UE 5 – Guerin-DubourgPharmacologie cardiovasculaire   : partie 2

I. Les anti angoreux

1. L’angor

Les anti-angoreux ont pour objectif le traitement de l’angor. L’angor ou syndrome coronarien aigu (SCA), est lié à une ischémie du muscle cardiaque, c’est-à-dire un défaut d’oxygénation de celui-ci souvent lié à une atteinte coronaire. L’angor est une expression clinique. On a différents types d’angor, l’angor stable et l’angor instable.

La douleur du muscle myocardique a lieu à l’effort ou au repos. En fonction de si c’est à l’effort ou au repos, en fonction de si c’est continu ou discontinu, on aura différents types d’angor mais c’est toujours le même type de douleur.La douleur étant d’origine ischémique, on a deux stratégies thérapeutiques applicables pour la diminuer : augmenter les apports en O2 ou diminuer les besoins (souvent on ne pense pas à la deuxième, en ralentissant le cœur, on diminue les besoins du muscle en O2).

Tableau clinique classique :- douleur brutale, rétrosternale en barre, constrictive- irradiations caractéristiques (mâchoire, bras gauche, poignet)- douleur anxiogène

Il existe différents types d’angor :

L’angor d’effort simple : le plus classique, la douleur apparaît à l’effort. Notre cœur à l’effort s’active un peu plus, il a besoin d’un peu plus d’O2 et les artères coronaires sont dans l’incapacité de lui apporter suffisamment d’O2 donc angor.

Angor fonctionnel (secondaire). Exemple : troubles du rythme, hypovolémie, choc septique

Angor instable (résistant aux traitements anti-angoreux classiques)

Angor de Prinzmetal (au repos = spasme), lié à des spasmes coronaires, un peu sous le même principe que l’angor instable.

A retenir surtout l’Angor d’effort !

Question : Pour l’angor instable la résistance au traitement c’est la résistance à la trinitrine ? Réponse : Oui. On ne sait pas le traiter, ça échappe au traitement. On traite l’angor, le SCA, on limite le risque d'apparition d’ischémie mais l’angor c’est une complication cardiaque et puis il faut savoir pourquoi il y a une hypertension. L'angor c'est le prémisse de l'IDM, il faut connaître étiologie. Il faut traiter les facteurs de risque. Là, on ne traite que l'angor, l’ischémie.

2. Stratégie thérapeutique

A. Principaux effets déterminants de la demande et des apports en O2

On parle ici de douleur ischémique, cela signifie qu’elle est due à une rupture de l’équilibre entre les besoins et les apports en O2. La demande en O2 est conditionnée par : - La contractilité (inotropisme)- La fréquence de contraction (chronotropisme)- La pression et le volume du VG

Pour augmenter vos apports il y a plusieurs choses :

– Augmentation du flux coronaire : ce sont les artères coronaires qui vont apporter l’O2 aux muscles cardiaques. Ce flux coronaire va dépendre de la résistance coronaire, de la pression de perfusion (donc pression artérielle), de la durée de la diastole, d’un débit suffisant.

– Augmentation de la concentration en Hb : si on a une anémie on va limiter nos apports en O2, et le risque de faire un angor est plus important.

B. Prévention de l’ischémie myocardique

Pour prévenir cette ischémie, on doit :

- Diminuer les besoins en O2 en ralentissant le rythme cardiaque (effet chronotrope -) et en diminuant la contractilité du cœur (effet inotrope -). La classe pharmacologique de référence dans cette situation, ce sont les β-bloquants (principalement les cardiosélectifs sans activité sympathomimétique intrinsèque). Il existe aussi inhibiteurs du canal If (Indication exclusive = angor).

- Augmenter les apports en augmentant le débit coronaire par vasodilatation de celles-ci. On utilisera deux classes pharmacologiques :

Les inhibiteurs calciques qui ont cette capacité d’avoir un effet cardiaque et préférentiellement sur les artères coronaires en les dilatant.

Les dérivés nitrés (trinitrine, médicament historique) qu’on appelle aussi les donneurs de NO (monoxyde d’azote) qui vont amener à une vasodilatation aussi.

3. Les principales familles et leurs indications

Pour les β-bloquants et les inhibiteurs calciques, se référer à la première partie du cours pour plus de détails. Les inhibiteurs calciques sont indiqués pour l’HTA ou l’angor (libération prolongée) selon les formes. Si vous deviez retenir quelque chose pour les β-bloquants, ce sont plutôt les cardiosélectifs sans effet sympathomimétique intrinsèque qui vont nous intéresser (on cherche une action sur le cœur préférentiellement, qui ralentirait sa fréquence de contraction). N’oubliez pas que l’indication première des β-bloquants, c’est l’HTA.

