1

Bien vieillir avec le

VIH

Vieillissement

cérébral

Dr Jacques GasnaultDr Jacques Gasnault

UF de suite et UF de suite et réadaptationréadaptation

CHU BicêtreCHU Bicêtre

VIIIVIIIèè Congrès de la SFLS Congrès de la SFLSStrasbourg, 12 octobre 2007Strasbourg, 12 octobre 2007

2

Risque cérébral associé à l’infection par le VIH

• Vieillir avec le VIH– Risque cérébral

• Vieillissement cognitif normal– Troubles Neuro-Cognitifs liés au

VIH

• Comorbidités– Diabète

– Risque vasculaire

– Alzheimer

3

Age : maladie VIH plus sévère ?

Tranche d’âge

Accès Tardif* RR (IC 95%)

< 30 1

]30, 40] 1,8 (1,6-1,9)

]40, 50] 2,5 (2,3-2,9)

]50, 60] 2,9 (2,6-3,3)

>60 3,4 (2,9-4,0)

Diagnostic plus tardif

Immuno-sénescence

Réponse virologique

Progression clinique

* CD4 < 200/µL ou SIDA inaugural (Lanoy et al., XVth IAC, Bangkok 2004)

4

Age : maladie VIH plus sévère

Figure 1. Mean CD4 cell count increase during HAART according to age at treatment initiation and the baseline HIV RNA level in 3015 HIV-infected patients.

(d’après Grabar et al. AIDS 2004)

0

200

400

600

800

0 3 6 9 12 15 18 21 24Time since initiation of HAART (months)

CD

4 m

ean

incr

ease

(c

ells

/µL

)< 50 years > 50 years

≥ 5 log cp mL-1

< 5 log cp mL-1

Baseline

5

Age : maladie VIH plus sévère

Diagnostic plus tardif

Restauration immune sub-optimale

•Malgré une bonne réponse virologique

Risque de progression clinique plus rapide

(Grabar et al. AIDS 2004)

Risque cognitif ?

6

La plainte mnésique

Le malade « j’ai un trouble de la mémoire »

Le médecin « a-t’il un trouble du rappel ? »

• Trouble fonctionnel ou trouble lésionnel ?

• A quel niveau se situe le trouble ?

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ENCODAGE STOCKAGE RECUPERATION

Saisie de l’information

et du contexte

Maintien de l’information

Recherche et évocation de l’information

Les processus mnésiques

attentionindiçage

8

Plainte Mnésique

Veterans Aging Cohort 5-Site Study (1803 patients dont 1047 HIV+)

(Justice et al. AIDS, 2004)

9

La plainte cognitive (le plus souvent mnésique) est-elle synonyme de déficit ?

–Evaluer les performances cognitives

–Et les facteurs psycho-affectifs sous-jacents

La plainte mnésique habituelle

Etude MACS (von Gorp 1991)

• 256 VIH- vs 233 VIH+ asymptomatiques

• Pas d’association entre plainte cognitive et performances aux tests

• Corrélation entre la plainte cognitive et les symptômes dépressifs

(score CES-D)

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Le continuum des troubles cognitifs

VieillissementNormal

VieillissementNormal

Déficit Cognitif

Léger

Déficit Cognitif

Léger

Syndrome Démentiel

Syndrome Démentiel

Plainte mnésique

isolée

Déficit objectivable par des tests

Altération de l’autonomie

pour les AVQ

11

Cohorte PAQUID 1988-2001Incidence des Démences

12

Troubles Neurocognitifs liés au VIH

Critères modifiés du HIV Neurobehavioral Research Center - Neurology 2007

TNCVIH

Critères Neuropsychologiq

ues

Critères Fonctionnels

Déficit Cognitif Asymptomatiq

ue

déficit ≥ 1DS dansau moins 2 champs cognitifs distincts

Normal

Trouble Neuro- cognitif Léger

déficit ≥ 1DS dansau moins 2 champs cognitifs distincts

Interférence légère avec les AVQ les plus exigeantes

Démence Associée au

VIH

déficit > 2DS dansau moins 2 champs cognitifs distincts

Interférence marquée avec les AVQ : perte

d’autonomie

AVQ = activités de la vie quotidienne

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Trouble Neuro-cognitif Léger : un diagnostic qui reste méconnu

Présentation clinique peu spécifique Structure psychique antérieure Retentissement « social » longtemps

modéré Chevauchement symptomatique

Evaluation Neuropsychologique Atteinte sous-cortico-frontale Batterie de tests Dépistage (Rapport Yeni,

2006)

• Après 50 ans

• En cas de mauvaise observance identifiée

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Réserve Cognitive

Processus dynamique de plasticité neuronale qui permet d’optimiser les performances cognitives (compensant en partie la perte neuronale liée à l’âge)

• Recrutement d’autres régions cérébrales

• Utilisation de stratégies cognitives alternatives

Multifactoriel Réserve cognitive :

Vieillissement normalInfection VIH

15

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

Haute Basse Haute Basse

Réserve cognitive

Mém

oire

ver

bale

(z-

scor

e) HIV+ HIV-

Performances cognitives dans 2 populations masculines : 75 VIH+ asymptomatiques vs 50 VIH- d’âge moyen comparable (30 ans)

(Stern et al. 1996)

16

0

1

2

3

4

5

6

Digit

Symbol

Trail B Log.

Memory

RAVLT Rey Copy Rey

Recall

VIH- Agés VIH- J eunes SIDA

Déclin similaire pour•Fonctions mnésiques•Fonctions exécutives

36a

70a

Déclin Cognitif plus Précoce ?

