C H I M I O T H É R A P I E S N É O A D J U V A N T E S , A D J U V A N T E S E T P A L L I A T I V E S

CANCER DE L ESTOMAC

GIRAUD Laura Dr ZAANAN Aziz

Oncologie digestive HEGP – Pr TAIEB

GENERALITES

• Incidence : 6400 / an• Sex ratio : deux hommes pour une femme• Age moyen au diagnostic : 70 ans • 3ème cause de mortalité par cancer• Type histologique : adénocarcinome 95%• Classification de Lauren :• Forme intestinale (53%)• Forme diffuse (33%)• Mixte (10%)

PRONOSTIC

• Survie globale : 15% à 5 ans

• Pronostic : fonction de la résécabilité

è Tumeur résécable : 20 à 50% à 5 ans è Métastatique : médiane 4-5 mois sans chimiothérapie

CLASSIFICATIONS CANCER GASTRIQUE

Classification UICC 2009

DIFFÉRENTS TRAITEMENTS

• Chirurgie • Radiothérapie • Chimiothérapie

BILAN DIAGNOSTIC ET EXTENSION

• Diagnostic positif : FOGD avec biopsies (examen histologique, recherche du statut HER2)• Bilan d’extension : • Scanner TAP • +/- Echo-endoscopie ( suspicion de linite, extension,

infiltration pariétale ) • TEP TDM (accord d’expert)

• Bilan pré-thérapeutique:• Etat général (OMS)• Evaluation onco-gériatrique• Nutritionnelle • Evaluation cardiologique, pulmonaire, rénale

PRISE EN CHARGE

CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE

CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE

• Essai MAGIC, cancer gastriques opérables• Critères de l’essai : survie globle / PFS• Traitement :

1. Groupe chimiothérapie (n=250)o 3 cures d’ECF préopératoireo Chirurgie après 3 à 6 semaines o 3 cures d’ECF postopératoire (6 à 12 semaines après la chirurgie)

2. Chirurgie seule (n=253)o 6 semaines après la randomisation

CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE

• Survie globale à 5 ans :• 23% si chirurgie seule, • 36,3% si chimiothérapie péri opératoire• HR : 0,75 ( 0,60-0,93), p=0,009

• Survie sans progression :• HR : 0,66 ( 0,53-0,81) p < 0,001

• 42% des patients ont effectué l’ensemble du protocole dans le bras chimiothérapie

CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE

• Chirurgie

• Anatomopathologie

Chimio péri-opératoire

Chirurgie seule

Résection curative 69% 66%Morbidité post-opératoire 46% 45%Mortalité post-opératoire 14% 15%

Chimiothérapie péri opératoire

Chirurgie seule

ypT1-T2 51% 37%

ypN1-N2 84% 70,5%

NS

NS

P= 0,002

P=0,01

CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE

• Essai FFCD 9703, 2006, phase III• Cancer gastriques jugés résécables

2 groupes :

N = 113Chimiothérapie pré-opératoire :- 2 – 3 cycles J1J28 :- Cisplatine 100 mg/m2 J1- 5FU IV 800 mg/m2/j 5j

- +/- chimiothérapie post opératoire si reponse ou stabilité chez pN+

N = 111Chirurgie seule

Ychou and al, JCO, 2006 ASCO, Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: 4510

CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE

CT pré opN=98% (87%)

CT + chirN= 113

Chirurgie N=108 (96%)

CT post op ( 1-4 cycles ) N=54 (51%)

Chirurgie N=111

Chirurgie N= 110 (99%)

CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE

• Bonne tolérance

• Résection curative RO : 84% vs 73% p = 0,004

• SSR à 5 ans : 21% (14-30%) vs 34% (HR 0,65 p =0,003) +13%• Survie globale : 24% vs 38 % (HR 0,69, p 0,02) +14%

è 5FU- cisplatine bonne alternative a l’ECF en néo adjuvant

TRAITEMENTS ADJUVANTS

TRAITEMENTS ADJUVANTS

• Objectifs : • Prévenir le risque de récidive locorégionale et métastatique • Améliorer la survie

• Différents moyens : • Chimiothérapie adjuvante• Radiothérapie adjuvante • Radio chimiothérapie adjuvante

RADIO CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE

• Essai Mac Donald, phase IIIRéséction R0

Cancer gastriques ou cardia Stade I à IV MO

2/3 T3 ou T4 85% N+

Chimiothérapie pr FUFOL Encadrant une radio chimiothérapie

(FUFOL + 45 Gy )

