Carcinogénèse gastrique, nouvelles cibles thérapeutiques

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Carcinogénèse gastrique, nouvelles cibles thérapeutiques Journées DES octobre 2012

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Carcinogénèse gastrique, nouvelles cibles thérapeutiques. Journées DES octobre 2012. Plan. Introduction Cascade pré-cancéreuse Rôle de l’environnement Rôle de l’hôte Lésions précancéreuses Pathogénie moléculaire Nouvelles cibles thérapeutiques. Introduction. Introduction. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Carcinogénèse gastrique,

nouvelles cibles thérapeutiques

Journées DES octobre 2012

Page 2: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

PlanIntroductionCascade pré-cancéreuse

Rôle de l’environnement Rôle de l’hôte Lésions précancéreuses

Pathogénie moléculaireNouvelles cibles thérapeutiques

Page 3: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Introduction

Page 4: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

IntroductionCancer gastrique = enjeu de santé public

Incidence varie selon zone géographique -> rôle de l’environnement dans la carcinogénèse

Différents types : Classification de Lauren : adénocarcinome type intestinal / type

diffus Autres formes plus rares : lymphome MALT / tumeurs stromales

Carcinogénèse : rôle de l’environnement, et de facteurs liés à l’hôte-> cascade pré-cancéreuse (accumulation d’altérations moléculaires) conduisant au carcinome invasif

Epidemiology of gastric cancers, Cancéro Dig Vol3 2011

Page 5: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Cascade pré-cancéreuse

Page 6: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Alimentation

H. PYLORI

INFLAMMATION CHRONIQUE

Polymorphisme génétique

Réponse immunitair

e

Radicaux Libres

ATROPHIE

Recrutement cellules

inflammatoiresAltérations ADN

1. ENVIRONNEMEN

T2. HOTE

3. LESIONS PRECURSEURS

Muqueuse saine

Gastrite atrophique

Métaplasie intestinaleDysplasie

Carcinome invasif

Tumeur métastatique

Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol 5 2007

Page 7: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

A. Cascade pré-cancéreuse

Anti-oxydants Dérivés N-nitrosés

Fruits légume

s

Aliments fumés

Bactéries

Anaérobies

H. PYLORI

INFLAMMATION CHRONIQUE

Sel

Radicaux libres

GASTRITE ATROPHIQUE

1. ENVIRONNEMEN

T

2. Lésion muqueuse -> réparation associée

à des lésions inflammatoires

1. Atrophie muqueuse

Facteurs pro-inflammatoires : IL-1β, IL6, IL8, TNFα,

NO

3. Augmentation mutagénicité

aliments nitrosés

Nitrates -> nitrites

Vitamine C, β carotène

Takahashi et Hasegawa 1985

Page 8: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

HP = 1e bactérie reconnue comme

carcinogène par l’OMS en 1994

A. Cascade précancéreuseRôle de H. Pylori

HELICOBACTER PYLORI

Ulcère Gastro Duodénal

Cancer

Facteurs génétiques de

l’hôteFacteurs de virulence d’H.Pylori

Facteurs environnementaux

Gastrite superficielle

Atrophie

Page 9: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

1. COLONISATION DE LA MUQUEUSE Mobilité Résistance à l’acidité gastrique Adhérence = 1e étape de la pathogénicité

Cellule épithéliale

1. Résistance aux

mouvements péristaltiques

et renouvellement

du mucus

2. Interaction directe

Bactérie <-> hôte

Récupération nutriments libérés par

l’hôte

Injection de facteurs de

pathogénicité

HP

ADHERENCE

Facteurs de virulence de HP

Page 10: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Cellule épithéliale

2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE 1. Ilôt de pathogénicité CagA

Cellule épithéliale

Jonction serrée

CagATSS4

CagA

CagAZO-1

JAM

Dysfonction1CagA

CsK

PP

C-src

Atteinte morphologie et motilité

2

= Proto-oncogène

CagA

SHP2

PP

Activation voies de signalisation cellulaire SHP2 /

ERPElongationcellulaire

Cellule colibri

3CagA

NOD1

IL-8

NFKB

Réponse pro-inflammatoir

e4

Page 11: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE 2. Cytotoxine vacuolisante VacA

