Traitement de la cirrhose virale C (G1)

par trithérapie

EPU Paris-Diderot

Samedi 12 janvier 2012

Pr Tarik Asselah

MD, PhDService d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3

University Paris Diderot Hôpital Beaujon, Clichy

tarik.asselah@bjn.aphp.fr

• Introduction

• Essais thérapeutiques (F3 et F4)

• Résultats dans la « vraie vie »

• Perspectives et conclusion

Traitement de la cirrhose virale C (G1)

- Eradication du virus ≈ guérison

- Diminution de l’inflammation

- Réduction de la Fibrose

- Diminution de la cirrhose et des complications

- Réduction du risque de carcinome hépato-cellulaire

- Amélioration de la survie

Réponse virologique prolongée (RVP)

Maylin et al Gastroenterology 2008

Cardoso, et al. Journal of Hepatology 2009

0 2 4 6 8 10 12

Time Since Last Treatment (years)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1 ,0

Cu

mu

lati

ve

In

cid

en

ce

of

HC

C

SVR (-)

SVR (+)

p<0.001

Incidence du CHC selon la RVP

Hôteo Ethnieo Ageo Sexe o Alcoolo Diabèteo Observanceo Cirrhose

Viruso Génotypeo Charge Virale

Prédiction de la

réponse

Prédiction de la Réponse au Traitement

Moucari R et al. Gastroenterology 2008, Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005Asselah T et al. GUT 2006, McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002

Traitement antérieuro Non réponse

Hôteo Cirrhose

Viruso Génotype 1a

Prédiction de la

réponse

Prédiction de la Réponse au Traitement

Moucari R et al. Gastroenterology 2008, Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005Asselah T et al. GUT 2006, McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002

Traitement antérieuro Non réponse

Types de Réponse

Réponse prolongée

Non répondeur

Traitement

Durée

Rechuteur

RépondeurpartielA

RN

VH

C

Breakthrough

Limite de détection

6 mois

• Introduction

• Essais thérapeutiques (F3 et F4)

• Résultats dans la « vraie vie »

• Perspectives et conclusion

Traitement de la cirrhose virale C (G1)

Plusieurs stades de Cirrhose

Courtesy Pr Bedossa

Telaprevir: RVP et F3/F4 (naïfs)R

VP

(%

)

PR48

140/288n/N=

Advance1 Illuminate2

INCIVO (telaprevir) EU SmPC

T12PR

237/290

PR48

26/73

T12PR

48/73

F0-F2 F3-F4

RV

P (

%)

T12PR ITT

302/391

F0-F2 F3-F4

T12PR ITT

96/149

SVR, considered virologic cure, was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used

Pol.S et al. Hepatology 2011: 54: 374A

RV

P

Rechuteurs Répondeurspartiels

Répondeursnulls

38 167 15 62 15 57 17 47 5 18 5 32 18 59 9 38 10 50

Telaprevir: RVP et F3/F4 (pré-traités)

Boceprevir : RVP et F3/F4 (naïfs)R

VP

(%

)

PR48

123/328

BOC44/PR48

211/313n/N=

F0–F2 F3/F4

BOC RGT

213/319

BOC44/PR48

22/42

BOC RGT

14/34

Adapted from Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

PR48

9/24

*p<0.001 for both boceprevir arms vs PR48; ‡p=1.00 for boceprevir vs PR48**p=0.31 for boceprevir vs PR48

*

‡

**

*

F 0-2 F 3-4

Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.Bruno S et al. J Hepatol 2011: 54: S4

Boceprevir : RVP et F3/F4 (pré-traités)R

VP

(%

)

4840 12 3624

Durée du traitement en cas de cirrhose

BOC+ Peg-IFN + RBVPeg-IFN + RBV

≥100 IU/mL:Stop 3 drugs

Detectable:Stop 3 drugs

TVR + Peg-IFN + RBV

Peg-IFN + RBV

>1000 IU/mL:Stop 3 drugs

>1000 IU/mL:Stop 3 drugs

Detectable:Stop PR

Detectable:Stop PR

INCIVO (telaprevir) EU SmPC; VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

Règles d'arrêt !

Bocéprévir (Victrelis)

Evaluation Critère Recommandations

S 12 ARN-VHC > 100 UI/mL Arrêt trithérapie

S 24 ARN-VHC détectable Arrêt trithérapie

Télaprévir (Victrelis)

Evaluation Critère Recommandations

S 4 ou S 12 ARN-VHC > 1000 UI/mL Arrêt trithérapie

S 24 ARN-VHC détectable Arrêt bithérapie (PR)

Objectifs :Eviter la sélection de variants résistantsEviter la poursuite d'un traitement inutile

Essais de phase III et cirrhose

• Peu de patients avec cirrhose (compensée):

– Telaprevir : • ADVANCE1 = 47

• ILLUMINATE2 = 61 247• REALIZE3 = 139

– Boceprevir :

• SPRINT-24 = 40 79• RESPOND-25 = 39

1. Jacobson IM, et al, N Engl J Med 2011;364:2405-16 2. Sherman KE, et al, N Engl J Med 2011;365:1014-243. Zeuzem S, et al, N Engl J Med 2011;364:2417-28 4. Poordad F, et al, N Engl J Med 2011;364:1195-2065. Bacon BR, et al, N Engl J Med 2011;364:1207-17

• Introduction

• Essais thérapeutiques (F3 et F4)

• Résultats dans la « vraie vie »

• Perspectives et conclusion

Traitement de la cirrhose virale C (G1)

Cohorte Cupic (analyse intermédiaire)

• Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres• Malades génotype 1, cirrhose compensée, non répondeurs (rechute, réponse

partielle) dans le cadre de l’ATU de cohorte • Analyse intermédiaire à S16 sur 497 malades

