BIOSTATISTIQUES – Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluations (2)

11/03/2015BACCINO Julie D1CR : Claire MARIEBiostatistiquesPr. J.GAUDART12 pages

Stratégies thérapeutiques : schémas expérimentaux et évaluations (2)

Le prof a répondu à une question sur les essais per protocole et en intention de traiter :

Un essai d'équivalence : essai qui cherche à prouver que deux molécules sont équivalentes. Mais l'égalité parfaite ne pourra jamais être trouvée. A partir du moment où on est dans une fourchette prédéfinie, on considère que l'efficacité des 2 molécules est identique. Ceci est valable lorsque la randomisation est respectée.Si un patient (du groupe placebo) se trompe et prend le traitement au lieu de prendre le placebo :

– soit on l'intègre au groupe traitement mais dans ce cas là on casse la randomisation → analyse per protocole

– soit on le garde dans le groupe placebo mais dans ce cas là le pourcentage de guéri sera plus élevé → analyse en intention de traiter ITT. → Appliquer l'analyse ITT dans un essai d'équivalence va entraîner des erreurs puisqu'on va rapprocher abusivement les deux résultats et donc on risque de conclure à tort l'équivalence uniquement car on a gardé le patient qui s'est trompé de traitement dans son groupe de départ.

Dans un essai de supériorité on veut prouver l'écart d'efficacité. Si on fait une analyse en ITT on va rapprocher abusivement le groupe placebo du groupe traité, et si le test détecte quand même la différence alors « on a gagné ». Si la différence est encore visible alors l'essai de supériorité a prouvé la supériorité du médicament.

DONC :

→ Dans une analyse de supériorité il faut toujours faire une analyse en intention de traiter ITT

→ Dans une analyse d'équivalence il faut toujours faire l'analyse per protocole.

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Plan A. Phase I

I. Définition et objectifs II. Modalités de réalisation III. Schéma d'étude et plan expérimental

B. Phase II I. Définition et objectifs II. Modalités de réalisation III. Schéma d'étude et plan expérimental

C. Phase III I. Définition et objectifs II. Modalités de réalisation III. Schéma d'étude et plan expérimental

D. Phase IV I. Définition et objectifs II. Modalités de réalisation III. Schéma d'étude et plan expérimental

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A. Phase I

I. Définition et objectifs

Définitions ANSM

Les essais de phase I sont des essais cliniques de première administration chez l'Homme, en dose unique d'un médicament expérimental (nouvelle substance active). On y étudie le choix de la première dose, la progression de dose et le protocole d’administration aux volontaires.

Objectif :

Principal : évaluation à court terme de la sécurité du médicament, en fonction de la dose.Secondaire : un premier profil pharmacocinétique/pharmacodynamique

II. Modalités de réalisation

Protocole :

Le centre de recherche doit être habilité et un lieu unique (tous les aspects de surveillance doivent être concentrés sur un lieu pour étudier la sécurité).Ces essais se font sur des sujets sains, parfois malades (maladie grave, toxicité), sur de très petits effectifs et homogènes.Il s'agit souvent d'essais ouverts, non contrôlés et non comparatifs.L'administration est le plus souvent unique.Tout ceci permet de déterminer : → le choix de la première dose→ le choix des paliers de dose→ le choix de la dose maximale.

La première dose

La première dose administrée de la nouvelle substance active ne doit entraîner aucun effet toxique détectable à court terme.Elle est choisie sur la base des données animales d'exposition (espèce la plus sensible) et des données in vitro.Elle est utilisée pour estimer la clairance de la substance active chez l'homme.Ainsi on peut estimer :

– la dose humaine :● NOAEL : No Observed Adverse Effect Level = dose sans effet toxique.● NOEL : No Observed Effect Level = dose sans aucun effet.

(« même si on est bientôt à Pâques. !» trolololo...)