Cellule épithéliale

Internalisation

Localisation mitochondriale

APOPTOSE

HP

Rôle d’adhésine

Protéine VacA

VACUOLISATION

Noyau

Activation signaux pro-

inflammatoires

+

INFLAMMATION

LcTInhibition activation et prolifération LcT

Relargage CytC

Page 12: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

HP

PI3K

AKT

Gène cible

Croissance cellulaire, motilité,

prolifération

gp130

STAT 3

P-STAT3

Prolifération, inhibition apoptose

PGNCagA

Accumulation

β Caténine

Croissance cellulaire, inhibition apoptose

TCF

CagA

Ding and al. Future oncol. 2011

3. HP et ACTIVATION CASCADES ONCOGENIQUES

Récepteur Wnt

Activation voie Wnt/β-ctn

+

Page 13: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Alimentation

H. PYLORI

INFLAMMATION CHRONIQUE

Polymorphisme génétique

Réponse immunitair

e

Radicaux Libres

ATROPHIE

Recrutement cellules

inflammatoiresAltérations ADN

1. ENVIRONNEMEN

T2. HOTE

3. LESIONS PRECURSEURS

Muqueuse saine

Gastrite atrophique

Métaplasie intestinaleDysplasie

Carcinome invasif

Tumeur métastatique

Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol 5 2007

↑ Prolifération / Réplication Induction de facteurs

de croissance

Angiogenèse

Dissociation cellulaire

Motilité / Invasion

Page 14: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Phénotype néoplasique1. morphologie cellulaire (noyaux↑

volume, hyperchromiques, mitoses)2. Organisation des glandes non

respectée

Gradient de différenciation :Bien différencié Peu

différencié (DBG)

(DHG)

Pathogénie moléculaire

Muqueuse saine

Métaplasie

intestinale

Dysplasie

Carcinome

Cancer M+

Type intestinal

Gastrite chroniqu

e

Gastrite atrophiqu

e

Infiltration de la lamina propria par :- Leucocytes mononucléés (gastrite chronique)- Polynucléaires neutrophiles (gastrite aigue)

Changement phénotypique : cellule épithéliale gastrique -> phénotype intestinal 1. Métaplasie intestinale ‘complète’ : intestin grêle (Cellules caliciformes entre les entérocytes

+ bordure en brosse) 2. Métaplasie intestinale incomplète (+/- réexpression de mucines gastriques)

Haut risque ++

Accumulation d’altérations ADN+ Pénétration des cellules

néoplasiques dans le stroma

Gastrite atrophique avancée multifocale = MAGPerte du tissu glandulaire normal = 1e étape de la cascade précancéreuse

The gastric precancerous cascade, P. Correa, Journal of digestive

diseases 2012

Cascade de Correa (1975)

Page 15: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Pathogénie moléculaire

Page 16: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Molecular pathobiology of gastric cancer, W. Yasui Scandinavian Journal of Surgery 2006

HER-2 : Récepteur tyrosine kinase transmembranaire (famille EGFR)