A. Les dérivés nitres

Leurs indications, dans l’angor, c’est principalement augmenter le flux coronaire en vasodilatantles artères coronaires. Traitement historique de l’angor, de moins en moins utilisé au profit detraitement de fond plus pertinent. Ce sont des donneurs de NO.

Propriétés :

- Vasodilatation veineuse => diminution de la précharge ventriculaire

- Vasodilatation artérielle (à forte dose) => diminution de la post-charge. Cela peut aussi générer à forte dose, une vasodilatation périphérique. Ça crée une hypotension, mais ce n’est pas leur indication principale.- Vasodilatation des artères coronaires => augmentation des apports en oxygène (effet le plus intéressant dans le cas de l’angor)

- Action anti-spastique sur les coronaires, d’où leur intérêt dans certains angors et notamment celui de Prinzmetal.

Indications :

C’est une classe pharmacologique qui est de moins en moins utilisée. Quand on a une crise d’angor, on va traiter le patient avec des dérives nitrés, mais ce n’est pas un traitement de fond. Traitement de la crise car vasodilatation immédiate (non sélectif des coronaires). Souvent il faut traiter athérosclérose et l’hypertension artérielle. On préfère prévenir l’angor qu’en arriver au stade thérapeutique. Pour le traitement de fond on utilisera plutôt des β-bloquants ou des inhibiteurs du canal if.

- Insuffisance coronaire avec angor d’effort ou spontanée :- Traitement de la crise (donc la douleur liée vraiment à la phase d’ischémie)- Traitement préventif de la crise (moins indiqué)

- Insuffisance coronaire aiguë

- Insuffisance cardiaque congestive sévère (adjuvant) en traitement secondaire.

Surtout à retenir c’est le traitement symptomatique de la crise d’angor !!Le choix du médicament se fera en fonction de l’indication !

- Traitement de la crise : action très rapide, durée brève ou moyenne +++

- Prévention de la crise : action rapide, durée brève ou moyenne voir un peu plus longue

- Insuffisance cardiaque : action prolongée

/!\ : Risque d’atténuation pharmacologique (tolérance) comme pour les β2 mimétiques, avec augmentation de la dose efficace. Il faudra toujours des doses plus importantes pour avoir un effet et on peut même arriver à un stade où le médicament devient inefficace → impasse thérapeutique.

Question : Pourquoi on débouche pas directement les coronaires ? Réponse   : Dans IDM on a un angor initialement. IDM c’est clairement les coronaires bouchées. Si c’est bouché la vasodilatation c’est pas possible. Si les angors se font à répétition, il existe en effet des alternatives chirurgicales (pose stent).

Les formes galéniques :

- Voie injectable : action rapide et brève (réservée à l’hôpital). Traitement d’urgence de la crise d’angor et de l’infarctus.

- Voie orale : action atténuée par le premier passage hépatique possibilité de libération prolongée. Pas trop utilisée. Seulement les formes à libération prolongée dans les formes chroniques.

- Voie sublinguale : action rapide et brève sous forme de spray ou de comprimé de trinitrine. On peut voir de temps en temps des patients prendre de la trinitrine sous forme de spray : souvent c’est quelqu’un qui commence à faire un angor, il se met un coup de spray sous la langue et ça va mieux. Voie considérée comme parentérale, rapide. Également utilisée pour le traitement d’urgence. (Rappel : c’est une des méthodes pour différencier un angor d’un IDM.)

- Voie transdermique (patchs) : action prolongée, traitement préventif de la crise d’angor d’effort régulier ou traitement de l’insuffisance cardiaque.

La molécule principale est la trinitrine qui existe sous différentes formes.

Voie transdermique : – CORDIPATCH– NITRIDERM

Voie sublinguale :– NATISPRAY

Voie injectable :– LENITRAL

Voie orale :– LENITRAL

Autres molécules des dérivés nitrés, en plus de la trinitrine :- Dinitrate d’isosorbide et Mononitrate d’isosorbide

Toutes ces molécules-là, comme la trinitrine, sont des médicaments donneurs de NO. Ce NO a un effet directement sur l’endothélium vasculaire, il va générer la relaxation des muscles lisses vasculaires. C’est une voie de transduction liée a la GMPc.

Les effets secondaires :

- Vasodilatation :- Rougeur, flush, le patient devient vraiment bien rouge sous l’effet de la trinitrine.- Céphalées- Tachycardie

- Hypotension orthostatique, ça c’est l’effet vraiment important de la vasodilatation. Suite à une levée brutale une hypotension se passe, l’adaptation du système nerveux sympathique la corrige. Mais si on a du NO, on perd cette capacité adaptative.- Méthémoglobinémie. Des excès de dérivés nitrés vont générer de la méthémoglobine, on va avoir la trinitrine qui va prendre la place de l’O2 dans l’hémoglobine, donc c’est une forme d'intoxication a haute dose. Il existe des antidotes.

