeffets indeacutesirables sont disponibles sur le site Web de MedEffetMC Canada agrave wwwsantecanadagccamedeffet

REMARQUE Pour obtenir des renseignements sur la gestion des effets secondaires veuillez communiquer avec votre professionnel de la santeacute Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils meacutedicaux

RENSEIGNEMENTS SUPPLEacuteMENTAIRES On peut se procurer ce document ainsi que la monographie de produit preacutepareacutee agrave lrsquointention des professionnels de la santeacute en teacuteleacutephonant agrave Biogen Canada Inc au numeacutero 1 855 676-6300 Ce deacutepliant a eacuteteacute preacutepareacute par Biogen Canada Inc Derniegravere reacutevision Le 5 juillet 2017

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Les capsules TECFIDERA se preacutesentent sur une plaquette alveacuteoleacutee pliante agrave linteacuterieur dune boicircte Pour sortir les capsules de la plaquette appuyez de faccedilon agrave les faire percer la pellicule daluminium Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee si vous preacutesentez certains effets secondaires Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire Dose usuelle Dose initiale Une capsule de 120 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale initiale 240 mg par jour Prenez cette dose pendant les 7 premiers jours puis commencez agrave prendre la dose reacuteguliegravere Dose reacuteguliegravere Une capsule de 240 mg deux fois par jour (une capsule le matin et une le soir) Dose quotidienne totale reacuteguliegravere 480 mg par jour Surdosage

Si vous avez pris une dose de TECFIDERA supeacuterieure agrave la dose prescrite contactez immeacutediatement le centre antipoison de votre reacutegion et un professionnel de la santeacute ou rendez-vous au service drsquourgence de lrsquohocircpital le plus pregraves mecircme en lrsquoabsence de symptocircmes Apportez avec vous agrave lrsquohocircpital lrsquoemballage du meacutedicament

Dose oublieacutee Si vous oubliez ou sautez une dose ne doublez pas la prochaine dose pour compenser Vous pouvez prendre la dose oublieacutee agrave condition que lrsquointervalle entre la dose du matin et celle du soir soit drsquoau moins 4 heures Autrement attendez et prenez votre prochaine dose au moment habituel

EFFETS INDEacuteSIRABLES ET MARCHE Agrave SUIVRE Les effets secondaires peuvent comprendre Les bouffeacutees vasomotrices et les problegravemes digestifs Ces effets sont plus susceptibles de se preacutesenter au deacutebut du traitement par TECFIDERA notamment pendant le premier mois Dans la plupart des cas les symptocircmes sont leacutegers ou modeacutereacutes et finissent par disparaicirctre En cas de bouffeacutees vasomotrices et drsquoune enflure du visage des legravevres de la bouche ou de la langue drsquoune respiration sifflante drsquoune difficulteacute agrave respirer ou drsquoun essoufflement cessez de prendre TECFIDERA et obtenez du secours meacutedical drsquourgence Signes possibles de problegravemes digestifs bull Diarrheacutee bull Nauseacutees (impression drsquoecirctre sur le point de vomir) bull Mal drsquoestomac ou crampes agrave lrsquoestomac

bull Vomissements bull Indigestion Demandez agrave votre meacutedecin comment geacuterer ces effets secondaires Il se peut que votre meacutedecin vous indique de prendre une dose moins eacuteleveacutee du meacutedicament Ne reacuteduisez pas la dose que vous prenez agrave moins que votre meacutedecin vous ait conseilleacute de le faire La prise de TECFIDERA avec des aliments pourrait aider agrave limiter les effets indeacutesirables Pour vous aider agrave maicirctriser les bouffeacutees vasomotrices votre meacutedecin pourrait vous recommander de prendre pendant quelques jours un meacutedicament en vente libre comme lrsquoaspirine qui soulage la douleur et la fiegravevre TECFIDERA peut causer des anomalies dans les reacutesultats des analyses sanguines et drsquourine y compris une baisse du nombre de globules blancs dans votre sang Votre meacutedecin deacutecidera agrave quel moment effectuer des analyses sanguines et drsquourine et il en interpreacutetera les reacutesultats

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Faible numeacuteration de globules blancs (lymphocytes) (symptocircmes possibles infections graves telles que pneumonie ou preacutedisposition aux infections)

Preacutesence de proteacuteines (albumine) dans lrsquourine (symptocircmes possibles enflure du visage ou des jambes)

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