Unité de Gynécologie Endocrinienne

Hôpital Port-Royal

Lorraine MAITROT-MANTELET

Geneviève PLU-BUREAU © Tous droits réservés

JNMG - 13 octobre 2017

Cas cliniques de Gynécologie

• Les antécédents familiaux de thrombose

• MICI : Maladies Inflammatoires chroniques intestinales

• Les interactions médicamenteuses

GPB 2014

Les situations cliniques

Cas clinique n°1

Melle F. 19 ans consulte pour une contraception. Elle a eu ses

premières règles à 14 ans et a des cycles réguliers. Elle est

nulligeste. Elle pèse 50kg pour 1,60m. A l’interrogatoire vous

apprenez que sa mère a eu une thrombose veineuse profonde.

• Quelles précisions allez-vous lui demander ?

– Age de la mère au moment de l’épisode.

– Circonstances de survenue: immobilisation, post partum, post chirurgie…

– D’autre membre de la famille ont-il un antécédent de TVP ou EP et à quel âge ? Faire un arbre généalogique.

– A t-elle eu une exploration de l’hémostase à la recherche d’une thrombophilie ?

TV+ 32 ans TV+ 25 ans PP

TV+ 55 ans

Cas clinique n°1

5

• Vous apprenez que cet incident est survenu en post

partum il y a 20 ans et qu’aucune exploration n’a été faite.

– Qu’allez-vous dire à cette jeune-fille?

• Nécessité d’exploration de l’hémostase complète de sa mère

– Si thrombophilie + chez la mère: exploration de la patiente pour savoir si elle

est porteuse d’une anomalie:

Par ailleurs, exploration des autres membres de la famille.

– Si thrombophilie - : exploration de l’hémostase de la patiente mais COP CI

(discussion possible selon contexte et âge de survenue de la TVP)

• Si l’exploration de la mère est impossible, exploration de l’hémostase de la

patiente.

Cas clinique n°1

6

• Quel bilan d’hémostase prescrivez-vous ?

- TP, TCA , fibrinogène

- Protéine C: recherche d’un déficit

- Protéine S: recherche d’un déficit

- Antithrombine : recherche d’un déficit

- Mutation du facteur II

- Mutation du facteur V Leiden (RPCA)

Cas clinique n°1

TV+ 32 ans

COP

FVL neg

TV+ 25 ans PP

FVL+/-

TV+ 55 ans

FVL+/-

Cas clinique n°1

TV=0

FVL neg

Thrombophilie Risque relatif

(IC à 95%) // non

utilisatrices

FVL 15.62 (8.66 – 20.15)

FIIL 6.09 (O.81 – 45.64)

Wu et al Thromb Hasmot, 2005

Thrombophilies Prévalence (%)

Déficit Antithrombine 0,02

Déficit Protéine C 0,2-0,4

Déficit Protéine S 1

Mutation Facteur V Leiden 5

Mutation Facteur II 2

Thrombophilie biologique – COC et

risque de thrombose

Thrombophilie Risque relatif

(IC à 95%) // utilisatrices

FVL ou FIIL 5.89 (4.21 – 8.23)

AT, PC, PS ou

Homozygote V II

7.15 (2.93 – 17.45)

Van Vlijmen et al JTH 2016

Zoller et al Circulation 2011

La thrombophilie clinique

Zoller et al 2011

Nombre d’apparenté atteint RR (IC à 95%)

1 apparenté

2.2 (1.5 – 3.3)

2 apparentés 42.1 (23.5 – 74.4)

>= 3 apparentés 47.5 (17.8 – 115.3)

Antécédents familiaux et risque de

Thromboses veineuses

Van Vlijmen et al JTH 2016

Les études récentes Etude Familiale (Pays bas )

HR ajusté

Apparenté féminin versus masculin 0,8 (0,5 – 1,3)

Age de la thrombose chez l’apparenté < 45 ans versus > 45 ans

1,8 (1,0 – 3,2)

Thrombophilie modérée versus sans thrombophilie 3,4 (1,9 – 6,0)

Thrombophilie sévère versus sans thrombophilie 11,2 (5,3 – 20,7)

COC versus pas de COC 3,2 (2,1 – 5,0)

Grossesse versus pas de grossesse 9,0 (5,3 – 15,1)

Etude familiale de cohorte: 1005 femmes avec antécédent familial MVTE (♀ ou ♂ ) avec ou sans thrombophilie

FVL+/- ou FIIL+/-

Risque absolu : Atcd familial ♀ avec FD hormonaux : 0.43 (0,3 – 0,6)

Atcd familial ♀ sans FD hormonaux : 0.13 (0,05 – 0,27)

HR3.28 [1.5 – 7.9]

Orale

- Microdosées : faible dose, prise en continu, à heure fixe pour certains

• Lévonorgestrel 30 µg ( Microval®)

• Désogestrel : 75 µg ( Cérazette®, Antigone®, Désopop®, Clareal Gé®, Optimizette®)

