Agent anti-cancer utilisé en chimiothérapie contre les tumeurs malignes des poumons et autres.
53
Macrolide antibiotique. Remplace la pénicilline en cas d’allergie. Utilisé surtout pour les infections de la peau (incluant l’acné) Agent anti-cancer utilisé en chimiothérapie contre les tumeurs malignes des poumons et autres. Érythromycine Adriamycine Les composés 3. Préparation des carbonyles : introduction 1 O O O OH OH OH O Sucre O Sucre O O OH OH OMe O Sucre OH O OH O OH H C N NR 2 O O R OH R X O
-
Upload
kaleigh-logan -
Category
Documents
-
view
26 -
download
3
description
Les composés. Macrolide antibiotique. Remplace la pénicilline en cas d’allergie. Utilisé surtout pour les infections de la peau (incluant l’acné). Érythromycine. Agent anti-cancer utilisé en chimiothérapie contre les tumeurs malignes des poumons et autres. Adriamycine. - PowerPoint PPT Presentation
Transcript of Agent anti-cancer utilisé en chimiothérapie contre les tumeurs malignes des poumons et autres.
1
Macrolide antibiotique. Remplace la pénicilline en cas d’allergie. Utilisé surtout pour les infections de la peau (incluant l’acné)
Agent anti-cancer utilisé en chimiothérapie contre les tumeurs malignes des poumons et autres.
O
O
O
OH
OH
OH
OSucre
OSucre
Érythromycine
O
O
OH
OHOMe OSucre
OHO
OH
Adriamycine
Les composés
3. Préparation des carbonyles : introduction
O
OH
HC
N
NR2
O
O
R
OH
R
X
O
2
OH
OR
O
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OH
O
O
O
OH
OH
OH
OH
OH
OR
OR
OR
OR
OR
OOR
OR
OR
OR
OR
OHORO
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OR
OH
OMe2N
3. Préparation des carbonyles : introduction
La synthèse
Macrolide antibiotique. Remplace la pénicilline en cas d’allergie. Utilisé surtout pour les infections de la peau (incluant l’acné)
O
O
O
OH
OH
OH
OSucre
OSucre
Érythromycine
Grignard Oxydation Aldol Réduction Aldol Lactonisation
3
Clivage oxydatif des doubles liaisons
XR
HHO Oxydation
3. Préparation des carbonyles : introduction
XR
O
R
R
R
ROR
R O R
R
Oxydation des alcools
Oxydation+
4
3.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools
RR
RHO Oxydation
RR
HHO
HR
HHO
Avec assez d’énergie…
CO
O
RR
OOxydation
‒ H2
HR
OOxydation
‒ H2
Oxydation
OHR
O
‒ H2
Les méthodes
5
3. Préparation des carbonyles : introduction
Les degrés d’oxydation
HH
HH
alcaneH
C
HH
HC
HC
HC
CC
CC
CC
HOH
HH
alcoolBr
C
HH
H2NC
HC
HSC
CC
(H)C
(H)C C(H)
C(H)
OHH
aldéhyde-cétoneHO
CH
OH OC
C(H)C C(H)
HNC
C
OH
HOAcide carboxylique
OC
MeO
OC
H2N(H)C N
H2NC
HSHO
C OODioxyde de carbone
6
Réactif de Jones
3.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools
Réactif de Cr (VI)
RR
HHO
Cr O Cr
O O
O O
NaO ONa
H2SO4, acétoneRR
O
HR
HHO
Cr O Cr
O O
O O
NaO ONa
H2SO4, acétoneOHR
O
7
Dendrobium primulinum Lindl (Orchidaceae)
N
Me
Cbz
OH
OSiMe2t-Bu
PPh3. Et3N
CBr4, CH2Cl2
N
Me
Br
OSiMe2t-Bu
PhH2CO
O
NaBH4, DMSO
90 ºC, 72%
N
Me
Me
Cbz
OSiMe2t-Bu
3.1,1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI)
(-)-dendroprimine
N
Me
Me
8
(-)-dendroprimine
N
Me
Me
N
Me
Me
Cbz
OH
2N HCl (aq)
THF
N
Me
Cbz
OH
OSiMe2t-Bu
PPh3. Et3N
CBr4, CH2Cl2
N
Me
Br
OSiMe2t-Bu
PhH2CO
O
NaBH4, DMSO
90 ºC, 72%
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI)
Jones’
acétone
N
Me
Me
Cbz
OH
O
CH2N2N
Me
Me
Cbz
OMe
O
N
Me
Me
Cbz
OSiMe2t-Bu
9
OCrO
OH
HOO
H
Cr OH2
O
O
CrOCr
O
O
OHHO
O
O
H
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI) : mécanisme
CrOCr
O
O
OHHO
O
O
CrOCr
O
O
ONaNaO
O
O
HH2O
H2SO4
H2O
HOH
OCrO
OH
HOO
HH
Cr OH
O
O
HO
H
OCrO
OH
HOO H
Cr OH
O
O
H OH2
CrOO
O
HO
HCr
O
OH
HOO
H
+ +
CrOO
O
H O
H- H+
10
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI) : mécanisme
Cr OO
O H2SO4
H2OCr O
O
OH
RH
RHO
RH
ROCr
O
O
HO
H
HOH
RH
ROCr
O
O
HO
ester chromique, Cr(VI)
R R
OCr
O
OH
HO
Cr(IV)
+Étape déterminante (lente) et forcemotrice (thermodynamique). Irréversible
???? Comment on fait pour savoir ça ????
