Bases théoriques de l’infection par le VIH

Module optionnel P2Année universitaire 2011/12

Dr Laurence Boyer

QUELQUES DATES (1)

Juin 1981 : identification d’un S.I.D.A. chez des jeunes homosexuels

américains

Janvier 1983 : identification d’un nouveau virus

1985 : test de tous les dons du sang obligatoire

AZT = Rétrovir = Zidovudine

QUELQUES DATES (2)

1986 : découverte du HIV2 en Afrique de l’Ouestdéclaration obligatoire du stade Sida maladieprise en charge à 100% de la maladie Sida

1988 :mise en place des C.D.A.G. création de l’A.N.R.S.

1996 : arrivée des anti-protéases disponibilité de la charge virale

QUELQUES DATES (3)

Juillet 1997 : traitement d’urgence pour les soignants

Avril 1998 : extension des traitements d’urgence à toute la population

(AES)

Juin 2000 :l’ ONUSIDA souligne l’explosion du Sida en Afrique…

promesse des laboratoires aux pays pauvres lors de la conférence mondiale à Durban en 07/02 pour accès aux ttt.

Mars 2003 : déclaration obligatoire de la séropositivité VIH

Évolution de l’infection

Dans le monde: Environ 15 000 nouveaux cas d’infection par VIH chaque jour en

2008 Plus de 95 % dans les pays en développement Environ 2000 cas chez les enfants < 15 ans

En France: environ 150 000 personnes infectées par le VIH dont 30 000 au stade Sida. 50 000 qui ne connaissent pas leur statut, ou ne veulent pas de

suivi 7000 nouvelles infections /an 1700 décès /an.

Données 2008 en France 67% des personnes découvrant leur séropositivité sont

des hommes (augmentation régulière depuis 2003 où ils représentaient 58%)

Âge moyen de diagnostic de l’infection par le VIH est de 38 ans. L’âge moyen est stable chez les hommes L’âge moyen a augmenté chez les femmes (33,7 ans en 2003,

36 ans en 2008). Parmi les personnes découvrant leur séropositivité en

2008, 60% ont été contaminés par des rapports hétérosexuels, 37% par des rapports homosexuels, 2% par usage de drogues injectables.

Prévalence de l'infection

Source : OMS

Nouvelles séropositivités VIH de 1992 à 2009

44

24

44 42 41 4135 38

4646 48

33

77

61

30 342931

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Homo/bisexuel Toxicomane hétérosexuel Autres

Service de Maladies Infectieuses et Tropicales - CHU Nancy

423835

4141

31

29

424444

24

0

10

20

30

40

50

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Homo/bisexuel Toxicomane hétérosexuel

Transf.hém. Autres

Nouvelles séropositivités

Sida et décès VIH de 1990 à 2009

24

57

169 7

15 16

714

6

70

813 10 11 8 7 713

4

17

495150

47 55

85

14

53

40

65 67

41

11

10

16

53

9 9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Décès VIH

Sida

ConstatMalgré toutes les campagnes de prévention, qu’elles

soient ciblées « grand public » ou « groupe à risque » le nombre de nouvelles contaminations ne diminue pas.

La proportion des personnes contaminées par des rapports hétérosexuels est en augmentation constante

L’épidémie reprend de plus belle chez les homosexuels, dans un contexte de résurgence de la syphilis et de diminution des comportements de prévention

Causes de la progression de l’épidémie?

Succès des trithérapies depuis 96, la maladie paraît moins mortelle => Elle est considérée comme une

maladie chronique, le risque est désormais de prendre des traitements à vie…

reprise d’une activité sexuelle, car sida moins visible (des maladies opportunistes très repérables comme Kaposi se sont raréfiées),

La trithérapie rassure, la « peur de contaminer l’autre » diminue, de même que la « peur de se faire contaminer »

50 000 personnes vivent avec le VIH en France sans le savoir!!!

Plan VIH/sida/IST 2010/14: Dépistage systématique, proposé à toute la population générale de 14 à 70 ans.

Rôle du médecin généraliste.

