CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.
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LA MÉNOPAUSE :LES ACTUALITÉS EN HRT SÉCURITÉ, EFFICACITÉ ET
APPROCHE THÉRAPEUTIQUECEFO-P-SD
Liège, le 24 octobre 2013Docteur Elahe Aghayan
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Introduction
La ménopause est un tournant dans la vie d’une femme souvent associée à une altération de la qualité de vie.
L’espérance de vie de la femme est passée de 50 ans vers la fin XIXème siècle à 84 ans actuellement en Belgique 40% de leur vie dans la période de ménopause !
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Introduction
Durant des siècles, la physiologie et le mécanisme de la ménopause ont été le fruit d’hypothèses étranges…
Les propositions thérapeutiques pour soulager les femmes de leurs symptômes étaient aussi empiriques que variées: fumigations, injections vaginales d’urine d’âne, des saignées, des feuilles de chou macérées…
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Introduction
Dans les années 1920, va apparaître le terme œstrogène
Dès 1942, sont commercialisées aux Etats-Unis les œstrogènes de substitution issus de l’urine de juments gravides enfin les femmes allaient être soulagées de leurs symptômes!!
Mais commence alors une période d’euphorie, le traitement hormonal est prescrit tous azimuts, même chez des femmes ménopausées depuis longtemps
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Jusqu’en 2002,HRT était prescrit tous azimuts, quelque soit le dosage :
Pour aider les symptômes liés à la ménopause
Pour la prévention de l’ostéoporose Pour la prévention des maladies cardio-
vasculaires Pour la prévention des démences séniles
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16 608 femmes agées entre 50-79 Evaluation du rapport
risques /bénéfices du HRT (CEE+ MPA) en prévention primaire
Des affections cardiovasculaires
Cancer du sein Cancer colorectal Fractures
Women’s Health Initiative (WHI)
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WHI: arrêt prématuré
Événements négatifs (risque attribué/10 000 fe par an) :
+ 6 infarctus + 8 AVC + 18 thrombo-
phlébites + 8 cancers du
sein
Événements positifs ( /10 000 fe par an):
- 5 fractures de hanche
- 6 cancers colorectal
- 1 cancer endométrial
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Population dans WHI
Moyenne d’âge : 67 ans BMI > 30kg/m2 : 34% Tabagisme : 50% HTA : 36%
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LES CONSEQUENCES EN PRATIQUE…
Réduction voire abandon du HRT Remise en cause de l’intérêt réel à court
ou long terme Tendance aux faibles doses Besoin des médecins d’être « rassurés »
par une « evidence based medecine » avec nos traitements et dans notre population!
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LES CONSEQUENCES … REMISE EN QUESTION DE LA PRATIQUE WHI , malgré toutes les critiques de l’étude, a
mis en lumière un ratio risques/bénéfices défavorable au HRT
>>la ménopause est un état certes physiologique, mais entraînant des conséquences sur la qualité de vie et l’état de santé.
>>notre challenge , à nous médecins , est de trouver un moyen d’optimaliser ce ratio R/B en faveur du HRT pour soulager nos patientes:
1. Par le choix du traitement2. Par le choix du progestatif3. Par le choix de la dose
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Quel choix de HRT
HRT et risque de cancer du sein HRT et risque cardiovasculaire HRT et ostéoporose HRT et démence sénile
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HRT ET RISQUE DE CANCER DU SEIN
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Différents facteurs de risque du cancer du sein en terme de risques relatifs
Avec HRT : RR 1.26 Obèses : RR 1.26 Grandes consommatrices de graisse : RR
4 Atcd de cancer de l’endomètre ou du
colon : RR 8 Alcool ou tabac : RR 1.32 1ère grossesse tardive ou nullipare : RR 3 Génétique familial : RR 3.4
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WHI
WHI, 2002 : sur 1000 fe (50-70 ans) ne prenant pas de THS et suivies pendant 5 ans, 3 cas cancer de sein. Groupe des 1000 fe sous HRT (même âge et même suivi à 5 ans) : moins de 1 cas supplémentaire.