- Rebond si arrêt brutal, ainsi que phénomène de tolérance possible. Si un patient prend régulièrement de la trinitrine, il peut déclencher une crise d’angor par simple arrêt brutal du traitement. Donc faire attention si la prise est trop répétée, trop régulière.

Précautions :

Précaution d’utilisation des dérivés nitrés dans le cadre :– Antécédents d’AVC– Patients sous diurétiques pour traiter l’hypertension artérielle– Bradycardie– Sujets âgésIl faut faire attention avec tous les patients à pathologie cardiovasculaire associée.

Question : Ça paraît un peu paradoxal, étant donné qu’un des effets secondaires est la tachycardie, pourquoi faut-il être particulièrement attentifs quand on donne le traitement à un bradycarde ?Réponse : L’effet indésirable, c’est une tachycardie réflexe, liée à la vasodilatation. Si vous avez un patient qui est bradycarde, donc quelque part qui a une insuffisance cardiaque et une baisse de son rythme cardiaque, qui fait une hypotension majeure sur sa bradycardie, il y a un risque de collapsus cardiovasculaire lié à la diminution de la précharge et de la postcharge. Ce qu’il faut bien comprendre, c’est que la trinitrine va avoir un effet de vasodilatation majeure quasi immédiat, alors que la tachycardie réflexe d’innervation

sympathique arrive dans un second temps. Si vous faites une vasodilatation majeure chez un bradycarde, il fera son collapsus cardiovasculaire avant même d’avoir cette tachycardie réflexe.

Résumé :

- Médicaments de choix pour le traitement de la crise d’angor principalement- Supplantés par les β-bloquants et les Inhibiteurs Calciques pour le traitement de fond. Aujourd’hui le traitement de fond de l’angor c’est principalement plus des médicaments β-bloquants qui sont des médicaments de choix pour limiter les besoins en O2 dans la prévention de l’angor.- Utilisation des patchs… qui est devenue assez anecdotique.

On essaye de limiter au long cours les traitements aux dérivés nitrés. Ces derniers sont desmédicaments qui ne sont pas faciles à manier.Forme IV utilisée dans le traitement d’urgence. La forme sublinguale est intéressante aussi.

Qu’est-ce qui pourrait constituer un anti-angineux idéal ? Qu’est-ce qui pourrait justement limiter complètement les besoins en O2 sans influer d’autres paramètres cardiovasculaires, sans générer d’hypotension trop importante. Comment doit-on faire ?

L’idéal serait d’avoir une molécule avec un effet chronotrope négatif sélectif.Cardio-sélectif mais que chronotrope c’est-à-dire qu’on ne jouerait pas sur les autres paramètres. Là, si on limite uniquement notre fréquence cardiaque, directement on limite nos apports en O2 sans influer justement sur notre pression, sans influer sur la capacité de puissance de la pompe cardiaque. En plus qui dit cardiosélectif, dit plus facile à manier, car pas d’hypotension liée à l’utilisation de ce médicament. Il faut qu’il réduise la morbi-mortalité cardiovasculaire, avec aucun effets secondaires ni interactions et prise par voie orale unique.

Les β-bloquants aujourd’hui ont quand même des effets périphériques limites, ils ne sont pas totalement cardiosélectifs et ils ont un effet chronotrope - pour certain, un effet dromotrope - et inotrope -. Ce qui ne convient pas forcement chez un patient angineux et surtout dans le cadre d’une insuffisance cardiaque. On a les dérivés nitrés, mais la prise orale ça ne marche pas bien avec ceux-là et en plus se sont des médicaments qui sont dur à utiliser… Il y a aussi les inhibiteurs calciques, qui eux, ne sont pas totalement cardiosélectifs, ils sont souvent à cheval entre les effets cardiaques et vasculaires et de plus ils ne sont pas faciles à utiliser aussi.

B. Inhibiteur du courant If

Il y a un courant de repolarisation cardiaque qui s’appelle le courant lié au canal If, qui va déterminer la pente de dépolarisation, cela va permettre de déclencher le potentiel d’action au niveau du nœud sinusal. Le courant if conditionne le rythme cardiaque et l’apparition des dépolarisations membranaires.

Aujourd’hui on a une molécule qui s’appelle l’Ivabradine qui est vraiment une molécule spécifique. Cette dernière va agir au niveau de récepteurs HCN (hyperpolarization-activated cyclic nucleotid-gated cation channel) qui sous tendent le courant de type if c’est-à-dire qu’ils sous tendent cette dépolarisation et ce déclenchement de la contraction au niveau du nœud sinusal.