11
RH
ROCr
O
O
HO
ester chromique, Cr(VI)
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI) : effet cinétique isotopique (KIE)
R R
OCr
O
OH
HO
Cr(IV)
+
12
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI)
Cr O
O
O
Cl N
H
Pyridinium chlorochromate (PCC)
ClN
H
+Cr OO
O
Cr OO
O
N
H
CrO
O
O
ON
H
Cr OO
O
NCrHO
O
O
OHNNCr O
O
OH2OCr
O
OO
N
Cr O
O
O
N
H
CrO
O
O
ON
H
Pyridinium dichromate (PDC)
13
NO
H
i-Pr
Me
H
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI) : mécanisme avec PDC
Cr OO
O
CrO
O
O
O
H
i-Pr
Me
HN
Cr
O
O
HO
O
H
i-Pr
Me
ester chromique, Cr(VI)
CrO
OH
HO
Cr(IV)
+O
14
R OH
HO HH2O
R O
OHCr(VI)
?
3.1.1 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de chrome
Réactif de Cr (VI) : oxydation des alcools primaires en acides
R OH
H H
alcool primaire
R O
HCr(VI)
hydrate
Cr OO
OH
H2ORH
OHOCr
O
O
HO
HRH
OHOCr
O
O
HO
ester chromique, Cr(VI)
15
R OH
HO HH2O
3.1.2 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base d’autres métaux
Réactif de Mn(VII) : oxydation des alcools primaires en acides
R O
OHMn(VII)
R OH
H H
alcool primaire
R O
HMn(VII)
hydrate
MnO
O
O
OK
RH
OHOMn
O
O
O HOHK
RH
OHOMn
O
O
O
ester manganique, Mn(VII)
-H2O
MnO
O
HO+
16
perruthénate d’ammonium
Réactif de Ru(VII) : cycle catalytique
N
O
MeO
oxyde de N-méthylmorpholine(NMO)
N(n-Pr)4RuO
O
O
O
R CH2OH
R CHO
O
O
ORu
N(n-Pr)4
N
O
Me O
RuO O
O
N(n-Pr)4
N
O
Me
N-méthylmorpholine(NMM)
mécanisme identique à KMnO4
3.1.2 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base d’autres métaux
17
Anti-cancer/anti-apétant
O
OH
OAcMe
O
O
OAcMe Me
O
OO
O
(les oxydants à base de Cr et autres conduisent à des produits de décomposition)
TPAP (5%)
NMO, 40% rdt.