Pas de traitement

N=281 N=275

MACDONALD JS, et al.. N Engl J Med 2001; 345: 725-30

RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

• Survie globale : • Médiane : • 36 mois RCT• 27 mois pas RCT

• P = 0,05

• Survie sans récidive : • Médiane • 30 mois RCT• 19 mois pas RCT

• P

RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

• Mais toxicité grade 3-4 : hématologique 54%, digestive 33%• Curage ganglionnaire < D1 donc insuffisant dans

54%• 33% des patients dans le groupe RCT ont eu un

traitement incomplet (17% arrêt pour toxicité)

è radio-chimiothérapie adjuvante améliore la survie chirurgie non optimale

RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

• Cependant, remplacer la chimiothérapie FUFOL par LV5FU2 semble mieux toléré • 23 patients• 1 seul arrêt pour toxicité

Dahan L, et al. Gastroenterol Clin Biol. 2005

RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

• The ARTIST trial

Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:268-273

N= 228

N=230

RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

• DFS 3 ans : • XP/XRT/XP : 78,2% • XP : 74,2%

• P= 0,0862

• Sous groupe de patients avec envahissement ganglionnaire

• DFS 3 ans : • XP/XRT/XP : 77,5%• XP : 73,3%

• P=0,0365Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:268-273

RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

• Analyse multivariée• Amélioration de la

DFS dans le bras radiothérapie

• HR 0,6865 (IC95 0,4735 à 0,9952)

Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:268-273

CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

JAMA. 2010;303(17):17291737

CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

JAMA. 2010;303(17):17291737

HR = 0,82IC 95% (0,75-0,90)P< 0,001

CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

• Classic study• CDJ principal : DFS à 3 ans• CDJ secondaire : survie globale

BANG Lancet 379: 315-321; 2012

CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE

CANCERS GASTRIQUES RESECABLES

CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

• Bénéfice démontré par rapport à un traitement symptomatique (symptômes, QV)

• Chimiothérapie augmente la durée de vie en situation métastatique par rapport au soin de confort (HR 0,37, IC95% 0,24-0,55)

• Poly chimiothérapie plus efficaces que les monothérapies en terme de durée de vie ( HR 0,82, IC95% (0,74-0,90)

CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

Chimio Bsc HR IC95%

MuradCancer 1993

FAMTX 30 10 0,33 0,17-0,64

PyrhonenBJC 1995

FEMTX 21 20 0,25 0,25-0,47

ScheuthauerAnn hematol1996²

ELF 52 51 0,49 0,33-0,74

Total 103 81 0,39 0,28-0,52

Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;3:CD004064

EFFICACE : 11 mois vs 4,3 mois P

PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

• 5FU• Anthracyclines• cisplatine

« Anciens »

CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

Wagner A et al. J Clin Oncol 2006 Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;3:CD004064

• Poly chimiothérapie > mono chimiothérapie• Combinaison 5FU / CDDP / Anthra > 5FU / CDDP• Combinaison 5FU / CDDP / Anthra > 5fu / Anthra

PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

• 5FU• Anthracyclines• cisplatine

« Anciens »

FUP

ECF

• Taxanes• Oxaliplatine• 5FU oral• Irinotecan

« modernes »

CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

Moiseyenko V et al, ASCO 2005 Van Cutsem E et al. JCO 2006; 24: 4991-7

Objectif principal : TTP (temps jusqu’à progression)

M.A. Shah et al. ASCO 2010. Abstract 4014

DCF MODIFIE / 2 SEMAINES MOINS TOXIQUE ET PLUS EFFICACE !

PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

• 5FU• Anthracyclines• cisplatine

« Anciens »

FUP

ECF

• Taxanes• Oxaliplatine• 5FU oral• Irinotecan

« modernes »DCFmDCF

OBJECTIF PRINCIPAL :SURVIE GLOBALE

Real 2

CDDP = OXALIPLATINE5FU IV = CAPECITABINE

PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

• 5FU• Anthracyclines• cisplatine

« Anciens »

FUP

ECF

• Taxanes• Oxaliplatine• 5FU oral• Irinotecan

« modernes »DCFmDCF

EOXFOLFOX

CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

• Objectif principal : temps jusqu'à échec thérapeutique

• Objectif secondaire : - PFS, OS- Toxicité- Taux de reponse, QdV

R. Guimbaudet al, J ClinOncol27:15s, 2009 (abstr 4533 )

PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES

• 5FU• Anthracyclines• cisplatine

« Anciens »

FUP

ECF

• Taxanes• Oxaliplatine• 5FU oral• Irinotecan

« modernes »DCFmDCF

EOXFOLFOX

FOLFIRI

CHIMIOTHÉRAPIES 2ÈME LIGNE

1.Thuss-Patience 2011 (n=40) : irinotecan versus BSC : HR= 0.48 (95%CI 0.25–0.92) (p = 0.012). Survie médiane = 4.0 mois vs 2.4 mois.