Le virus VIH

Protéase

Origine et variabilité génétique des VIH

Renforcement de l’hypothèse d’une introduction de virus simiens chez l’homme, qui serait à l’origine des infections à VIH :

Par mise en évidence d’un lien étroit de parenté génétique entre VIH1 de groupe N et virus similaires chez chimpanzés

Par découvertes de liens génétiques entre VIH2 et virus similaires chez singe mangabey.

MODES DE TRANSMISSION

3 modes de transmission identifiés Sanguine ( et liquides biologiques contenant du sang)

VIH = 0,3% , VHC = 3% , VHB = 30% Risque résiduel lors d ’une transfusion

Sexuelle ( un seul contact suffit !) La plus fréquente à l’échelle planétaire Risque majoré par pénétration anale et IST

Materno-fœtale Lors de la grossesse Lors de l ’accouchement Lors de l ’allaitement

Quantification du risque sexuel

Le risque est plus grand lors des rapports anaux: Le risque est plus grand pour le sujet réceptif (passif): fragilité de la

femme. Le risque est majoré en cas de lésions anales ou vaginales associées

( IST: herpès, gonocoque, Syphilis, mycose…)

La fellation constitue un risque faible, mais non nul, de contamination: le risque est plus grand pour le sujet réceptif (celui qui fait la fellation):

augmentation du risque si éjaculation, si lésions muqueuses (irritations des gencives, aphtes…)

Risque de transmission Mère-Enfant

Le taux de transmission du VIH de la mère à l’enfant est actuellement, en France, de 1 à 2% sous traitement.

Le rapport bénéfice / risque est en faveur du traitement préventif, mais:

Toxicité à moyen et long terme des ARV donnés au cours de la grossesse? ( des bébés naissent non contaminés, mais développent des pathologies neurologiques à distance…recombinaison des ARV et matériel génétique…)

Nécessité d’informer les femmes VIH + enceintes ou ayant un désir de grossesse

Amélioration de la prise en charge des couples séro -discordants, ou des couples où les 2 sont séropositifs, désireux de devenir parents, par un accès plus large aux techniques de Procréation Médicale Assistée.

PAS DE TRANSMISSION

Par les insectesPar la vaisselle ou le linge … (attention! rasoir, brosse à dents, ciseaux, coupe-

ongle… => hépatite C)Par contact corporel non sexuelPar le baiser ou les caressesRapports protégés (préservatifs)

Physiopathologie: Les cellules cibles du VIH

Ce sont des cellules qui portent à leur surface un récepteur spécifique (molécule CD4) sur lequel viendra se fixer le virus :

Cellules du système immunitaire : lymphocytes CD4 ou T4 macrophages

Cellules du système lymphatique : cellules folliculaires dendritiques des ganglions

Cellules du système nerveux : cellules microgliales du cerveau

Les organes lymphoïdes sont un réservoir important du VIH.

CYCLE REPLICATIF DU VIH

Histoire naturelle de l’infection par le VIH

Le risque de dégradation immunitaire est lié à la multiplication du virus (mesurée par charge virale VIH dans le sang)

En l’absence de traitement, la destruction des lymphocytes est progressive, jusqu’au stade de SIDA après environ 10 ans d’évolution

Il existe des progresseurs rapides et lents

CLINIQUE DEL’INFECTION VIRALE CHRONIQUE

Stade A Primo-infection:

quelques jours, à quelques semaines après la contamination symptomatique dans 50% des cas (angine,éruption, diarrhée,

« grippe »,PF…) ATTENTION!! Elle est asymptomatique dans 50% des cas

Patients asymptomatiques Ganglions généralisés

Stade B Signes mineurs (zona, mycoses à répétition,dysplasie du col,

carcinome in situ, purpura idiopathique, …) Stade C = SIDA

Kaposi, lymphome, pneumocystose, toxoplasmose, tuberculose …

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE

Tests ÉLISA combiné (Ag + Ac) 4ème génération (dépistage)

Test WESTERN - BLOT (confirmation)Place des tests de dépistage rapide (TDR)

en urgence mais le résultat est à confirmer par un test Elisa (groupe O, et primo-infection non détectés)

Charge virale plasmatique dans des circonstances exceptionnelles

Taux des marqueurs

Seuil de détection

J0 Temps

J0 à J 10-12 : fenêtre virologiqueJ0 à J21-28 : fenêtre sérologique

ARN VIH plasmatiqueAntigénémie p24Ac anti-VIH

J 10

- 12

J 14

- 15

J 21

- 28

6 m

ois

CINETIQUE DES MARQUEURS

DÉPISTAGE : ATTENTION !