Risque reste minime
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WHI – cohorte sous E2 seulLancet oncol, March 7, 2012
10 739 femmes en post ménopause et hystérectomisées sous CEE
Follow-up 11,8 ans : diminution du risque du cancer sein
Incidence cancer sein 0,27% v/v 0,35% placebo
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Etude E3N : évaluation du risque du cancer du sein selon différents types
de HRT
Cohorte 80 377 femmes post-ménopausées ( étude épidémiologique prospective, questionnaires:
identifier type HRT, durée HRT et survenue cancer du sein)
Suivi 8,1 ans Moyenne d’âge 53 ans ( au début du suivi) Conclusions :1- Risque du cancer du sein < type de progestatifs2- Pas d’augmentation du risque du cancer sein avec la
progestérone naturelle ni avec la dydrogesterone 3- Toutes les autres combinaisons ont un risque relatif
augmenté.
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Hormone Therapy and the Risk of Breast Cancer in BRCA 1 mutation cancer
J. Natl. Cancer Inst. 2008
Étude sur 472 femmes post ménopause avec mutation BRCA 1 v/v placebo : HRT associé ou pas à une augmentation du risque de cancer du sein.
Intérêts de l’étude : ovariectomie prophylactique fréquente vers 40 ans (réduction 50% cancer sein et 80% cancer ovaires)
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Breast Cancer in BRCA1 mutationRésultats
Suivi : +/- 4 ans 236 cas v/v 236 sujets contrôle ( 58 ans) Pas d’augmentation du risque du cancer
du sein chez les patientes porteuses de la mutation BRCA1 : E seul ou EP
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BRCA 1Explications - Discussion
Majorité (68%) cancers sein associés à la mutation : ER-Négative
(HRT accélère le développement de tumeurs préexistantes ER-positives )
HRT aurait un effet protecteur : différenciation des précurseurs des cellules cancéreuses et empêcherait le développement du cancer.
Tamoxifene et ovariectomie : protecteur aussi ?!
Action sur un stade plus tardif de la cancérisation
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Travaux Alfred O. Mueck, Germany ( 9ème congrès de la
société européenne de gynécologie , Danemark, sept
2011
Œstrogène seul : pas toxique, protecteur Certains métabolites E deviennent toxiques
sous l’effet de substances provoquant un stress oxydatif ( tabac, lupus…)
Certains Pg peuvent augmenter le risque du cancer sein ( MPA, norethitestosterone) : dose-dépendant et concentration œstrogénique intracellulaire ( sein).
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Choix HRT par rapport au risque du cancer du sein
Avantage d’un HRT low –dose ( 1mg) voire ultra-low dose ( 0,5 mg) : pas d’augmentation de la densité mammaire
Choix d’un progestatif neutre : naturel ou dydrogesterone
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HRT ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE
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Usefulness of Baseline Lipids and C-Reactive Protein in Women
Receiving Menopausal Hormone Therapy as Predictors ofTreatment-Related Coronary Events
Article de Paul F. Bray , al. American journal of cardiology, 2008
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Article de Bray
Il s’agit d’une sous-analyse de la WHI Comprendre et expliquer les résultats
alarmants de la WHI concernant l’impact d’un HRT sur les accidents cardio-vasculaires
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Article de Bray - Résultats
Patientes avec des taux élevés : LDL Cholestérol/HDL LDL/HDL augmentation d’accidents cardio-
vasculaires en prenant CEE+MPA Patientes avec des taux bas pas d’augmentation d’accidents cardio-
vasculaires en prenant CEE+MPA
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Article de Bray - Résultats
LDL/HDL < 2.5 : pas augmentation du risque de maladies cardio-vasculaires avec la prise CEE associé ou non à la MPA.
LDL/HDL ≥ 2.5 : nette augmentation du risque de développer un accident cardio-vasculaire sous CEE associé ou non à la MPA.