calodendrolide
OH OH
O
TPAP (10%)
3 eq. NMO2 eq. H2O
Réactif de Ru(VII) : applications
3.1.2 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base d’autres métaux
18
Cl
O
OH
H
R OH
HO HH2O
Réactif de Cl(III) : oxydation des alcools primaires en acides
R O
OHCl(III)
R OH
H H
alcool primaire
R O
H
NaClO2
(eau de javel)
NaH2PO4
hydrate
NaCl
O
O
RH
OHOCl
OHOH
RH
OHOCl
O-H2O
Cl
OH+
H3O+
pour trapper le chlore
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
19Réactif de I(V) : periodinanes
RH
RHO
O
O
OAcOAc
RH
RO
I
H
OAc
R R
O
OI
O
OAc
I(III)
+
OI
O
HOO
OI
O
AcO OAcOAc
Ac2Op-TsOH
90 ºCO
O
OAcOAc
RH
RO
I-H+
I
OH
O
KBrO3
H2SO4
periodinane de Dess-Martin, I(VI)
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
20
cytovaricine
Isolé par Isono et collaborateurs en 1981 de cultures de Streptomycettes diastatochromogénus.Fait parti de la famille des antibiotiques oligomycin et rutamycin
Structure elucidée par analyse des rayons-X en 1983.Puissant inhibiteur des cellules cancéreuse de type Sarcoma (Yoshida)
O
OO
Me
HO
O
OH
OH
OH
Me
Me
OH
Me
OH
OH O OOMe
OHMe
OMe
MeMe
H
Streptomycettes
Réactif de I(V) : periodinanes
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
21
O
OO
Me
HO
O
OH
OH
OH
Me
Me
OH
Me
OH
O O OOMe
OHMe
OHMe
MeMe
H
Réactif de I(V) : periodinanes
O
OO
Me
HO
O
OH
OH
OH
Me
Me
OH
Me
OH
OH O OOMe
OHMe
OHMe
MeMe
H
O
OO
Me
Et3SiO
O
O
O
OSiEt3
Me
Me
OSiEt2iPr
Me
OSiEt3
OH O OOMe
OSiEt3Me
OMe
MeMe
H SiMeMe
t-BuMe2Si
Periodinane de Dess-Martin, 90%
O
OO
Me
Et3SiO
O
O
O
OSiEt3
Me
Me
OSiEt2iPr
Me
OSiEt3
O O OOMe
OSiEt3Me
OMe
MeMe
H SiMe
Me
t-BuMe2Si
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
22
O
OO
Me
Et3SiO
O
O
O
OSiEt3
Me
Me
OSiEt2iPr
Me
OSiEt3
O O OOMe
OSiEt3Me
OMe
MeMe
H SiMe
Me
t-BuMe2Si
O
OO
Me
HO
O
OH
OH
OH
Me
Me
OH
Me
OH
O O OOMe
OHMe
OHMe
MeMe
H
HF, pyridine, 91%
O
OO
Me
HO
O
OH
OH
OH
Me
Me
OH
Me
OH
OH O OOMe
OHMe
OMe
MeMe
H
cytovaricine
Réactif de I(V) : periodinanes
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
23Moffatt
Réactif de S(IV)
MeS
Me
O
MeS
Me
OC
NCy
NCyH
H2PO4
t.p.
C NN
DCC
HPO4
MeS
Me
O
NHCy
NCy
O
H H
RH
MeS
Me
O
NHCy
NCyHPO4
RCH2 OH
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
t.p.
MeS
Me
O
NHCy
NCy
O
H H
R
H
O
NHCy
NHCy
urée
O
NHCy
NCyH Me
SMe
O
H
R
DMS
++
DMSO, H2PO4, DCC
DMSO
24
CH2S
Me
O H
HR
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
Swern
DMSO, Cl(CO)2Cl, Et3N
MeS
Me
O
MeS
Me
O
DMSO
OCl
O Cl
MeS
Me
O O
O Cl
Cl
MeS
Me
O O
O Cl
Cl MeS
Me
ClO
CO
O Cl
O
Réactif de S(IV)
CH2RO
H
MeS
Me
O
HH
RH
Cl
NEt3
CH2
SMe
O
HH
R
Cl HNEt3
CH2S
Me
O
HH
R
O
R
H
MeS
Me
DMS
25
3.1.3 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; oxydants à base de non-métaux
Réactif de S(IV)
PMBO
OMe
OH PMBO
OMe
O
H
Swern
97%
C5H11 OH
O
C5H11 O
OH
C5H11
OO
C5H11 O
OPDC, CH2Cl2
ou
TPAP, NMO
+
2 diastéréoisomères
C5H11 OH
O
C5H11 O
OHSwern
97%C5H11
OHO
C5H11 O
O
via
26
O
H
3.1.4 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; alcools allyliques et benzyliques
Réactif de Mn(IV)
MnO2
CHCl389%
OH
HO OH5
O OH
H
5
MnO2
Et2O75%
HO
OH
H
HHO
OH
H
HH
testostérone
MnO2 (10 éq.)
EtOAc78%
27
3.1.4 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; alcools allyliques et benzyliques
Pratique toé !