Un test négatif après la prise de risque ne permet pas toujours d ’affirmer que le patient n’est pas infecté par le VIH, cela dépend du délai écoulé entre risque et test (phase d ’incubation : fenêtre virologique(on ne trouve pas de virus), fenêtre sérologique(on ne trouve pas d’AC)

Un test négatif réalisé 6 semaines après la prise de risque permet d ’exclure l’infection en l’absence de prise de risque dans l’intervalle.

Avec l’arrivée de tests plus sensibles (tests combinés de 4 ème génération), l’attente est réduite à 6 semaines.(HAS octobre 08)

ELEMENTS DE SURVEILLANCE BIOLOGIQUE

Charge virale plasmatique

Taux de lymphocytes CD 4

Classification CDC 93

Catégories cliniquesNombre delymphocytes A B CCD4+ AsymptomatiqueSymptomatique SIDA

primo-infection sans critèresou P.G.L. (A) ou (C)

500/mm3 A1 B1 C1

200-499/mm3 A2 B2 C2

< 200/mm3 A3 B3 C3

Pneumopathie à Pneumocystis carinii

6

Abcès souvent multiples (80 %) à l’inverse du lymphome8

Sarcome de Kaposi31

Pneumopathie à Pneumocystis carinii

6

Quand traiter ? (Rapport Yeni 2010)

Primo-infection symptomatique neurologique Patient symptomatique Patient asymptomatique ayant 350 < CD4 <500/mm3. Patient ayant CD4>500/mm3:

Quand la trithérapie devient un « outil de prévention »: en raison des données épidémiologiques, il est admis par le CNS que le traitement puisse être proposé à un patient séropositif dans le but « d’écraser la charge virale » afin de diminuer le risque de contamination…alors que l’état immunologique ne le justifie pas.

Charge virale plasmatique > 100 000 copies/ml Baisse rapide et confirmée des CD4 Co-infection VH Cou VHB Age >50 ans Facteurs de risque cardiovasculaires.

Objectifs CV < 20 copies/ml CD4 > 500 Survie et qualité de vie

COMMENT TRAITER ?

Schémas classiques : trithérapies soit 2 ANIRT + 1 IP Soit 2 ANIRT + 1 ANNIRT

En cas d’échec: Recours au génotypage du virus,

permettant de mettre en évidence les résistances virales (mutations), et de construire le schéma thérapeutique le plus efficace possible

Recours aux dosages pharmacologiques, mesure de l’observance, adaptations des posologies si effets

secondaires ou concentrations inadéquates Anti intégrase anti-fusion T20, anti co-récepteurs, Quadrithérapie,

Gigathérapie Participation possible aux essais cliniques

ANRS, Firmes

INHIBITEURS NUCLEOS(T)IDIQUESDE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INTI)

INHIBITEURS DE LA PROTEASE

INHIBITEURS NON NUCLEOSIDIQUESDE LA TRANSCRIPTASE INVERSE (INNTI)

INHIBITEURS DE FUSION

Les dernières molécules arrivées:

- Nouveaux NNRTI : Etravirine (Intélence), Rilpivirine en Nouveaux IP : Darunavir (Prezista),

Inhibiteurs d’entréeAntiCCR5 : Maraviroc, Vicriviroc Ac monoclonal anti-CD4 : TNX 355

Inhibiteurs d’intégrase : Raltegravir (Isentress)

Inhibiteurs maturation : PA 457

TRITHERAPIEEffets indésirables

ANIRT : toxicité digestive, neurologique, hématologique, hypersensibilité au Ziagen, acidose lactique

ANNIRT : toxicité cutanée, hépatique

IP : dysrégulation lipidoglucidique (triglycérides, diabète, lipodystrophie...) => majoration du risque cardio-vasculaire

Anti–fusion : injections,réactions locales, réactions générales (pneumonies…)