Surexpression = dimérisation en l’absence de ligand

-> activation de l’activité TK

Gène CDH1 code pour protéine E-Cadhérine, protéine de jonction

-> mutation = dysfonction intercellulaire, invasion

C-met = proto-oncogène codant pour protéine HGFR ‘récepteur du facteur de

croissance des hépatocytes’-> stimulation MET par HGF =

croissance , invasion + angiogénèse

Pathogénie moléculaire

Muqueuse Nle

Métaplasie intestinale

Dysplasie

Carcinome

Cancer M+

Muqueuse Nle Cancer

Type intestinal

Type diffus

Cancer M+

1. Instabilité génétique

Mutation p53

4. Réactivation télomérase =

inhibition processus de

vieillissement

Mutation APC

Mutation k-ras

Mutation / LOH p53

LOH p53 Amplification

HER2

Amplification c-met

Amplification k-sam

Hyperexpression Cycline E

Amplification Cycline E

5. Activation facteurs de croissance VEGF /

EGF et CK

Méthylation / mutation E-cadhérine

2. Inactivation de gènes suppresseurs

de tumeur

3. Activation oncogènes

7. Altération molécules d’adhésion

6. Apoptose /régulation cycle cellulaire

Page 17: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Thérapies ciblées

Page 18: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

Transcription génique

prolifération

invasionFormation métastas

es

Résistance à

l’apoptose

angiogénèse

P PP P P P

P P

Cascade de signalisation des récepteurs tyrosine kinase

d’après Herbst and coll. NEJM 2008

Cancer gastrique intestinal

Cancer gastrique

diffus

Page 19: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

Transcription génique

prolifération

invasionFormation métastas

es

Résistance à

l’apoptose

angiogénèse

Trastuzumab =

HERCEPTIN

d’après Herbst and coll. NEJM 2008

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P P P

P P

Page 20: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

+

HER-2 + : 20% des cancers gastriques Anticorps

HERCEPTIN

Internalisation ou destruction

HER2

Inhibition signal

intracellulaire

ADN

-Inhibition formation hétérodimère

-Activation tétramérisation

-> pas d’activité TK

+ potentialisation

effet de chimiothérapie

HER-2

Ac monoclonal anti HER-2 : Trastuzumab = HERCEPTIN

1e ligne du cancer gastrique avancé ou métastatique

Bang et al. Lancet 2010

Page 21: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

prolifération

invasionFormation métastas

es

Résistance à

l’apoptose

Cetuximab = ERBITUX

Panitumumab =

VECTIBIX

Essai phase III : REAL31e phase négative voire

délétèreASCO 2012

8 Etudes phase II : résultats encourageants

Etude phase III en attente : EXPAND (Xeloda Cisplatine +/- Cetuximab) résultats attendus en 2013

Cancéro dig. Vol 3 2011

d’après Herbst and coll. NEJM 2008

Transcription génique angiogénèse

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P P P

P P

Page 22: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

prolifération

invasionFormation métastas

es

Résistance à

l’apoptose

angiogénèse

Erlotinib =

TARCEVA

Lapatinib = TYVERB

Etude de phase III ‘LOGIC’ en cours : Xelox + lapatinib vs Xelox + placebo

ASCO 2012

Essai phase II : SWOG 0127Résultats peu convaincants pour cancer gastrique

JCO October 20, 2006 vol. 24 no. 30 4922-4927

d’après Herbst and coll. NEJM 2008

Transcription génique angiogénèse

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P P P

P P

Page 23: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

prolifération

invasionFormation métastas

es

Résistance à

l’apoptose

Bevacizumab =

AVASTIN

Phase III AVAGAST en 1e ligne de traitement, résultats non significatifs

Cancéro dig. Vol 3 2011

Transcription génique angiogénèse

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P P P

P P

Page 24: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

prolifération

invasionFormation métastas

es

Résistance à

l’apoptose

?

Nombreuses recherches sur inhibiteurs de C-MET

Ther Adv Med Oncol 2011

Transcription génique angiogénèse

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P P P

P P

Page 25: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

prolifération

invasionFormation métastas

es

Résistance à

l’apoptose

Inhibiteurs multikinase

Nouvelles perspectives : thérapeutiques multi-cibles :

- Meilleure efficacité du traitement combiné- Diminution résistance au traitement

Biol. Pharm. Bull, 2011

Exemple : Erlotinib + MGDC265 (Inhibiteur récepteur Met/VEGF)Traitement combiné, plus efficace que erlotinib ou MGCD265 monothérapie

American Association for cancer research Avril 2012

Inhibiteur

Transcription génique angiogénèse

EGFR = HER-1HER-

2

VEGFR

C-met R

P PP P P P

P P

Page 26: Carcinogénèse gastrique,  nouvelles cibles thérapeutiques

ConclusionCarcinogénèse gastrique modulée par des facteurs environnementaux dont HP joue un rôle majeur (facteurs de virulence) / facteurs liés à l’hôte

Cascade pré-cancéreuse de la gastrite atrophique au carcinome invasif et métastatique

Mécanismes moléculaires encore non totalement compris, mais essentiels pour le développement d’outils thérapeutiques

Thérapies ciblées : anti-HER2 efficacité prouvée, autres molécules prometteuses concernant la voie EGFR + autres voies (VEGF/HGF/ mToR)