OH
HO
CO2H
HO
OHHO CHOHO
28
PO
PO O
N NOR
O
O
O
O
HO
NN
NH2
OO
HOOH
N
H2NO
NADP+
3.1.4 Préparation des carbonyles : oxydation des alcools ; biooxydation
La bio-oxydation
O
H
H
H
Rétinol(vitamine A1)
O
HRétinal
Enzyme
PO
PO O
N NOP
O
O
O
O
HO
NN
NH2
OO
HOOH
N
H2NO
H
H
NADP-H
29Réactif de Pb(IV) et I(VII)
HO
R
OH
RX X
R R
OI
O
OO
ONa
X XI
O
ONa
O
OR R
OPb
O
AcO
X X
OAc
Pb
OAc
AcO
OAc
OAc
O
RX
O
RX
OO
OO
OH
OH OO
O
H
NaIO4 / CH2Cl2
satd. NaHCO3 / H2O72%
+
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
30Réactif de Pb(IV) et I(VII)
O
O
OH
HO
O
OH
H
O
O
IOO ONa
NaIO4
(ou Pb(OAc)4)
O
OPb(OAc)3
HAcO
Pb(OAc)4
O
O
PbAcOOAc
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
31Réactif de Pb(IV) et I(VII)
R
O
R
O
OI
O
O OOH
HH
R R
OI
O
O OOH
OHHO
R R
OO HO
IO
O OOH
HH3IO5
R
O
HOR
O
OH
IO O
OH
+
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
32
OsO
O
O
OOsO4
éther / eau
Réactif de Os(VIII) et I(VII)
RR R
R
OsO
O
O
O OH
H
OH
H
OsO
O
O
OO
HO
HH H
OHHO
OsO O
HO OH
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
33
Stéréospécifique (stéréospécificité)Le mécanisme oblige les deux ‘OH’ à être sur la même face.
Réactif de Os(VIII) et I(VII)
Me
H
OsO4
éther / eau
Me
HOH
OHMe
HOH
OH
stéréospécifique et stéréosélectif (stéréosélectivité)deux ‘OH’ sur la même face mais choix d’une des faces.
Me
HPh
Me
HOH
OH
Ph
OsO4
éther / eau
Me
HHO
HO
Ph
+
95 : 5
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
34Réactif de Os(VIII) et I(VII)
Me
Me O
MeO
Me
OsO4 (cat.)
éther / eau NaIO4
+
Le tétraoxyde d’osmium est très toxique (paralyse les poumons)et il coûte très cher.
solution : quantité catalytique
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
35
tétraoxyde d’osmium
IO
NaO O
Operiodate de sodium
OsO
O
O
O
OH
OOOs
HO
IO
O O
O
O
OOOs
O
Na
HH
Réactif de Os(VIII) et I(VII)
Me
Me
O
MeO
Me+
IO
O
OH2O +
O
ONaOOs
O
IHO
O O
OH
IO
O
ONaH2O +
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
36
R2
H O
R2
H
OO R2 R2
H HO
OO
ozonide
R1 R2
H H
OO
O
molozonide
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
R1 R2
H H
OO
O
R1
H O
R2
H
OO
R1 R2
H HO
OO
ozonide
R2
HO
R1
H
OO
R1
H O
R1
H
OO R1 R1
H HO
OO
ozonide
a) O3, CH2Cl2b) H2O2
R1
H O O R2
H
37
R1 R2
H H
OO
O
molozonide
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
R1 R2
H H
OO
O
a) O3, CH2Cl2b) H2O2
R1
H O
R2
H
OO
R1 R2
H HO
OO
ozonide
R1 R2
H HO
OO
H
H2OLa solution devient légèrement acide
OO
H
R1 R2
H HO
H2O
H2O
t.p.R1 R2
H H
OO
OH
H
OHO
HH
R1
H
OO
H
O R2
H
OO
HH
t.p.R1
H O O R2
H
R1 CO2HR2 CO2H
H2O2
38
R1 R2
H HO
OO
H
Zn / HOAc
R1 R2
H H
OO
O
molozonide
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
R1 R2
H H
OO
O
a) O3, CH2Cl2b) Zn / HOAc
R1
H O
R2
H
OO
R1 R2
H HO
OO
ozonide
R2
OH
HO
O
H
ZnH2Ot.p.