2.Kang 2012 (n=202) : docetaxel ou irinotecan vs BSC : HR=0.657 [0.485-0.891] P=0.007); Survie médiane 5.3 mois vs 3.8 mois.

3.Etude COUGAR 02 (n=168) vs BSC : docetaxel

Trois phases III positives vs BSC

/3 SEM

THÉRAPIES CIBLÉES

RÔLE DE DU TRASTUZUMAB

• HER2 : récepteur codé par un proto-oncogène• Amplification génique entraine surexpression à la

surface de la cellule et à une augmentation de la division cellulaire

è La recherche de sa surexpression est nécessaire devant tout cancer

oesogastrique métastatique

RÔLE DU TRASTUZUMAB

IHC 0 OU 1+ STOP

3+ HERCEPTIN

2+ FISHSurexpression protéine HER (IHC) ou amplification

gène (FISH) : 20 à 25% des cancers gastriques

RÔLE DU TRASTUZUMAB

• Anticorps monoclonal humanisé de type IgG1• Prévient l’activation de HER2 en bloquant son

domaine extra cellulaire

RÔLE DE L’HERCEPTIN

• Etude TOGA, phase III• Efficacité de l’HERCEPTIN + chimiothérapie ( 5 FU-

Cisplatine)

• En première ligne de chimiothérapie • Cancers gastriques métastatiques, HER2 + (IHC

2+/FISH+ ou IHC3+)

Efficacy Results from the ToGA Trial: A Phase III Study of Trastuzumab Added to Standard Chemotherapy in First-Line HER2Positive Advanced Gastric Cancer, Van Cutsem E et al. Proc ASCO 2009;Abstract LBA4509

RÔLE DE L’HERCEPTIN

Survie globale

Augmentation de la survie globale de 3 mois chez les

patients traités par traztuzumab

RÔLE DE L’HERCEPTIN

Survie sans récidive

RÔLE DE L’HERCEPTIN

RÔLE DE L’HERCEPTIN

• Première thérapie ciblée efficace dans les cancers gastriques • AMM en association avec 5FU-CISPLATINE• Traitement de choix des cancers gastriques

surexprimant HER2 • Recherche de surexpression de HER2 si indication

de traitement de première ligne et pas de ci

INTÉRÊT DU BEVACIZUMAB

• Essai AVAGAST, phase III• Etudie l’intérêt de rajouter du bevacizumab à une

chimiothérapie par 5FU cisplatine dans le traitement des cancers gastriques avancés

• Objectif principal : survie globaleY. Kang et al., ASCO 2010 , LBA 4007

RÔLE DU BEVACIZUMAB

• N= 774, 95% métastatiques, 87% estomac, JOG 13%, intestinl : 40%/ diffus 50%

SURVIE A UN AN : 50% VS 42% p= 0,03

RÔLE DU BEVACIZUMAB

Une étude négative …

RÔLE DU RAMUCIRUMAB

• Essai rainbow, étude internationale • Cancers gastriques métastatiques progressifs sous

chimio par 5FU-platine

N = 655Objectif principal :

survie globale

Paclitaxel + Ramucirumab(n=330)

Paclitaxel + placebo ( n=335)

RÔLE DU RAMUCIRUMAB

• Survie a 1 an 40% vs 30%• Taux de réponse 28% vs 16%

(p=0,0001)

RÔLE DU RAMUCIRUMAB

• Efficacité du Ramucirumab en deuxième ligne de cancer gastriques progressifs

• Faible toxicité

• Premier anti angiogénique efficace dans le cancer gastrique à un stade avancé

• Essai rainfall : en cours, ramu en première ligne de cancers gastriques avancés en association avec 5FU et cisplatine

DE NOUVELLES PERSPECTIVES…

• PD1 : récepteur présent à la surface des lymphocytes T anti tumoraux • PDL1 – PDL2 : ligands de PD1

présents sur les cellules présentatrices d’Ag et les cellules tumorales• Liaison PD-L1 / L2 à PD1 :• Induit une inhibition de l’activité anti

tumorale des cellules T• Mécanisme impliqué dans le développement tumoral

PEMBROLIZUMAB

YJ Bang et al., ASCO 2015, A 4001

CONCLUSION

• Chirurgie est le seul traitement curatif• Chimiothérapie péri opératoire montre un bénéfice

pour les tumeurs >T2 et/ou N+• Chimiothérapie adjuvante à proposer selon la

tumeur, le terrain, discussion RCP• Chimiothérapie palliative en 1ère et 2ème ligne chez

patient en bon état général : bénéfice certain vs BSC • Statut HER 2 +++• Intérêt des thérapies ciblées ( Ramucirumab )