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HRT – profil lipidique
WHI : -12,7% LDL et +7,3% HDL mais +6,9% triglycérides
Étude suisse , randomisée , placebo ( Willy Hänggi et al., 1997, BJ):
- E2 2mg, oral ou transdermique 50µg /jour, continu
+ 10mg dydrogesterone , 14j/mois ( n=35)- Tibolone ( n=35)- Placebo (n= 35)
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Résultats à 24 mois
E2 oral : +7% HDL = idem avec transdermique
- 11,8% LDL Tibolone : -26% HDL
- 11,8% LDL Augmentation du taux de triglycérides
dans les 3 groupes
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HRT et protection cardiovasculaire
• Les estrogènes ont des effets positifs sur le système vasculaire Les estrogènes stimulent la synthèse de NO (Nitric oxide)
• NO est considéré comme le composant vasodilatateur endogène le plus important
• NO possède des propriétés anti-aggrégantes, antiprolifératives, anti-inflammatoires et anti-oxydatives
La progestérone naturelle et la Dydrogestérone N’INHIBENT PAS la synthèse de NO
effets oestrogéniques préventifs
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Effets du HRT sur la paroi artérielle
![Page 31: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/31.jpg)
![Page 32: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/32.jpg)
Salpeter SR et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 538-54.
Meta-analyse: effet du HRT sur les différents paramètres du syndrome métabolique chez des femmes en postménopause.
CONCLUSIONS:1. HRT reduit obésité abdominale, insulino- résistance, nouveaux cas
de diabète, lipidémie, PA et les facteurs procoagulants chez les non-diabétiques
2. HRT reduit l’ insulino-résistance et la glycémie à jeun chez les diabétiques de type 2
3. Voie orale affecte défavorablement la CRP et la protéine S (1er passage hépatique) à l’inverse des voies transdermiques
Mais pour des dosages élevés >>>pas de différence pour des dosages < 1,5 mg !!
Mais HRT tous les autres marqueurs inflammatoires ( IL6, homocystéine…) ( Cornelius Kluft, Denmark 2011)
![Page 33: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/33.jpg)
Prévention cardiovasculaire par le HRT: voie orale ou voie transdermique
( Stevenson John C. and al, 2007) Réduction LDL : v. orale > v. transdermique Augmentation HDL :v. orale >v. transdermique Effet sur les triglycérides : CEE par le 1er
passage hépatique de cette hormone qui a une durée de vie intracellulaire plus élevée. Voie orale ( autre que CEE) : effet 1er passage minime. Voie transdermique
Certains progestatifs diminuent cet effet positif des E : MPA, Pg androgéniques .
Métabolisme glucidique : v. orale améliore l’insulino-résistance , v. transdermique a un effet neutre
![Page 34: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/34.jpg)
Prévention cardiovasculaire par HRT : voie orale ou
transdermique Répartition de la graisse : voie orale réduit
l’obésité abdominale, voie transdermique pas
Effet complexe des œstrogènes sur la coagulation: activité pro-coagulante et fibrinolytique.
Voies orale et transdermique Certains facteurs pro-coagulants
(fibrinogène, facteur VII) Certains facteurs anti-coagulants
(antithrombine)
![Page 35: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/35.jpg)
Prévention cardiovasculaire par HRT : voie orale ou
transdermique>>> Initiation d’un HRT peut causer un
« déséquilibre » transitoire entre coagulation et fibrinolyse
>>>responsable d’une augmentation du risque de thrombo-embolique pendant les 6 – 12 premiers mois.