PEG-IFNα-2a + RBVTVR + PEG-IFNα-2a + RBV Suivi

484 160 128

Semaines

72

BOC + PEG-IFNα-2b + RBV SuiviPEG-IFNα-2b + RBV

36

BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour

TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour

Hézode C, AASLD 2012, A51

Analyse intermédiaire

Malades, n (%) Telaprevir (n = 292)

Effets indésirables graves (EIG)* 132 (45,2 %)*

Arrêts prématurés liés aux EIG 43 (14,7 %)

DécèsSepticémie, choc septique, pneumopathie, endocardite, rupture de VO

5 (2,6 %)

Infection (Grade 3/4) 19 (6,5 %)

Décompensation hépatique (Grade 3/4) 6 (2,0 %)

Rash Grade 3/(SCAR) 14 (4,8 %)

Anémie

Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl)

Grade 3/4 (< 8,0 g/dl)

Utilisation EPO

Transfusion sanguine

Réduction dose ribavirine

55 (18,8 %)

34 (11,6 %)

157 (53,8 %)

47 (16,1 %)

38 (13,0 %)

*334 EIG chez 132 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction

Cupic : tolérance du telaprevir (S16)

CUPIC : efficacité du telaprevir (S16)

Per protocol

0

20

40

60

80

100

S4 S8 S12 S16

ITT

5855

92

80

93

79

92

67

Mal

ades

ave

c A

RN

VH

C in

déte

ctab

le (

%)

161/276 161/292 236/257 236/292 230/247 230/292 196/212 196/292

Malades, n (%) Boceprevir (n = 205)

Effets indésirables graves (EIG)* 67 (32,7 %)*

Arrêts prématurés liés aux EIG 15 (7,3 %)

DécèsInfection pulmonaire

1 (0,5 %)

Infection (grade 3/4) 5 (2,4 %)

Décompensation hépatique (grade 3/4) 6 (2,9 %)

Rash Grade 3/SCAR 0

Anémie

Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl)

Grade 3/4 (< 8,0 g/dl)

Utilisation EPO

Transfusion sanguine

Réduction dose ribavirine

48 (23,4 %)

9 (4,4 %)

95 (46,3 %)

13 (6,3 %)

22 (10,7 %)

*158 EIG chez 61 malades ; SCAR : severe cutaneous adverse reaction

CUPIC : tolérance du boceprevir (S16)

Cupic : efficacité du boceprevir (S16)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 Per protocol

ITT

S4 S8 S12 S16

3 2

4238

64

55

77

58

Mal

ades

ave

c A

RN

VH

C in

déte

ctab

le (

%)

5/194 5/205 77/181 77/205 112/174 112/205 118/154 118/205

Hézode C, AASLD 2012, A51

Cupic : facteurs préthérapeutiques prédictifs de complications sévères

Facteurs OR IC 95 % P-value

Plaquettes < 100 000/mm3 3,11 1,32-7,73 0,0098

Albumine sérique < 35 g/l 6,33 2,66-15,07 < 0,0001

• Introduction

• Essais thérapeutiques (F3 et F4)

• Résultats dans la « vraie vie »

• Perspectives et conclusion

Traitement de la cirrhose virale C (G1)

Asselah T et al. Liver International 2012

Cycle viral et cibles thérapeutiques

Cibles thérapeutique dans le développement des DAAs

Asselah et al. Liver International 2013

ABT-450

ABT-267

ABT-333

RBV

80n = 41 79 79 79 45 45

ABT-450

ABT-333

RBV

ABT-450

ABT-267

RBV

ABT-450

ABT-267

ABT-333

ABT-450

ABT-267

ABT-333

RBV

ABT-450

ABT-267

RBV

ABT-450

ABT-267

ABT-333

RBV

SV

R 1

2

(IT

T)

8W 12W 12W

Naïve Patients Null Responders

ABT-450/r + ABT-333 + ABT-267 + RBV (Abbott)Anti-protéase Anti-polymérase Anti-NS5A

Poordad et al. NEJM 2013

G1 naifs et non répondeurs

W24EOT

HC

V R

NA

< 2

5 U

I/m

l (%

)

W4 W12 SVR 4

ASV 200 mg x 2/j + DCV

ASV 200 mg x 1/j + DCV

n = 18 1820 20 20 2018 18

65

100

85

70

89

0

20

40

60

80

100

6567 55 6589

< LOD (10 UI)

Detectableand < LOD (25 UI)

89

6583

70

89

89

SVR 12

2018

65

65

78

78

Asunaprevir + daclastavir (BMS)Anti-protéase Anti-NS5A

Lok A, et al. AASLD 2012, A79Lok et al. NEJM 2012

A1 and A2 : G1b répondeurs nuls

We have a dreamMartin Luther King J (1963, Washington)

1 Grande Efficacité

2 Faible RésistanceTANCE

3 Activité PAn-Génotypique

4 Durée courte

5 ProfIL de tolérance favorable

6 Bonne observanCe (1 à 2 prises par jour)

7 Voie orAle (sans IFN)

8 Peu d’inTeractions médicamenteuses

9 Cirrhose et VIH-VHC

10 COût accessible

ERADICATION du VHC

Les 10 missions pour le traitement « magique »

Conclusion

• Les patients avec cirrhose virale C sont candidats au traitement et en cas de RVP, ils développent moins de complications (qu’en cas d’échec du traitement).

• Un suivi rapproché est nécessaire en raison des complications. Consultation toutes les 2 à 4 semaines pendant les trois premiers mois

– NFS toutes les 2 semaines les 3 premiers mois

– Charge virale  à S4, S8, S12, S24, en fin de traitement, et 6 mois après l’arrêt du traitement.

• De nombreuses molécules (DAAs) sont en développement.