Béta-Bloquants et Cirrhose. Du Bon Usage

Didier LebrecINSERM U-773 et Service d’Hépatologie

Hôpital Beaujon

CLICHY

Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?

Evaluation du Blocage Adrénergique

Prévention desHémorragies

EffetsHémodynamiques

?

? ?

Comment Contrôler la Dose des Béta-Bloquants ?

Evaluation duBlocage

Béta-Adrenergique

ExercicePhysique

Diminution de la FC

Concentration

des Béta-Bloquants

Prévention des Hémorragies

Test àl’Isoprénaline

(CD25)

EffetsHémodynamiques

Gradient de Pression Hépatique

DébitCardiaque

HémodynamiquesNon invasives

Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?

Evaluation du blocage béta-adrénergiqueDiminution de la fréquence cardiaqueTest à l’isoprénaline Concentration plasmatique de propranololExercice physique

Effets hémodynamiquesGradient de pressions hépatiques

Débit cardiaqueTests non-invasifs

Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?

Contrôle du blocage béta-adrénergique

Diminution de la fréquence cardiaque

« La dose qui diminue la fréquence cardiaque de repos d’environ 25 % pendant 12 heures »

Lebrec et al. N Engl J Med 1981;305:1371-4.

Facteurs Associés aux Récidives Hémorragiques chez les Malades

Recevant du Propranolol

Facteurs p

Absence de persistance de diminution

de la fréquence cardiaque 0,01

Abstinence incomplète 0,01

Pauvre observance 0,02

Poynard et al. Hepatology 1987;3:447-51.

Comment Evaluer l’Efficacité des Béta-Bloquants ?

Evaluation du blocage béta-adrénergiqueDiminution de la fréquence cardiaqueTest à l’isoprénaline Concentration plasmatique de propranololExercice Physique

Effets hémodynamiquesGradient de pression hépatique

Débit cardiaqueTests non-invasifs

Récidives Hémorragiques et Modifications du

Gradient de Pression Hépatique (GPH)

Réduction du GPH

< 10 % 10-19 % > 20 %

Nombre de malades 2 19 22

Nombre de récidives 0 5 (26 %) 9 (40 %)

Valla et al. J Hepatol 1987;5:144-8.

Réduction du GPH > 20 % ou

Réduction du GPH à < 12 mm Hg

« Répondeurs Hémodynamiques »Définition

Récidives Hémorragiques et Modifications du Gradient de Pression Hépatique

0

25

50

Non répondeursRépondeurs

%P<0,001

Feu et al. Lancet 1999;346:1056-9.

Causes des Discordances

Délai entre les 2 mesures hémodynamiques Autres traitementsAbstinence Amélioration de la cirrhosePrésence d’une infectionSévérité de la cirrhose Facteurs responsables du gradient de

pression hépatique

Facteurs Responsables du Gradient de Pression Hépatique

Pression porteDébit sanguin porteRésistance vasculaire intra

hépatiqueDébit sanguin de l’artère hépatiqueDébit sanguin dans les circulations

collatérales

ConclusionsL’administration de fortes doses de béta-

bloquants (160 à 320 mg par jour de propranolol ou de 80 à 160 mg de nadolol) associée à une diminution importante et prolongée de la fréquence cardiaque est la meilleure façon de prévenir les hémorragies digestives chez les malades atteints d’hypertension

ConclusionsLe risque d’hémorragie est plus élevé

chez les non-répondeurs que chez les répondeurs hémodynamiques.

Des études cliniques et hémodynamiques sont encore nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes responsables de l’hypertension portale et de ses complications

Contre-indications aux Béta-Bloquants

Broncho-pneumopathie chronique obstructive

Asthme

Insuffisance cardiaque non contrôlée

Bloc auriculo-ventriculaires des 2e et 3e degré

Maladie du sinus

Bradycardie (<40-50 battements par min)

Phénomène de Raynaud

Phéochromocytome non traité

Hypotension artérielle

Anomalies Pulmonaires et Hypertension Portale

Prévalence %Asymptomatique Symptomatique

Hypertensionpulmonaire 2 0,7

Syndromehépatopulmonaire 15 <0,1

Effets Délétères des Béta-Bloquants chez les Malades Atteints d’Hypertension Porto-Pulmonaire

Marche de 6 minutes (% d’augmentation) : 23 0,01Fréquence cardiaque (% d’augmentation) : 25 <0,01Débit cardiaque (% d’augmentation) : 25 <0,01Résistance vasculaire pulmonaire (% de diminution) : 19 <0,01

Provencher et al., Gastroenterology 2006;130:120-6.

Conclusions

Chez les malades atteints d’une hypertension porto-pulmonaire, l’utilisation des béta-bloquants est associée à une diminution du test de la marche.

Ces résultats suggèrent que les béta-bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.