Mais cet effet est dose-dépendant étude Collins et al, 2006 : E2 1mg + NETA 0,5
mg>>> aucun effet sur la coagulationétude Renoux et al.BMJ 2010 : >900 000 fe ,
aucune augmentation avec faibles doses ( <2mg)
![Page 36: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/36.jpg)
Kronos Early Estrogen Prevention Study ( KEEPS)
Effet d’un HRT low-dose sur la progression de l’athérosclérose
727 femmes, âgées de 42-58, 3 ans post-ménopause
CEE voie orale 0.450 mg v/v TTS 50µg v/v placebo + Pg micronisée ( 12j/mois)
Suivi : 4 ans Conclusion : pas d’augmentation du
risque de VTE ou AVC
![Page 37: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/37.jpg)
Traitement hormonal et risque d’AVC et de maladies cadiovasculaires -
Conclusion
Œstrogènes : rôle protecteur au niveau des artères (formation de l’athérosclérose)
Cet effet protecteur dépend
1. Précocité d’instauration du HRT2. Présence ou non de facteurs de risque et d’antécédents
cardiovasculaires3. Type de progestatif : MWS et E3N 4. Dose –dépendant : préférer la plus petite dose efficace Instauration tardive d’un HRT sur des artères déjà « abîmées »
augmente le risque d’AVC
![Page 38: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/38.jpg)
HRT ET PREVENTION OSTEOPOROSE
![Page 39: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/39.jpg)
HRT et ostéoporose Prévention de l’ostéoporose : 40% diminution
des fractures vertébrales après 5 ans HRTMais quel dosage est efficace?1- Etude Gambacciani et al, Maturitas, 2008 :
BMD évaluée chez 3 groupes de femmes ménopausées : low-dose ( 1mg E2+0,5mg NETA) / ultra-low-dose (0,5mg E2+0,25 mg NETA) /pas HRT ( Calcium chez toutes)
Résultats BMD à 2 ans: Pas HRT : 2,8% BMD Low-dose :5 % (colonne) et 2,8% ( hanche) Ultra –low-dose : 2%
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HRT et ostéoporose
2- Etude Prestwood et a, 2003 : randomisée, double-aveugle versus placebo , 4 ans suivi chez 167 patientes post-ménopause ( >65 ans à l’inclusion), n=83 : 0,25 mg E2 +Pg micronisée 100mg ou pas , n= 84 : placebo
Résultats : Nette augmentation de la BMD à différents
niveaux ( hanche, colonne, squelette) et diminution significative des marqueurs du turnover osseux et des phosphatases alcalines
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HRT ET MALADIE D’ ALZHEIMER
![Page 42: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/42.jpg)
Alzheimer
Chez la femme après 65 ans 20% de femmes atteintes après 80 ans Cause inconnue: on constate dans le cerveau
une anomalie de la protéine (tau) dans les neurones et des dépôts de substances amyloïdes
Athérosclérose : responsable à 70 % Etude publiée en 2011 : 4 ans HRT après 65 ans (athérosclérose) :double
nb de patientes atteintes Avant 60 ans : diminution de 40 à 60 %!
![Page 43: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/43.jpg)
Menopausal hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions : A Systemic Review to Update the U.S. Preventive Services
Task Force Recommendations ( USPSTF)
Heidi D. Nelson , al.Annals of Internal Medecine, May 2012
![Page 44: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/44.jpg)
USPSTF
E seul et EP : diminuent le risque de fractures
MAIS augmentent le risque d’AVC, d’accidents thromboemboliques !!!
EP augmentent le risque du cancer du sein , des démences
E seul : diminue le risque du cancer du sein!
![Page 45: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/45.jpg)
Qui croire?
Back to 2002 traumatism?
![Page 46: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/46.jpg)
USPSTF - Analyse
Methodologie : revue de la littérature sur Medline
( janvier 2002 à novembre 2011) Études randomisées , versus placebo,
publiées en anglais, sur la prévention primaire du HRT sur certaines pathologies chroniques (cardiovasculaires…)
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USPSTF - Analyse
9 études incluses : la plupart des résultats viennent de la WHI ( 11 ans de suivi, cohorte importante) !!
Autres études : petites cohortes ( effet HRT sur BMD/ hyperplasie de l’endomètre…), interrompues pendant le recrutement, suivi court et beaucoup d’abandons.