- Macrodosées (Pas d’AMM)

• Pregnanes: A chlormadinone (Lutéran®), medrogestone (Colprone®), A cyprotérone (Androcur®)

• Norpregnanes : acétate de nomegestrol (Lutényl®), promegestrone (Surgestone®)

Voie sous-cutanée => implant [Nexplanon®]

- 68 mg d’Etonogestrel [désogestrel] => Durée d’utilisation : 3 ans

Voie utérine (remboursé)

- 52 mg de Lévonorgestrel => Durée d’utilisation : 5 ans [Mirena®]

- 13,5 mg de Lévonorgestrel => Durée d’utilisation : 3 ans [Jaydess®]

Voie intra-musculaire (remboursé) [Depot-provera®]

- 150 mg acétate de medroxyprogestérone => Durée d’utilisation : 3 mois

Contraceptions progestatives

Types et voies d’administration

Acétate de Chlormadinone seul

(Luteran)

0.84(0.18-3.93)

Type de CO RR (IC à 95%)

Voie orale

LVN 30 g ou NETA 350 g 0,56 (0,29-1,07)

Désogestrel 75 g 0,64 (0,29-1,42)

Dispositif intra-utérin

Lévonorgestrel (Mirena®) 0,83 (0,63-1,08)

Voie intra-musculaire

Acétate de médroxyprogesterone 3,60 (1,80 - 7,10)

Pas de modification du risque Microval Cérazette Mirena Luteran ? Attention au Depo-Provera

Contraception progestative et risque

de thrombose veineuse profonde

Thrombophilie majeure GPB 2017

Thrombophilie Bergandal et al Risque relatif (IC à 95%)

Depo-Provera 16.7 (2.4 – 714) ↗

DIU Lévonorgestrel 3.2 (1.2 – 10.4) ↔

GPB 2017

Risque identique aux non

utilisatrices de progestatif et

porteuse de la mutation du facteur V

Bergandal et al, 2014

FV Leiden –Contraception progestative et Thrombose

Stratégie contraceptive ?? INTERROGATOIRE

• A quel âge cet évènement a-t-il eu lieu? 45 (UK) – 50 (HAS) ans

• Quelles étaient les circonstances de survenue? FD hormonaux

• D’autres membres de la famille ont-ils eu un ATCD veineux ? (arbre généalogique +++)

(Zoller 2011)

• Une exploration de l’hémostase a-t-elle été réalisée à la recherche d’une

thrombophilie biologique?

Décision au cas par cas prudence

rcp.contraceptiondifficile@cch.aphp.fr

En pratique – 3 ATCDS Familiaux sans anomalie biologique

• Les Thrombophilies (biologiques et cliniques)

• MICI : Maladies Inflammatoires chroniques intestinales

• Les interactions médicamenteuses

GPB 2014

Les situations cliniques

Cas clinique n°2

Mme P âgée de 25 ans, avocate, vient vous voir pour son suivi gynécologique. Elle

était suivie antérieurement à Bordeaux et n’a pas consulté depuis 2 ans.

Elle a comme principal antécédent une maladie de Crohn pour laquelle elle a déjà

subi deux interventions chirurgicales. Elle n’a pas d’antécédent familial particulier.

Elle pèse 55kg et mesure 1m75. Elle ne fume pas.

Elle utilise actuellement une contraception estroprogestative de 2ème génération.

Elle est G0P0

Quels éléments de l’interrogatoire sont importants à préciser dans ce contexte de

de MICI?

o Type de chirurgie

o Nombre de poussées

o Evaluation du risque thrombotique

• Nécessité d’une contraception efficace: la grossesse doit être

planifiée car complications fréquentes si :

– Chirurgie digestive lourde

– poussées fréquentes de la maladie (phase aiguë)

• Les risques de la contraception

– Diminution d’efficacité par malabsorption

– Risques thrombo-emboliques veineux

MICI et contraception: les enjeux

GPB 2017

• Diminution de l'efficacité des contraceptions hormonales utilisées par

voie orale s'il existe une situation potentielle de malabsorption :

– atteinte digestive sévère

– chirurgie digestive ayant entraîné une résection importante

– vomissements abondants ;

– diarrhée de plus de 24 heures.

• Augmentation du risque thrombo-embolique veineux surtout en cas de

poussées inflammatoires souvent non prévisibles.

• Si utilisation de thérapeutiques immunosuppressives

– contre-indication certaines contraceptions mécaniques (DIU-Cuivre).

MICI et contraception: les enjeux

GPB 2017

MICI et Thrombose

Kappelman MD et al Gut 2011

Pas d’étude:

MVTE –COC-MICI

GPB 2015

MICI et contraception: les enjeux

GPB 2017

MICI et contraception: En pratique

Plu-Bureau G In La contraception en pratique Masson 2013

GPB 2015

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• Une femme de 18 ans vient vous consulter car elle souhaite une contraception orale. Dans ses ATCD on note l’existence d’une épilepsie traitée par Acide Valproique (Depakine) et bien contrôlée. Elle n’a pas d’antécédents familiaux particuliers. Elle a un BMI a 20 et ne fume pas.