Sur le papier c’est une molécule qui est très intéressante puisqu’à priori elle a un effet chronotrope négatif pure. Elle est capable d’allonger le phénomène de dépolarisation automatique et progressive de cellules du nœud sinusal. Cette dépolarisation lente conditionne le rythme cardiaque et est régie par le courant if. Ainsi l'Ivabradine en limitant le courant if en agissant les les récepteurs HCN, va limiter le rythme cardiaque.Cette molécule est donc très intéressante car elle entraîne uniquement une baisse sélective du rythme cardiaque.

Question : L'atropium peut aussi agir sur les canaux If ? Réponse : L'atropium peut agir sur le courant If mais pas que. Atropium est un anti-cholinergique avec action systémique périphérique important. Ici l'intérêt de la molécule c’est qu’elle est sélective des canaux HCN qui conditionnent le courant If. Il y a possibilité d’antagonisme de ces récepteurs canaux.

II. Les cardiotoniques (ou tonicardiaque) Il a 3 classes principales :

Ceux qu’on utilise dans l’urgence, dans le déchoquage -> Sympathomimétiques (classe avec tous les analogues d’adrénaline / noradrénaline)

Inhibiteurs de phosphodiestérases. Ceux qu’on utilise à long cours dans le traitement de l’insuffisance cardiaque -> Hétérosides

cardiotoniques = molécules qui stimulent la contraction cardiaque.

Les tonicardiaques sont, tous sans exceptions, des agents inotropes positifs (renforcent la contraction du cœur) parce que l’objectif va être de renforcer la force de contraction cardiaque pour éviter une incapacité du cœur. (En gros c’est pour tonifier un cœur fatigué, trop gros, qui a du mal à pomper.)

1. Les sympathomimétiques (retenir propriétés, indications, tous sous surveillance)

On a les catécholamines :- Adrénaline - Noradrénaline - Dopamine - Dobutamine- Isoprénaline

L’adrénaline, la noradrénaline et la dopamine sont des médiateurs endogènes.Ces molécules vont toutes stimuler le système nerveux, le système sympathique. Ces molécules sont données dans le traitement de l’urgence cardiaque, l’objectif est de relancer le cœur quand il commence à défaillir.

A. Noradrénaline

La norépinephrine = apparenté de la noradrénaline

Propriété :– Agoniste très puissant des récepteurs α périphériques (les récepteurs α sont classés parmi les

récepteurs cardiotoniques mais ne sont pas forcément cardio, ils vont principalement agir sur les récepteurs périphériques) : vasoconstriction généralisée, à l'exception des coronaires qu'elle dilate de façon indirecte par augmentation de la consommation d'oxygène (on ne sait pas forcément pourquoi).

– Plus modérée sur les récepteurs β1 peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque En gros on fait une vasoconstriction, une hypertension instantanée.Son objectif est : Hausse tensionelle instantanée résulte de son administration = 1,5 fois celle de l'adrénaline. Utilisée si suspicion d'arrêt cardiaque pour relancer le coeur.

Indication : Médicament d’urgence dans les collapsus cardiovasculaire

Administration : Perf IV stricte (si extravasation, risque de nécrose)

Surveillance : TA, ECG, Diurèse, PVC (pression veineuse centrale) dans les heures qui suivent. Il faut surveiller les effets indésirables de la stimulation sympathique !

Effets indésirables :

– Nausées, vomissements– Palpitations, troubles du rythme, bradycardie, – Agitation, céphalée, tremblement

B. Adrénaline

Epinéphrine = apparenté de l’adrénaline

Propriétés :

Effet plus ciblé sur le cœur – Effet sur récepteurs β1 (principalement) : effet inotrope positif majeur – Récepteurs α : augmentation des résistances périphériques– Récepteurs β2 : bronchodilatation et inhibition des médiateurs de l’allergie et de l’inflammation

Donc on augmente TA avec un effet un peu plus cardiosélectif par rapport à la norépinephrine.

Effet β2 + prépondérant aux faibles doses Effet α + prédominant aux hautes doses

Indications :

- Voie injectable : Choc anaphylactique

Tous les états de chocs et collapsus de gravité majeure- Associée à anesthésiques locaux : réduire diffusion à partir de leur lieu d’injection

En clair, on fait de la vasoconstriction avec ce médicament, pour éviter un choc.