(Hinkin et al. Can J Aging, 1990)

17

Âge : Facteur de risque cognitif

0%

25%

50%

< 50 ans > 50 ans

TNL DAV Hawaii Aging with HIV Cohort

TNL : p < 0.01

DAV : p = 0.04

OR ajusté* = 3.3(Valcour et al. Neurology, 2004)

* Education, origine ethnique, nadir CD4, charge virale, dépression, statut thérapeutique et addiction active

(n = 198)

18

VIH et syndrome démentiel à l’ère des combinaisons ARV

Persistance chez certains patients de TNCVIH des troubles cognitifs malgré l’efficacité des ARV

Modification du phénotype clinique des TNCVIH

Risque évolutif vers Alzheimer (DTAlz) ?

Synergie ?

19

Inflammation chronique persistantesous cART

Corrélation entre DAV et présence d’ADN proviral circulant

Y compris si CVIH indétectable

Source probable : monocytes/macrophages activés

(Shiramizu 2005)

DAV

All Individuals

Undetectable VL

Normal

20

DAV : Modification du Phénotype

Forme clinique plus corticale• Modifications du phénotype clinique

(Brew 2004, Cysique 2004, Valcour 2006)

• Difficile à ≠ avec Alzheimer débutant

Atteinte Hippocampique• Perte neuronale précoce dans

l’hippocampe

• (Lawrence et al. 2002)

• Hypermétabolisme en PET scan : Lobe temporal médial > Noyaux Gris Centraux (Brew

2002)

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Maladie d’Alzheimer

• Démence dégénérative

– Déficits cognitifs multiples (mémoire ++)

– Atteinte néocorticale

– Etiologie inconnue

• Diagnostic– Pas de marqueur fiable

• Certitude = Neuropathologie

– Plaques amyloïdes

– Dégénérescence neurofibrillaire

– Perte neuronale et synaptique

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Convergences DAV - DTAlz

• Age élevé

• Syndrome métabolique (Diabète, Dyslipidémies, …)

• Comorbidité vasculaire

• APOE4 surtout après 50 ans (Valcour et al 2004)

• Présence de dépots amyloïdes après 40 ans(Esiri et al. 1998, Green 2005)

• Diminution du taux du peptide Amyloïde β42 dans le LCR (Brew 2005, Clifford 2007)

• Inflammation cérébrale chronique

23

Cohorte Hawaïenne

0%

10%

20%

30%

Normal TCL DAV

Statut cognitif

Dia

bète

(%

)VIH : diabète et statut

cognitif

En cas de Diabète, risque de DAV (vs TCL, Normal) :

OR ajusté* = 5.7

•âge, éducation, origine ethnique, CD4, durée d’infection à VIH, usage d’inhibiteur de protéase et autres FdR vasculaire (HTA, tabagisme et cholestérol)

(Valcour et al. J AIDS, 2005)T

(n = 199)

24

Risque vasculaire en fonction de l’âge

Inci

den

ce

/ 10

00 P

Y/

95%

CI

Events

PYFU

2 5 25 30 38 34 22 20 12 11

2167 5904 9778 7282 4255 2978 1670 892 419 264

Age group

0

10

20

30

40

50

60

70

80

25-30

30-35

35-40

40-45

60-65

45-50

50-55

55-60

65-70

>70

(The D.A.D. study group AIDS, 2004)

25

VIH, ARVet accidents cérébro-vasculaires

• Risque plus élevé au cours de l’infection à VIH ?

• Rôle de l’exposition aux ARV ?– Toxicité directe ?

– plutôt Indirecte (syndrome métabolique, …)

• Risque vasculaire «spécifique» ?– Synergie avec facteurs classiques de risque

vasculaire

– Etude SMART

26

Etude SMART

27

VIH et APOE4

• APOE4 = Allèle 4 de l’apolipoprotéine E– Facteur de risque génétique connu pour DTAlz

– 15% de porteur dans la population générale

• Présence de DAV X2 si E4+ (n=11, 30%)– vs E4- (n=33, 15%)

(Corder et al. Nature Med, 1998)

• Cohorte Hawaïenne (Valcour et al. J Neuroimmunol, 2004)

– DVA : OR ajusté = 2.9 si AP0E4+ après 50a

– NS avant 50a

28

VIH et Plaques Amyloïdes

• Dépôts cérébraux de protéine béta-amyloïde (PβA)

– Extracellulaires (plaques)

– Intraneuronaux

• Dans environ 50% des cas

• Corrélés à la perte neuronale

(Green et al. 2005)

DTAlz

VIH

29

VIH et Plaques Amyloïdes

• Neprilysine : endopeptidase neuronale qui dégrade PβA

• TAT inhibe neprilysine in vitro (80%)(Rempel et al, 2005)

30

Diminution du taux du peptide neurotoxique Amyloïde β42 dans le LCR de patients DAV comme dans DTAlz

Clifford IAS 2007

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Activation du système microglial

• TNC associé au VIH : activation microgliale persistante (Tardieu 2005)

– Raréfaction dendritique

– Mort neuronale

• Activation microgliale

– au cours de DTAlz(Minagar et al. 2002, Willliams et al. 2002)

– Park, SEP

• DTAlz = Voie finale commune ?

Section of AD brain immunostained with an antibody (HAM-56) that labels microglia, macrophages, and vascular endothelium.

(Cummings et al. 1998)

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Conclusions

Alzheimer : Risque évolutif ?Nécessité d’études prospectives

Lutter contre les facteurs de risque

Prévalence en hausse des troubles cognitifsDépistage

Une population qui vieillit