– le facteur de sécurité ≥ 10

Le facteur de sécurité est choisi en fonction : – de la faible valeur prédictive des modèles pré-cliniques– de la nature des organes cibles identifiés en toxicologie– de la non linéarité de la relation dose-concentration– de la relation pharmacodynamie/pharmacocinétique inconnue ou de type tout ou rien

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– du mécanisme d'action pharmacologique ou toxique non connu– de la dose avec effet toxique et de la dose avec effet pharmacologique– de la voie métabolique : si la voie métabolique est unique avec un fort métabolisme, alors les risques

sont plus importants.

Les paliers de dose :

La progression des doses uniques croissantes doit se faire sur des critères de tolérance clinique :

On va augmenter progressivement la dose pour voir à partir de quand le volontaire sain va voir un effet. Il faut au préalable définir comment évaluer les doses.

La dose initiale est de 2 mg. Si tout va bien on donne 4 mg à d'autres patients. Et si avec 4mg tout va bien aussi, on donne 6 mg à d'autres patients etc..

On peut au lieu de faire dose x2 (2, 4, 8), faire dose+2 (2, 4, 6).On peut aussi avoir quelque chose qui monte moins vite : 2 puis 3,5 puis 5,5....

La dose maximale :

La dose maximale correspond à la première dose qui entraîne une manifestation clinique ou biologique décelable (qu'elle soit toxique ou bénéfique).

Dose Maximale Tolérée (DMT) = première dose qui entraîne un effet indésirable.

Sur les volontaires sains on ne peut que constater les effets indésirables et non bénéfiques puisqu'ils ne sont pas malades.

On recherche les toxicités limitantes (TL) et la relation dose/toxicité (on compare la dose basse inactive et la dose haute toxique). La toxicité est évaluée : du grade 0 au grade 4. On parle de Toxicité Dose Limitante (DLT).

Le protocole doit toujours préciser :

– le nombre de volontaire recevant en même temps la substance– l'intervalle entre un volontaire et le suivant– les critères d'administration ou de non administration au suivant (critères objectifs)– le délai entre une dose et la dose suivante (second bloc)– les modalités de décisions (qualification, personnes responsables...)

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III. Schéma d'étude et plan expérimental

Exemple de plan expérimental : le schéma « 3x3 » :

On prend 3 volontaires sains, auxquels on donne la dose définie initialement divisée par le facteur des sécurité.Si personne ne présente d'effet (pas de DLT), on passe au schéma de dose suivant. On augmente la dose. Ainsi de suite.Si à un moment donné, on a un problème sur un patient ou plus, alors on va inclure à nouveau 3 patients à la même dose. Soit on a 1 patient sur 6 qui a présenté un problème, alors on peut passer à la dose suivante. Soit on a 2 patients ou plus sur 6 qui présentent un effet indésirable, et dans ce cas là on arrête l'escalade de dose

B. Phase II

I. Définition et objectifs

Définition :

Les essais de phase II sont des essais cliniques d'administration à l'homme le plus souvent malade, une ou plusieurs doses, en administration unique ou répétée, d'un médicament expérimental.

Objectifs

Principal : évaluation à court terme du profil Pharmacocinétique/pharmacodynamique.secondaires : tolérance et efficacité thérapeutique

En pratique on peut décomposer les phases II en phase II A et phase II B.Phase II A : pharmacocinétique/pharmacodynamiePhase II B : pilote d'efficacité.Les deux sont considérées comme phase II car il s'agit d'une administration chez un petit nombre de malade.

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II. Modalités de réalisation

Protocole :

Les essais de phase II se font dans des centres de recherches habilités. Il s'agit d'étude multicentrique.Ces études se font sur des sujets malades, parfois sains, en effectif petit ou moyen et homogène.Il s'agit d'une administration unique ou répétée (sur la base de la phase 1).Les études se font en essais double aveugle, contrôlés, randomisé ou en essais séquentiels répondant aux règles d’arrêt précoce :

– arrêt précoce pour une substance non efficace.– arrêt précoce pour substance efficace.