ÉMERGENCE DE RÉSISTANCE

Adhérence Toxicité Interactionspharmaco

Concentration sub-optimale

Sélection variants résistantsSélection variants résistants

Fitness

Absorption

PROPHYLAXIE DES INFECTIONS OPPORTUNISTES

Pneumocystose, toxoplasmose (CD4 < 200 et /ou< 15%) Bactrim

Mycobactéries atypiques (CD4 < 75) Azithromycine (Azadose, Zithromax)

Si reconstitution immunitaire durable Arrêt prophylaxie

En 2005, les principales causes de décès par SIDA (n = 337) sont :

LMNH (n = 98) LEMP (n = 48) pneumocystose (n = 38)

= 55 % des causes de décès par SIDA

Cause décès (%)Mortalité 2000n= 964

Mortalité 2005

n = 937

SIDA 47,3 36Cancer 10,8 16,4Hépatite C 9,3 11,4Cardiovasculaire 7 9Suicide 3,9 4,9Infection non classante

6,8 4,6

Accident 1,8 2,6

Hépatite B 1,6 1,7

Hépatopathie 1,8 1,4

Overdose/intoxication/toxicomanie

1,8 1,3

Affection neurologique 0,4 1,2

Atteinte rénale 0,7 1,2

Atteinte broncho-pulmonaire

0,1 1,1

Atteinte digestive 0,4 0,9

Cause iatrogène 1,6 0,9

Atteinte métabolique 0,5 0,3

Affection psychiatrique 0,6 0,3

Autres causes 0,4 0,3

Cause non précisée 3,2 4,7

Lewden C, CROI 2007, Abs. 976

14

Causes de décès chez patients VIH :Enquête Mortalité 2005 en France (2)

47

37

23

11

9

8

8

7

7

7

5

2

16

0 10 20 30 40 50

Broncho-pulmonaire

Cancers du foie

Digestif

ORL

Cutané

Anal

Os

Uro-génital

Hodgkin

Sein

Leucémie

SNC

Autres et non précisés

Lewden C, CROI 2007, Abs. 976

15

Répartition des 187 cancersnon classant SIDACause de décès

TRAITEMENT D ’URGENCE

En cas de risque de contamination par le VIH Partage de seringue Rapport sexuel non protégé Accident professionnel (attention penser à prélever le patient

source en urgence!!!)

Traitement d’urgence possible ( < 48 h ) CHU Nancy : 03.83.15.40.06 ou médecin d’astreinte ( 24 h / 24 ) SIDA Info - Service : 0.800.840.800

Traitement d’urgence

Lourdeur ≠ pilule du lendemainIntolérances médicamenteuses ++Suivis cliniques et biologiques parfois contraignantsEfficacité incomplète

! PREVENTION =

SEUL GARANT

DE NON CONTAMINATION

CONCLUSION (1)1981 –200? : génération SIDA

Confrontation au SIDA depuis plus de 20 ansJamais nous n’avons été aussi vite pour

Identifier une nouvelle maladie Découvrir son origine Démonter les mécanismes du virus Développer des traitements efficaces

MAIS aucun traitement curatif, aucun vaccin préventif

CONCLUSION (2)2001 – 20?? : PREVENTION

7000 nouvelles contaminations par an en France (plus de 15 par jour)

50 000 personnes vivent avec le VIH en France sans le savoir: Dépister vite pour traiter tôt Dépistage systématique +++

Cas cliniques- mises en situation (1)

Vous êtes étudiant(e) en médecineVotre cousin de 16 ans vous pose des questions

sur la contraception. Il sort avec une copine depuis 4 mois.

C’est la première aventure « sérieuse » pour tous les 2. Ils n’ont jamais eu de rapports auparavant.

Il voudrait savoir comment se procurer une prescription de pilule pour la fille.

Quels sont vos conseils?

Cas cliniques- mises en situation (2)

Vous êtes étudiante en médecine. Une de vos amies, étudiante en droit, vous appelle un dimanche soir pour vous raconter son WE.

Samedi soir, elle a été en boite après avoir fait une pré-soirée chez des copains. Elle avait bu. Un peu trop. Et fumé du shit. Un peu trop.

Elle s’est réveillé le dimanche matin vers 11h, dans le lit d’un homme plus âgé, qu’elle ne connaissait pas, et qui lui a juste dit « qu’il n’avait rien », et qu’elle devait se dépêcher de quitter les lieux avant que sa copine n’arrive…

Quels sont vos conseils?