Effets indésirables : HTA, palpitations, pâleur, anxiété, céphalées, tremblements

Noradrénaline (norépinéphrine) → récepteur α périphérique avec vasoconstrictionAdrénaline (épinéphrine) → récepteur β1 (coeur) avec effet inotrope + majeur

C. Dopamine

Propriétés :

- Effets périphériques à faible dose lors d’injection IV :

– Faible dose : stimulation récepteurs dopaminergiques, vasodilatation rénale et augmentation de la diurèse et natriurèse : ne nous intéresse pas

– Dose moyenne : effet β1 effet inotrope positif puissant, élévation débit cardiaque, sans modif de fréquence cardiaque ou TA dose non suffisante

– Forte dose : stimulation récepteurs α : vasoconstriction majeure = augmentation TA, tachycardie et diminution de la diurèse : dose d'intérêt !

Indication : Syndrome de bas débit en cas de chirurgie cardio-vasculaire, choc septique, hypotensionOn n’est plus forcément dans le choc mais on est quand même dans la prévention du choc, mais plutôt indication de chirurgie cardiaque.

Surveillance : TA, ECG, Diurèse, FC

Effets indésirables :

– Épuisement d’effet an administration prolongée de plus de 3 jours– Nausées, vomissements– Tachycardies, arythmies– HTA, angor– (Nausées, vomissements, tachycardies, arythmies ça c’est normal la molécule est

sympathomimétique majeure. )

D. Dobutamine

= apparentée de la dopamine

Propriétés :

– Effet β1 préférentielle : effet inotrope positif majeur, proportionnel à la dose

Donc élévation du débit cardiaque, avec peu d’augmentation de la tension artérielle (ça, c’est un peu la différence, lui il est plutôt cardiosélectif contrairement à la dopamine qui est à cheval, Norépinephrine et Epinéphrine qui sont quand même plutôt tensioartériels), de la fréquence cardiaque, de la consommation en O2 du myocarde ; peu arythmogène, peu tachycardisant

Indication : Syndrome de bas débit en cas de chirurgie cardio-vasculaire, choc septique, IDM, embolie pulmonaire.

Surveillance : TA, ECG, Diurèse, FC

Effets indésirables :

– Épuisement d’effet si administration prolongée plus de 3 jours– Hypokaliémie, tachycardie, extrasystoles, angor, palpitations, nausées, céphalées, dyspnée– Si fortes doses : augmentation TA, FC, troubles du rythme

NB : Ne vous affolez pas avec ces classes thérapeutiques-là, je ne suis pas là pour vous faire un cours sur le traitement du choc, cela sera revu largement après.

Rappel : Une hypokaliémie en cardio est à surveiller, le potassium est un élément majeur de la repolarisation du PA cardiaque.

E. Isoprénaline

Propriétés :

– A la fois β 1 et β 2 mimétiques : effet inotrope positif majeur, chronotrope positif et peu d’effet sur la TA (vasodilatation entraînant diminution des résistances périphériques)

– Augmentation importante de l’excitabilité cardiaque non utilisable en cas d’hyperexcitabilité auriculaire ou ventriculaire

Indications : Traitement d’urgence

– Des torsades de pointe – Bradycardies extrêmes par bloc auriculo-ventriculaire– Syndrome de bas débit après chirurgie cardiaque– Antidote de l’intoxication aux β-bloquants (en compensation pour stimuler les récepteurs)

Administration : ISUPRELPar voie parentérale, tous ces médicaments sont des catécholamines donc des peptides, ce sont des médiateurs endogènes, on peut pas les prendre par voie orale c’est forcément de la voie parentérales car sinon dégradation gastrique. Biodisponibilité per os = 0%

Surveillance : TA, ECG, Diurèse, PVC

Effets indésirables :

– Palpitations, tachycardie, troubles du rythme ventriculaire, hypotension artérielle – Tremblements, céphalées, nausées, vomissements– Angor

2. Inhibiteurs de phosphodiestérases

Autre classe médicamenteuse de type sympathomimétique qui va avoir un effet cardiotonique. La phosphodiestérase est une enzyme qui va inhiber l'adenylate cyclase. L'ATP n'est plus produit en AMPc et le calcium s'accumule dans la cellule. On a donc l'effet cardiotonique escompté.

Propriétés :

– Phosphodiestérase de type 3, présente essentiellement dans le myocarde– Son inhibition se traduit par un effet inotrope positif et un effet vasodilatateur (maintient

concentration intracellulaire Ca2+)Élévation du débit cardiaque avec diminution des résistances périphériques, ça c’est lié à leur effet vasodilatateur.

Indication :

– Traitement à court terme de l’insuffisance cardiaque aiguë congestive (en unité de soins intensifs, en complément de la dopamine quand effet diminue). On n’est plus en traitement d’urgence, on est en traitement de l’insuffisance cardiaque mais dans des phases à court terme et aigüe. Ce n’est pas du choc, ni de l’insuffisance cardiaque chronique, on est entre les 2.