R1
H O O R2
H
Zn
R1
HO
OH H
H
39
Ph3P
R1 R2
H H
OO
O
molozonide
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
R1 R2
H H
OO
O
a) O3, CH2Cl2b) PPh3
R1
H O
R2
H
OO
R1 R2
H HO
OO
ozonide
R2
HO
OPPh3
- Ph3P=OR1
H O O R2
H
PPh3
R1
HO
40
R1
R2HH
O
OO
MeOH
R1 R2
H H
OO
O
molozonide
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
R1 R2
H H
OO
O
a) O3, CH2Cl2b) NaBH4 / MeOH
R1
H O
R2
H
OO
R1 R2
H HO
OO
OMeH
OHR1
H H
a) NaBH4 chap. 4b) H3O+
H
R2H
OOMe
HH
HOR2
HH
NaBH4
R1
R2HH
O
OOOMe
H
T.P.R2
H
HO O
MeO
R1
H O
T.P.
HO-HOMe
O R2
H
T.P.
41
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
L’ozone
O
Ha) O3, CH2Cl2
b) Zn/ HOAc
OH
OH
a) O3, EtOH
b) NaBH4
HO
H
OMe
O
OMe
OH
a) O3, CH2Cl2
b) PPh3O
OMe
OOH
a) O3, acétone
b) H2O2
42
- CO2
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
Pratique toé !
OMOM
O
Me
OMe
Me
OBn
Me
OMOM
O
Me
OMe
Me
OBn
Me
HOa) O3, CH2Cl2
b) H2O / H2O2
O3 / H2O2
OMOM
O
Me
OMe
Me
OBn
Me
O
OO
O
HO
HO
HO
Par quel intermédiaire cette ozonolyse passe-t-elle pour donner l’acide?
43
H
HO
H H
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
Clivage de diols dans les systèmes vivants
H
HO
H H
OH
Cytochrome
>1 étape
H
HO
H H
O O OHH
O2
NADPH(HO—OH)
Cholestérol
O
H
HO
H H
O
Pregénolone
H2O
Enzyme
Bris du lien O—O= force motrice
Précurseur biosynthétique de la progestéroneUtilisé en hormonothérapie
44
3.3 Préparation des carbonyles : oxydation benzylique
Oxydation benzylique avec KMnO4
MeMeO
O
H
MeOKMnO4
H2O, pyr.79%
MeMe
O
O
OHKMnO4
H2O, pyr.75%
O
OH
MeO
Me
Me MeKMnO4
H2O, pyr.0%
45Oxydation benzylique avec KMnO4
Me
MeMe
MeKMnO4
H2O, pyr.Me
MeMe
HO2C
PhAcHN
MeKMnO4
H2O, pyr.
PhAcHN
O
O
NaOCl
CO2HCO2H
CO2H
3.3 Préparation des carbonyles : oxydation benzylique
46
CO2H
Pratique toé !
Br
Me
a) Mg(0), CuI, etherb) MeI
KMnO4
H2O, pyr.
3.3 Préparation des carbonyles : oxydation benzylique
47
H
H
Oxydation allylique enzymatique
3.3 Préparation des carbonyles : oxydation benzylique
H
H
OH
H
H
O
HO O
O
H
O
O
H
O
amorpha-4,11-diène artémisineacide artémisinique
Cytochrome
(O2, Fe+3 Fe+2)
2 x
NADP+
48
O
OH O OH
Oxydation benzylique enzymatique
3.3 Préparation des carbonyles : oxydation benzylique
O
OH O OH
OH O
OH O OH
OH
OCytochrome
(O2, Fe+3 Fe+2)
2 x
NADP+
chrysophanol Aloe-émodine Rhein
Propriétés purgatives et laxatives
49
3.2 Préparation des carbonyles : hydrolyse d’alcynes
Hydrolyse avec de l’acide
R H R Me
OH2SO4
H2O
H
HSO4
HSO4
R H
HH2O HO
R
H
HHSO4
HR
H
50
3.2 Préparation des carbonyles : hydrolyse d’alcynes
Oxymercuration
R H R Me
OH2SO4
H2O
R H R Me
OHg(OAc)2
H2SO4
acide très dilué
51
AcO Hg OAc
AcO
R H
Hg OAc
H2O
3.2 Préparation des carbonyles : hydrolyse d’alcynes
Oxymercuration
R H R Me
OHg(OAc)2
(cat).
H2SO4
HO
R
HgOAc
t.p.
O
R
HgOAc
tautomérisation
O
R
HgOAc
H
t.p.
HOAc.
O
R
HtautomérisationHg(OAc)2
52
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
Pratique toé !
O O
C7H12
OC6H10
O
C12H12O2
53
3.2 Préparation des carbonyles : clivage d’un lien C-C
Pratique toé !
CR
H
HH
Me
O
R
Hg(OAc)2
(cat).
H2SO4
