Auto-immunité et maladies auto-immunesAuto-immunité et maladies auto-immunes

• Condition normale ou pathologiqueCondition normale ou pathologique• Auto-anticorps: marqueur ou agent pathogèneAuto-anticorps: marqueur ou agent pathogène• Réalité clinique mais cause rarement établieRéalité clinique mais cause rarement établie• Incertitude physio-pathologiqueIncertitude physio-pathologique• Maladie de l’individu ou due à l’environnementMaladie de l’individu ou due à l’environnement• Difficulté d’étude chez l’hommeDifficulté d’étude chez l’homme• Limites des modèles animauxLimites des modèles animaux

Agent extérieur Terrain favorisant

Cellules mésenchymateuses à

résidence articulaire

Réaction inflammatoire chronique

Destruction os et cartilage

Sexe féminin Hormones

Facteurs génétiques

Bactérie ? Virus ?

Autres ?

Production de facteurs inflammatoires

Cellules mononucléées

à destination articulaire

Pathogénie de la Polyarthrite RhumatoïdePathogénie de la Polyarthrite Rhumatoïde

Exogenous factors

Endogenous factors

Mesenchymal cellsin residence inside joints

Blood-derived mononuclear cellsin migration to joints

HLA-DR4

Chronic inflammatory reaction

Production of proinflammatory factors

Bone and cartilage destruction

ForestTick biteBorrelia

Pathogenesis of Lyme ArthritisPathogenesis of Lyme Arthritis

Two diseases with the same cytokines

Lyme arthritis Rheumatoid arthritis

Origin Infectious Auto-immune

Genetics DR 4 (60%) DR4 (60 %)

DR4 subtypes 0401, 0404 0401, 0404

T cell infiltration Yes, Th1 Yes, Th1

TCR specificity Borrelia Ag HSP Ag

Cytokines TNF, IL-1 TNF, IL-1

Bacteria Direct, Borrelia Indirect, HSP

Treatment Antibiotics Methotrexate, anti-TNF

Interactions cellulaires et destructionInteractions cellulaires et destruction

MonocytesMonocytes C mésenchymateusesC mésenchymateuses

Cellules pathogènesCellules pathogènes

Lymphocytes TLymphocytes TIL-17IL-17IFN-IFN-

IL-1IL-1 TNF-TNF-IL-18IL-18

DestructionDestruction

CytokinesCytokinesEnzymesEnzymes

IL-12IL-12IL-15IL-15

Interactions cellulaires et Interactions cellulaires et contrôle de la destructioncontrôle de la destruction

MonocytesMonocytes Cellules Cellules mésenchymateusesmésenchymateuses

Lymphocytes Th1 pathogènesLymphocytes Th1 pathogènes

Lymphocytes Th2 protecteursLymphocytes Th2 protecteurs

IL-17IL-17IFN-IFN-

IL-1IL-1 TNF-TNF-

IL-1-RaIL-1-RaIL-10IL-10

IL-4IL-4

RécepteursRécepteurssolublessolubles

IL-18IL-18DestructionDestruction

RéparationRéparation

TGF-TGF-Anticorps

IL-15IL-15IL-12IL-12

Pathogénie de la sclérodermiePathogénie de la sclérodermie

Agent extérieurInfectieux ?Chimique?

Facteurs favorisantsGénétiquesHormonaux

Cellules mononucléees À destination tissulaire

Cellules mésenchymateuses À résidence tissulaire

Réaction inflammatoire chroniqueInteractions cellulaires

Production de facteurs solubles

Synthèse de matrice extra-cellulaire

Interactions cellulaires et réparationInteractions cellulaires et réparation

MonocytesMonocytes Cellules Cellules mésenchymateusesmésenchymateuses

Lymphocytes Th2 pathogènesLymphocytes Th2 pathogènes

IL-10IL-10

IL-4IL-4 TGF-TGF-

Synthèse de matriceSynthèse de matrice

CytokinesCytokinesFacteurs de croissanceFacteurs de croissance

Facteurs de croissanceFacteurs de croissance

Interactions cellulaires et Interactions cellulaires et contrôle de la fibrosecontrôle de la fibrose

MonocytesMonocytes Cellules Cellules mésenchymateusesmésenchymateuses

Lymphocytes Th2 pathogènesLymphocytes Th2 pathogènes

Lymphocytes Th1 protecteursLymphocytes Th1 protecteurs

IL-17IL-17IFN-IFN-

Facteurs de croissanceFacteurs de croissanceIL-10IL-10

IL-4IL-4

RécepteursRécepteurssolublessolubles

IL-18IL-18

DestructionDestruction

FibroseFibroseTGF-TGF-

Anticorps

IL-15IL-15IL-12IL-12

Cytokines T et maladies

TH 1 TH 2

IL 2 IL 4 IL 10IL 5IFN

Arthrite de Lyme TuberculoseLèpre

Polyarthrite rhumatoïdeSclérose en plaquesCrohnPsoriasisEndocrinopathies auto-immunes