Les produits :

- Milrinone COROTROPE - Enoximone PERFANE

Surveillance : ECG

Effets indésirables :

– Effet arythmogène– Céphalées, thrombopénie, fièvre, frissons, nausées, vomissement (peu fréquent)

3. Hétérosides cardiotoniques

Médicaments intéressants car ce sont des médicaments extraits de plante, donc médicaments historiques (rare d’avoir des médicaments issues de plante encore de nos jours), ils sont extraits de la digitale donc ce sont des digitaliques (digitaliques = hétérosides cardiotoniques).

2 molécules principales : la digoxine et la digitoxine

Propriétés :

– Inotrope positif : ↑ la contractilité myocardique– Chronotrope négatif : ralentissement de la fréquence cardiaque– Dromotrope négatif : régularisent le rythme cardiaque en ralentissant la conduction auriculo-

ventriculaire

Tout les cardiotoniques vont avoir un effet inotrope +

Moyen mnémotechnique : règle des « 3 R » :

- Renforce la qualité d’éjection systolique (Inotrope positif) - Ralentit la fréquence cardiaque (Chronotrope négatif) - Régularise le rythme cardiaque (Dromotrope négatif)

Traitement de choix de l’insuffisance cardiaque, en gros on tempère le cœur et on l’aide à pousser plus fort. Donc insuffisant cardiaque va mieux tolérer l’effort car on va diminuer la fréquence, il va pomper plus fort et réguler son rythme, donc médicament qui traite bien les insuffisances cardiaques mais la digitale étant très toxique le médicament l’est aussi.

Mécanisme d’action :

– Accumulation de calcium dans la cellule myocardique et de ce fait augmentation de la force contractile du myocarde. On n’a pas de mécanisme d’action précis de ces molécules là, c’est un usage encore empirique.

– Dose thérapeutique très proche de la dose toxique

La marge thérapeutique est très étroite, très difficile à utiliser. Zone d’efficacité dans des concentrations faibles.

Spécialités : DIGOXINE NATIVELLE ® et HEMIGOXINE ®

Indications :

– Insuffisance cardiaque – Troubles du rythme supra-ventriculaires (fibrillation auriculaire)

Contre-indications :

– En cas d’injection de sels de calcium ⇒ troubles du rythme (arrêt de conduction auriculoventriculaire) (les digitaliques augmentant la concentration intracellulaire de calcium, il ne faut pas avoir d’hypercalcémie associée sinon on potentialise l’effet du digitalique et la dose thérapeutique sera toxique, un meurtre parfait en somme) donc suivi thérapeutique pharmacologique (STP)

– BAV– Fibrillation ventriculaire–

On ne le fait pas tout le temps puisque c’est relativement simple, il n’y a pas trop de variabilité pharmacocinétique d’un patient à l’autre. On fait quand même une surveillance du patient au début pour aplatir sa posologie une première fois, pour s’assurer qu’on n’est pas en sous-dosage ou surdosage. Cela dit, si on a un patient qui est insuffisant cardiaque, qui est sous digoxine digitoxine, qui se plaint du trouble du rythme, il faut absolument faire de l’exploration derrière !

– Dosage de la digoxinémie en début de traitement et 1 fois/semaine. Concentration normale : entre 0,5 et 2,5 ng/ml (voire entre 1 et 2 ng/ml ; 3 ng/ml ou plus -> toxique.

– Dosage de la kaliémie avant et pendant le traitement car hypokaliémie et hypercalcémie peuvent ↑ toxicité des digitaliques

– Dosage de la kaliémie avant et pendant le traitement car hypokaliémie et hypercalcémie peuvent ↑

toxicité des digitaliques. Hypo ou hyperkaliémie majeure chez un patient sous digitaliques, est potentialisante sur les effets toxiques

Signes de surdosage :

- Digestifs (nausées vomissement, diarrhées) principalement- Céphalées, vertiges, confusion mentale- Bradycardie pouls < 60 bat /min- Troubles du rythme (fort de risque de fibrillation, bloc auriculoventriculaire) - Signes oculaires : vision floue, photophobie

Traitement du surdosage : antidote

– Anticorps monoclonaux DIGIBIND® – Réservé aux intoxications majeures avec pronostic vital engagé– Dose calculée en fonction dose ingérée ou de la digoxinémie ou des signes cliniques (tachycardies

ventriculaires ou fibrillations ventriculaires)– Le coût est très élevé : le flacon coûte 465 euros de plus l’antidote est vendu par boîte de 20 flacons

→ autant dire qu'il va falloir le mériter.