Anomalies Pulmonaires et Hypertension portale

Effets Délètères des Béta-Bloquants chez les Malades

Atteints de Cirrhose et d’Ascite Réfractaire

Caractéristiques des Malades

BB+ BB-(n=77) (n=74)

Age (années) 61 ± 12 60 ± 11Fréquence cardiaque (b/min) 65 (54-79) 77 (63-89)*Child-Pugh B/C 20/57 29/45Score de MELD 18,8 ± 4,0 18,9 ± 4,2Cirrhose alcoolique n (%) 36 (47) 49 (66)CHC, n (%) 24 (31) 17 (23)Moyenne ± DS ou médiane

Il n’existait pas de différence significative entre les 2 groupes sauf la fréquence cardiaque et la présence de varices œsophagiennesSersté et al. Hepatology2010;52:1017-22.

1,0

Su

rvie

0,5

0,0

Mois

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Sans béta-bloquants

Béta-bloquants

p < 0,0001

Survie des Malades Atteints de Cirrhose avec une Ascite Réfractaire Traités ou non par des

Béta-Bloquants

Sersté et al. Hepatology 2010;52:1017-22.

Concentration de la Rénine Plasmatique Avant et Après Paracentèse chez les Malades Recevant des

Béta-Bloquants

Sersté et al. J Hepatol 2011;55:794-9.

Concentration de la Rénine Plasmatique Avant et Après Paracentèse chez les Malades sans Béta-Bloquants

Sersté et al. J Hepatol 2011;55:794-9.

Conclusions

Chez les malades atteints de cirrhose et d’ascite réfractaire, l’utilisation des béta-bloquants est associée à une mortalité élevée.

Ces résultats suggèrent que les béta-bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.

Hazard Ratio (95%CI)

Class C of Child-Pugh

Hepatocellular carcinoma

Etiology of refractory ascites

Treatment with beta-blockers

Renal impairment

0,1 10,5 5 10 15

Hyponatremia 7.07 (3.77-13.25)

1.76 (1.09-2.8)

1.94 (1.25-3.02)

2.61 (1.63-4.19)

3.27 (1.73-6.17)

2.57 (1.91-3.44)

How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension?

Estimation duBlocage Adrénergique

Exercice

Diminution de laFréquence Cardiaque

ConcentrationPlasmatique

Prévention desHémorragies

Test à l’Isoprénaline

(CD25)

EffetsHémodynamiques

Gradientde

Pression

DébitCardiaque

TestsHémodynamiques

Non Invasifs

Comment Contrôler la Dose des Bêta-Bloquants ?

Evaluation Du Blocage

Bêta-Adrénergique

Prévention des

Hémorragies

EffetsHémodynamiques

?

? ?

How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension?

Assessment of beta-blockade

Physical exercise

Persistent decrease in heart rate (excercise heart rate) following moderate physical excercise (climbing one flight of stairs).

Cales et al. Br J Clin Pharmacol 1989;27:763-70.

Hemodynamic Effects of Beta-Blockers in Patients with Portal Hypertension

Pression porte : decreaseGPH : decreaseDébit sanguin azygos : decreaseDébit cardiaque : decreaseMean arterial pressure: no changeHepatic blood flow: no changeRenal blood flow: no changeCerebral blood flow: no change

How to Monitor Drug Treatment for Portal Hypertension?

Assessment of beta-blockade

Isoprenaline test*- propranolol concentration

No significant correlation between the decrease in HVPG and propranolol concentrations or CD25.

*The dose of isoproterenol which increases the heart rate by 25 beats per minute i.e., CD25.Jiron et al. Eur J Clin Pharmacol 1985;28:353-5. Caujolle et al. Scand J Gastroenterol 1988;23:925-30. Bercoff et al. Hepatology 1984;3:451-3.

Récidives Hémorragiques et Modifications du

Gradient de Pression Hépatique

Récidives (%)

Répondeurs 12/28 43moins de 12 mm Hg - 9

Non Répondeurs 4/16 25

Cormick et al. J Hepatol 1998;28:1015-9.

Première Hémorragie et Modifications du Gradient de Pression Hépatique

Hémorragie

Répondeurs 2/30 (7 %) moins de 12 mm Hg 0/12

Réduction >20 % 2/18 (11 %)

p=0,06Non Répondeurs 7/19 (37 %)

Merkel et al. Hepatology 2000;32:930-4.

Récidives hémorragiques et la Réponse du Gradient de Pression Hépatique

Récidives

Répondeurs 1/13 (8 %)moins de 12 mm Hg 0/9réduction >20 % 1/4 (25 %)

Non répondeurs 8/18 (44 %)

Villanueva et al. N Engl J Med 1996;334:1624-9.

Causes des Hémorragies Digestives

HémorragieInsuffisance

Hépatocellulaire

HypertensionPortale

Autres

+

+

+

+

?

?

Conclusions

Chez les malades atteints de cirrhose et d’ascite réfractaire, l’utilisation des béta-bloquants est associée à une mortalité élevée.

Ces résultats suggèrent que les béta-bloquants ne doivent pas être administrés chez ces malades.