III. Schéma d'étude et plan expérimental

Plan expérimental séquentiel : Simon-2 stage désign

Plan Simon à 2 étapesJe commence avec 15 personnes. - Si sur ces 15 personnes j'ai 5 succès ou moins : on arrête → stop inefficacité. - Si j'ai 6 succès ou plus, on inclut 31 patients de plus : au total on a donc 46 patients.

- Si sur ces 46 patients, j'ai 18 succès ou moins, je rejette la molécule → stop inefficacité. - Si sur ces 46 patients, j'ai 6 succès du début + 13 succès de l'étape 2, alors on arrête en disant que ça

marche → Stop efficacité

C. Phase III

I. Définition et objectifs

Définition :

Les essais de phase III sont des essais cliniques démontrant la preuve de l'intérêt d'un médicament expérimental (avant AMM) chez le malade (dans une indication précise).

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Objectifs :

Principal : évaluation à moyen terme de l'efficacité.Secondaires : tolérance en situation thérapeutique et pharmacodynamie/pharmacocinétique en situation thérapeutique.

Autres objectifs secondaires possibles :– conditions optimales de prise– ajustement des posologies– durée du traitement nécessaire pour un effet donne– profil des patients répondeurs– interactions médicamenteuses éventuelles– conditions de surveillance du traitement– modalité d’arrêt du traitement

II. Modalités de réalisation

Protocole :

Les essais cliniques de phase III doivent être contrôles (comparatif), randomisés, réalisés en double aveugle, étude multicentrique, réalisés en analyse en intention de traiter ITT, sur un grand nombre de patients en tenant compte des critères d'inclusion.

L'organisation doit être rigoureuse et doit présenter une méthodologie adaptée pour répondre à la question posée cad l'objectif principal.

Il y a nécessité de définir le traitement et le contrôle, et de définir les interventions autorisées (autres traitement...)

III. Schéma d'étude et plan expérimental

Les patients sont sélectionnés selon les critères d'inclusion et après recueil de leur consentement.Au cours de l'étude la randomisation assure la comparabilité et il faut essayer d'assurer la comparabilité des 2 groupes tout au long de l'étude.

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Dans ces cas là, on peut faire une relation de causalité (possible si seulement la comparabilité est assurée du début jusqu'à la fin de l'étude).

Il faut dont assurer la comparabilité des groupes au début (randomisation), en cours d'étude (double aveugle, prise en charge identique), et en fin d'étude (analyse en intention de traiter). Ceci permet alors de conclure en terme de causalité.

Si la comparabilité est assurée, si les biais sont prévenus par le protocole ou corrigés lors de l'analyse, si le pourcentage de guérison est significativement plus importante dans le groupe traité que dans le groupe contrôle, alors le traitement est « plus efficace » que le contrôle.

Attention /!\ :– la maladie doit être définie de manière précise et consensuelle → indications thérapeutiques– l'efficacité doit être définie aussi de manière précise et consensuelle → résultat attendu du traitement

Exemple : Le prof reprend l'exemple du cours précédent sur l’hypercholestérolémie familiale.

Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia, NEJM 2008.

Ezitimibe a obtenu l'AMM en 2002 aux USA et en 2003 en France.

En 2004, le journal Prescrire écrit :« un hypocholestérolémiant sans intérêt clinique démontré ».

De 2002 à 2006 une étude d'efficacité a été réalisé : – maladie : hypercholestérolémie familiale– traitement : simvastatin + ezetimibe – contrôle : simvastatin (24 mois)– double aveugle, randomisé– critère de jugement principal : variation de l'épaisseur intima-media (artères carotides)– critères de jugement secondaires : taux de LDL-cholestérol

Fin de l'étude en avril 2006.Une publication est sortie en octobre 2008 → scandale ! soupçon de changement du critère de jugement principal.