• Que pouvez-vous lui proposer ?

– Pas de contre-indication à une COP pas d’induction enzymatique

• Quelle est votre attitude si la patiente avait été traitée par

Lamotrigine – Courrier au neurologue avant prescription

– Augmentation des doses de Lamotrigine baisse de son efficacité

Cas Clinique

L’épilepsie

Pathologie fréquente

500000 femmes en France

Prévalence estimée entre 1 et 2%

Nombreux anti-épileptiques

sont inducteurs enzymatiques

augmentation des taux de différents CYP450 dont le CYP3A4

Nécessité de programmation des grossesses

Risque fœtal (médicament tératogène)

Maladie stabilisée

Nécessité d’une contraception efficace

Fortement inducteur

enzymatique

Faiblement inducteur

enzymatique

Anti-épileptiques Anti-épileptiques

Phénobarbital (Gardenal®,

Alepsal®, Aparoxal®, Kaneuron®)Felbamate (Taloxa®)

Phénytoine (Di-Hydan®, Dilantin®,

Prodilantin®)Topiramate (Epitomax®)

Carbamazépine (Tegretol®) Rufinamide (Inovelon®)

Primidone (Mysoline®) Oxcarbazepine (Trileptal®)

Contraception et antiépileptique

JHR/GPB 2015

Particularités : Interactions bidirectionnelles

En cas de prise de lamotrigine : Lamictal® ? COP accélération du métabolisme de la lamotrigine risque de diminution de la

[lamotrigine] jusqu’à 50% recrudescence des crises

Pas de modification avec les contraceptions progestatives seules

Contraception non hormonale à privilégier

Accélération du métabolisme des progestatifs

En cas de prise d’inducteur enzymatique faible (Topiramate

< 200 mg/j)

Contraception estroprogestative dosée à 35 µg EE

Contraception et antiépileptique

JHR/GPB 2015

Comitialité et Contraception hormonale

Anti-épileptiques inducteurs

Anti-épileptiques non inducteurs

Barbituriques (phenobarbital –

primidone) [Gardenal-Alepsal]®

Phenytoines [Dihydan® Prodilantin] ®

Carbamazepine [Tegretol] ®

Felbamate [Taloxa] ®

Topiramate [Epitomax] ® > 200 mg/jour

Rufinamide [Inovelon) ®

Oxcarbazepine (Trileptal ) ®

Ethosuximide (Zarontin) ®

Acide valproique [Depakine] ®

Gabapentine [Neurontin] ®

Pregaline (Lyrica) ®

Tiagabine [Gabitril] ®

Vigabatrine [Sabril] ®

Lévétiracetam [Keppra] ®

Lacosamide (Vimpat) ®

Attention : diminution de l’efficacité du Lamotrigine (risque de crise

d’épilepsie savoir augmenter les doses) GPB 2015

• Modification, qualitative ou quantitative, in vivo des effets d’un

médicament par un autre médicament, un aliment ou une boisson ou

des agents chimiques de l’environnement.

• Problème majeur en pratique clinique

– Emergence de pathologies nécessitant des polymédications :

• VIH....

• Où trouver l’information ?

– Vidal

– ANSM: Thesaurus des interactions médicamenteuses,

mise à jour septembre 2016

• Tableau de 234 pages

• Entrée: nom du médicament, famille du médicament

Interaction médicamenteuse

JHR/GPB 2015

ANSM: Thesaurus des interactions

médicamenteuses, mise à jour septembre 2016

ANSM, Thésaurus, juillet 2013

Interaction médicamenteuse

Interaction médicamenteuse

Interactions entre certains médicaments (CYP3A4) antiépileptiques antibiotiques Antirétroviraux Vasodilatateur (Bosentan : Tracleer®)

Le plus souvent par induction enzymatique

Risques Baisse d’efficacité du contraceptif grossesse non

désirée Baisse d’efficacité du médicament Mauvais contrôle

de la pathologie sous jacente (recrudescence des crises d’épilepsie, contrôle virologique moindre)

et la contraception hormonale

Interaction médicamenteuse

Attention au Millepertuis

JHR/GPB 2015

Les contraceptions non hormonales :

DIU au cuivre

Méthodes barrières

Stérilisation tubaire

Le SIU au Levonorgestrel

Les progestatifs injectables (MPA)

Les contraceptions macroprogestatives, en majorant la

posologie (aucune donnée dans la littérature)

Quelles contraceptions en cas

d’inducteur enzymatique

JHR/GPB 2017

• Microprogestatifs

• Implant contraceptif à l’etonogestrel

• Contraception estroprogestative minidosée

– Orale

– Patch

– Anneau

Contraceptions déconseillées

JHR/GPB 2015