III. Les anti-arythmiques

Médicaments utilisés dans le trouble du rythme

1. Mode d’action

Les médicaments anti-arythmiques agissent en modulant l’automatisme, la conduction des fibres myocardiques et/ou du tissu nodal, et l’excitabilité : Bathmotrope, Chronotrope, Dromotrope négatif. On joue sur le potentiel d'action à différents niveaux. Ces médicaments relèvent de la spécialité !L’objectif est de palier à tout type de défaut de notre conduction et de notre fréquence cardiaque.

2. Classification

Classe 1 : On joue sur le potentiel d'action et son apparition. Entrée de Na+ et dépolarisation massive.Classe 2 : Effet stabilisant de membrane Classe 3 : Allongement de potentiel d'actionClasse 4 : Agissent sur plusieurs niveaux du potentiel d'action (inhibiteur calcique)

Aucune classe chimique commune. On a des molécules tout azimute, regroupés selon leurs effets sur le potentiel d'action et le potentiel cardiaque.

Globalement on a 4 phases :La première phase de contraction est caractérisée par l’entrée rapide de Na+ dans les cellules, suivi d’une phase de plateau ou maintient de la polarisation, puis de repolarisation (sortie de K) et la phase 4 d’hyperpolarisation.

Classe I : action sur l’entrée de Na (va jouer sur la dépolarisation, la hauteur du PA donc action plutôt sur QRST)

– Classe Ia : quinidine, disopyramide– Classe Ib : lidocaïne– Classe Ic : flécaïnamide

Classe II : Stabilisant de membrane

– Propanolol (joue plutôt sur la partie repolarisation en la ralentissant)

Classe III : Allongement du potentiel d’action (étale l’étape entre dépolarisation et repolarisation, vont joués sur les canaux potassiques)

– Amiodarone

Classe IV : action sur l’entrée de Ca

– Inhibiteurs calciques

Donc inhibiteurs calciques sont utilisés dans l’hypertension, l’angor, les troubles du rythme

3. Les produits

Classe Ia

La différence entre les 3 classes, c’est qu’ils agissent tous sur le canal sodique mais ils vont avoir aussi un effet important sur le mouvement des K+ et donc sur la repolarisation.

Les Ia : Jouent aussi sur les canaux potassiques (entrée Cl- et sortie K+), ils vont augmenter la durée du potentiel d’action parce qu’ils vont limiter la repolarisation en l’étalant.

L’objectif de ces Ia est de limiter les effets de tachycardies paroxystiques, c’est vraiment ralentir le cœur le plus possible et de contrôler le rythme cardiaque

Classe Ib et Ic

Les Ib : Ils vont réduire la repolarisation, ils vont réduire le temps du potentiel d’action.Les Ic : Agissent que sur le Na+ et n’agissent plus sur le canal potassique

Lidocaïne (Ib) pour le traitement de la tachycardie menaçant le pronostic vital ; c’est un traitement d’urgence.Flécaïnamide (Ic) : principalement par voie orale, pour le traitement de prévention de la fibrillation auriculaire paroxystique.Globalement, classe I, agit sur l’entrée du Na, et dans les cas de tachycardie.

Classe II et III

Dans la classe 2, on a dit un β-bloquant qui a des propriétés aussi anti-arythmiques c’est le Propanolol parce qu’en plus de ses activités β-bloquantes, il a une activité stabilisant de membrane donc il va aussi augmenter le potentiel d’action. Il est indiqué uniquement dans les troubles du rythme secondaire à une ischémie myocardique et parfois dans le traitement des extrasystoles ventriculaires.

Une classe particulière la 3, avec l’Amiodarone (photosensible : on bronze plus vite) utilisée dans le traitement des tachycardies ventriculaires et supraventriculaires. C’est une molécule particulière constituée d’iode. On retrouve aussi beaucoup d’iode au niveau de la thyroïde donc un traitement par l’Amiodarone peut avoir aussi un impact sur notre fonction thyroïdienne.

Classe IV

On a ici un inhibiteur calcique (virapémil), qu’on a déjà cité, qui a un effet cardiaque préférentiel et un petit effet vasculaire aussi. Utilisé pour l’arythmie supraventriculaire associée à une insuffisance coronaire.

Surtout retenir que : - Classe I : classe Ia et Ib agissent sur le Na+ et K+, classe Ic : uniquement sur le Na+. - Classe 3 : Allongement durée réfractaire- Classe 4 : joue sur intensité PA

Règles de prescription :

- Monothérapie le plus souvent- Bithérapie envisageable, mais avec des règles d’or:

- Jamais 2 de même classe (car on potentialise les effets)- Adaptation Posologique

- Injection IV comporte toujours un danger de surdosage : perfusion sous ECG

Contre-indications (/!\)  :

- BAV contre-indication pour toutes les classes d’anti-arythmiques. - Bloc de branche : classe I - Risques de torsade de pointe : Classe I et III- Insuffisant cardiaque : Classe IV

Contre-indications très spécifiques de toutes classes ou d’une classe en particulier.