![Page 48: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/48.jpg)
USPSTF
Revue de la littérature = résultats WHI
rien de nouveau , les mêmes biais de cohorte
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Différents résultats selon les études
Études randomisées : HRT Initiation tardive HRT Dose et type d’E Dose et type de Pg Athérosclérose et thrombose
Études observationnelles : HRT Initiation proche de la ménopause Patientes en bonne santé
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HRT: OUI bénéfices à court et moyen terme
Allège ou supprime la majorité des symptômes:
Bouffées de chaleur Sècheresse , atrophie vaginale Sècheresse cutanée et ophtalmique Arthralgies Troubles de l’humeur Troubles du sommeil Perte de la libido …
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HRT: OUI bénéfices à long terme
Prévention de l’ostéoporose : 40% diminution des fractures vertébrales après 5 ans HRT
Prévention cardiovasculaire : réduction de l’épaississement de la paroi artérielle par les œstrogènes
Prévention du cancer colorectal : étude (USA) sur 57 000fe suivies pendant 15 ans : diminution de 45% après 5 ans de HRT
Prévention de la démence d’Alzheimer
![Page 52: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/52.jpg)
HRT : effets bénéfiques à condition :
Instauration tôt à la ménopause Pas > 5 ans après l’installation de la ménopause Bilan santé préalable : exclure syndrome métabolique
( importance du bilan lipidique, diabète…), diabète type 1
Anamnèse personnelle et familiale Privilégier la plus petite dose efficace quelque soit la
voie d’administration Voie orale, faiblement dosée, présente de nombreux
avantages dont la compliance et la précision de la dose administrée
A long terme : privilégier low-dose 1mg( risques thrombo-phlébites) voire ultra-low 0,5 mg
Traitement personnalisé
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HRT Low-Dose
Permet d’optimaliser le ratio R/B en faveur du HRT
En préservant l’efficacité du HRT sur les symptômes liés à la ménopause, sur la prévention cardiovasculaire, sur la prévention de l’ostéoporose, sur la prévention de la maladie d’Alzheimer
En réduisant les risques thromboemboliques
En réduisant la densité mammaire
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HRT – Choix Du Progestatif
Préférer un progestatif neutre tel que la progestérone naturelle ou la dydrogesterone
Innocuité mammaire Innocuité cardiovasculaire Innocuité sur le syndrome métabolique Ne diminuent pas les effets positifs des
œstrogènes
![Page 55: CEFO-P-SD Liège, le 24 octobre 2013 Docteur Elahe Aghayan.](https://reader036.fdocuments.fr/reader036/viewer/2022062417/551d9ddc497959293b8e8c5f/html5/thumbnails/55.jpg)
Traitement hormonal : modalités de prise
La posologie , les modalités de prise sont à évaluer au cas par cas
1. Prise en combiné continu2. Prise en combiné discontinu3. Prise en séquentiel continu4. Prise en séquentiel discontinu
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Voie orale v/v transdermique
Si patientes sans ou à faible risque cardio-vasculaire : pas d’importance, low –dose ( < 1.5mg)
Si patientes à haut risque : transdermique HTA : transdermique ( système angiotensine) Diabète type 2: voie orale :
insulinorésistance Diabète type 1 : HRT contre-indiqué Cancers ( vulve, vagin, col) : HRT Cancer endomètre : type Cancer ovaires : type
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HRT – durée du traitement
IMS recommandations ( Climateric 2011) : après 5 ans , si pas de CI ( évaluation R/B)
>>> poursuivre HRTAvec une surveillance annuelle.
EMAS (European Menopause and Andropause Society) : très long terme en l’absence de risques et avec une évaluation annuelle.
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Conclusion
Malgré le bénéfice démontré Aucune obligation à prendre un THS Contre-indications au THS Solutions alternatives : phyto-œstrogènes
…prudence
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Merci pour votre attention