Au départ 1180 patients éligibles à l'étude. 408 ne sont pas entrés dans l'étude. 772 sont rentrés dans une période de traitement à la simvastatin sur placebo : étape préalable d'évaluation biologique de la prise en charge. 52 sont alors exclus pour causes d'effets indésirables.720 sont alors prêts pour la randomisation.

– 357 prennent simvastatin + ezetimibe– 363 prennent simvastatin + placébo

Parmi les 357 , 41 n'ont pas poursuivi l'étude : est ce que le fait que 41 patients n'ont pas poursuivi l'étude, ne remet remet pas en cause la comparabilité des groupes ? Peut on encore parler de causalité ?338 sont inclus dans l'analyse de base.

Au final :322 patients et 320 patients pour l'analyse de l'objectif principal.

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357 et 363 patients pour l'analyse de la sécurité.

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Principaux résultats : Initialement il ne doit y avoir aucune différence significative entre les deux groupes.Statistiquement il y a une différence significative pour le 'body mass index' mais cette différence n'est pas significative cliniquement.Mais on peut quand même se poser des questions sur la randomisation.Il a un petit bémol à ce niveau là donc.

Initialement :

Aucune différence.On peut donc accepter la comparabilité initiale des groupes.

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A 24 mois :

On a des différences significatives au niveau des LDL.On a une baisse importante du LDL mais pas du HDL.On peut penser que le médicament a diminué significativement le LDL.

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Épaisseur de l'intima-média de la carotide :

A 24 mois, aucun effet du médicament sur l'épaisseur de la carotide :

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Le critère de jugement principal : épaisseur intima-média artères carotides→ critères de jugement intermédiaire (ce n'est pas une maladie)→ pas d'effet significatif, pas d'efficacité prouvée

Le critères de jugement secondaire : taux de LDL-cholestérol→ critères de jugement intermédiaire (ce n'est pas une maladie)→ effet significatif, mais critère secondaire.

Le traitement est actuellement indiqué comme adjuvant à un régime hypocholestérolémiant, seul ou en association, dans l'hypercholestérolémie familiale. Son efficacité reste indéterminée dans la prévention des complications de l'athérosclérose. (HAS 2009)

D. Phase IV

I. Définition et objectifs

Définition :

Les essais de phase IV sont des essais cliniques réalisés après AMM en situation de prescription (non expérimentale), en dehors du développement de nouvelles indications ou associations.

Objectifs :

Principal : pharmacovigilanceSecondaires :

– efficacité en situation thérapeutique réelle– pharmacodynamie/pharmacocinétique en situation thérapeutique réelle– interactions médicamenteuses– patients particuliers

II. Modalités de réalisation

Protocole :

Il s'agit d'essais contrôlés complémentaires : soit on a affaire au même produit de référence mais dans une autre population, soit on a affaire à un autre produit de référence.Ce sont des étude descriptives sur les intérêt et limites, et sur les découvertes exploratoires à confirmer.Ce sont des études analytiques : facteurs de risques d'effets indésirables...Elles permettent ainsi l'étude du mécanisme d'action sur de plus grands échantillons.Ce sont également des études promotionnelles.

Calanques + rocher de 10cm + fragilité + chaussure de Baruk = curry = chef de bus en carton = randhawawa = y'en a marre = baby chou choubidou (assume ton surnom) = « t'as déjà imaginé un toucan sans bec ? » = « est-ce que les poissons ont déjà eu soif » = « la sodomie ça se prépare ? ». Merci de ta présence (tu évites donc une photo dossier en guise de dédicasse).

#boireunthéenamphiçadevientdangereux

CR : Procrastination n.f : Tendance à remettre au lendemain. - Du latin procrastinatio, de pro- et crastinus, « du lendemain » (voilà maintenant je te la sors quand tu veux cette définition, au mot près ! ;p)

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