Les inhibiteurs calciques ont été cités partout dans le cours dans la tension, l’angor, le rythme mais pas dans l’insuffisance cardiaque. L'essentiel reste de vérifier qu'on est bien sur le bon trouble du rythme, reconnaître l'étiologie est nécessaire pour le traitement. Ça peut être un problème de conduction cardiaque, physiologique, anatomique, congénital, avec le temps, secondaire à ischémie cardiaque … Toute la prise en charge en est modifiée.

QCMs :Année 2013/2014

L’enalapril   :

A. Est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine IIB. Est un inhibiteur de la Na/K ATPaseC. Est utilisée dans le traitement de l’hypotension artérielleD. Est un inhibiteur de l'IECE. Est un diurétique thiazidiqueLe carvedilol   :

A. A un effet α1 bloquantB. A un effet β1 bloquantC. A un effet β2 bloquantD. Est utilisé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chroniqueE. A une activité sympathomimétique intrinsèque

Le propanolol   :

A. Est un β1 bloquantB. Est un β2 bloquantC. A un effet stabilisant de membraneD. A un effet α1 bloquantE. Est un β bloquant cardiosélectif

Les antiarythmiques de classe I agissent principalement sur   :

A. Les canaux sodiquesB. Les récepteurs β adrénergiquesC. Les canaux potassiquesD. Les canaux calciquesE. Les récepteurs cholinergiques nicotiniques

Le dilthiazem   :

A. Est un inhibiteur des canaux sodiquesB. Est un anti aldostéroneC. Est un inhibiteur calciqueD. Est utilisé dans le traitement de l’angine de poitrineE. Est un anxiolytique de 3ᵉ génération

Les médicaments suivants sont donneurs de monoxyde d’azote (NO)   :

A. PropanololB. MolsidomineC. TrinitrineD. RamiprilE. CaptoprilIndiquer la ou les réponses vraies   :

A. Les bêtabloquants cardiosélectifs (bêta 1 spécifiques) sont contre-indiqués en cas d’insuffisance cardiaque du fait de leur effet inotrope négatif.B. Les bêtabloquants sont contre-indiqués en cas d’asthme sévèreC. L’association IEC-AINS peut entraîner une insuffisance rénale aiguë

D. Les sartans peuvent entraîner une toux sècheE. Les dihydropyridines (inhibiteurs calciques) et les bêtabloquants sont contre indiqués en cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2è ou 3è degré

À propos des antihypertenseurs   :

A. Les médicaments du système rénine angiotensine aldostérone ont une action sur le débit cardiaque du fait de leur effet inotrope négatifB. Les bêtabloquants ont une action sur les résistances vasculaires périphériquesC. Une surveillance régulière de la kaliémie doit accompagner toute prescription de diurétiqueD. Une surveillance régulière de la fonction rénale doit accompagner toute prescription de diurétiqueE. Les médicaments du système rénine angiotensine aldostérone sont contre indiqués en cas de grossesse

À propos des bêtabloquants   :

A. L’un des mécanismes de leur action anti hypertensive implique une augmentation de la fréquence cardiaque.B. Il s’agit d’antagonistes compétitifs des récepteurs bêta-adrénergiquesC. Le sotalol est utilisé dans certaines indications en tant qu antiarythmiqueD. Leur propriété bronchodilatatrice est liée a leur fixation sur les récepteurs bêta-2 des voies aériennesE. Ils diminuent la contractilité myocardique et le débit cardiaque

Année 2011/2012

L ivadrabine, Corlentor©, Procoralan©   :

A. Est un inhibiteur du courant if cardiaqueB. Est un hypocholestérolémiantC. Est un inhibiteur de la pompe a protonsD. A un effet bradycardisantE. Est utilisé comme anti angoreux

Le Carvédilol, Kredex©   :

A. A un effet alpha bloquantB. A un effet bêta 1 bloquantC. A un effet bêta 2 bloquantD. Est utilisé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chroniqueE. A une activité sympathomimétique intrinsèque

Le propanolol, Avlocardyl©   :

A. Est un bêta 1 bloquantB. Est un bêta 2 bloquantC. A un effet stabilisant de membraneD. A un effet alpha 1 bloquantE. Est un bétabloquant cardiosélectif

Les médicaments dont la DCI se termine par -pril sont   :

A. Des anorexigènesB. Des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type VC. Des inhibiteurs de l IECD. Des antagonistes de des récepteurs de l’angiotensine IIE. Des anti diarrhéiques