Maladies allergiquesAsthmeSclérodermie

LupusInfection VIHGrossesse

INHIBITION

IL 13IL 17

Différenciation thymique des lymphocytes T Différenciation thymique des lymphocytes T

•Prothymocytes•Cortex:

CD4- CD8 - Réarrangement puis CD4+ CD8 +

Sélection positive interaction TCR /MHC épithélium thymiqueSélection négative interaction TCR/peptide

TCR autoréactif ApoptoseTCR non fonctionnel ApoptoseTCR fonctionnel Maturation

•Medulla: CD 4+ ou CD 8+

•Migration vers les organes lymphoïdes secondaires

Différenciation thymique Différenciation thymique des lymphocytes T des lymphocytes T

• Prothymocytes

•Cortex: CD4- CD8 - CD4+ CD8 + TCR +Sélection positive Sélection négative

• Medulla: CD 4+ ou CD 8+

• Migration vers les organes lymphoïdes secondaires

Maladies auto-immunes et facteurs liés au soiMaladies auto-immunes et facteurs liés au soi

• Génétique :Génétique : Facteur associé, plus lié au pronosticFacteur associé, plus lié au pronosticMHC : MHC :

DR 3 : Connectivites DR 3 : Connectivites DR2 : SEP DR2 : SEP DR 1, DR 4 et sous- types : PR, diabèteDR 1, DR 4 et sous- types : PR, diabète

Complément : Voie classique et lupusComplément : Voie classique et lupusCytokines : Polymorphismes TNF Cytokines : Polymorphismes TNF , IL 1 , IL 1 IL-4, IL-10IL-4, IL-10SexeSexe

Analyse extensive, pronostic, pharmaco-génomiqueAnalyse extensive, pronostic, pharmaco-génomique• Hormones: oestrogènesHormones: oestrogènes

The Shared Epitope

--QKRAEDRB1*0403

--DERAADRB1*0402

RASERRRAADRB1*1001

RASEQRRAADRB1*0102

RASEQRRAADRB1*0101

RASE QRRAADRB1*0405

RASEQRRAADRB1*0404

RASEQKRAADRB1*0401

Determination of the shared epitope

HLA DRB1

Shared epitope

C+

C-

4

QK71

IDE71

E74

QR71

S57

C+(B)

B27

1

52

2

7+9

10

8+12

C+

C-

4

QK71

IDE71

E74

QR71

S57

C+(B)

B27

1

52

2

7+9

10

8+12

C+

C-

4

QK71

IDE71

E74

QR71

S57

C+(B)

B27

1

52

2

7+9

10

8+12

+/+ +/- -/-

0401 / 0405 01 / 02 0403 / 08 ou 12

Shared epitope association with increased probability of destruction and treatment with infliximab

0

1

2

3

4

5

6

-/- +/- +/+

Increased risk related to SE

Od

d r

atio

Destruction Infliximab treatment

•Risk for destruction was calculated in a population of 637 RA patients

•Probability to be treated with infliximab was calculated in a population of 165 treated patients

0

2

4

6

8

10

N/N S/N S/S

Association between the SE status and the risk for RA joint destruction in Syria and France

Odds

Ratio

France Syria

Indices of inflammation and destruction according to IL-1B(+3954) polymorphisms

3030

2020

1010ES

R (m

m/h

r)

IL-1B 2+ 2-

p = 0.0005

2.02.0

1.51.5

1.01.0

Lar

sen

ind

ex

p = 0.006

IL-1B 2+ 2-0.50.5

3030

2020

1010ES

R

ES

R (m

m/h

r)(m

m/h

r)

IL-4IL-4 1+1+ 1-1- 2+2+ 2-2-

p = 0.04p = 0.04

2.02.0

1.51.5

1.01.0

Lar

sen

ind

exL

arse

n in

dex

p = 0.004p = 0.004

IL-4IL-4 1+1+ 1-1- 2+2+ 2-2-0.50.5

Indices of inflammation and destruction according to IL-4 polymorphisms

Maladies auto-immunes Maladies auto-immunes et environnementet environnement

• VirusVirusParvovirus B19, HTLV-1, EBVParvovirus B19, HTLV-1, EBV

• BactériesBactériesRéaction croisée: Streptocoque et RAARéaction croisée: Streptocoque et RAAArthrite de Lyme et polyarthrite rhumatoïdeArthrite de Lyme et polyarthrite rhumatoïde

• Produits chimiques et physiquesProduits chimiques et physiquesUVUVPVCPVCMédicaments: oestro-progestatifs, Médicaments: oestro-progestatifs, bloquantsbloquants

Auto-immunité et réponse non-spécifiqueAuto-immunité et réponse non-spécifique

• Lymphocytes T :Lymphocytes T :Fréquence: 1/1000 des lymphocytes spécifiquesFréquence: 1/1000 des lymphocytes spécifiquesMarqueurs d’activation et mémoireMarqueurs d’activation et mémoireMigration et molécules d’adhésionMigration et molécules d’adhésion

• Lymphocytes B :Lymphocytes B :Réponse polyclonale secondaireRéponse polyclonale secondaire

• Cytokines :Cytokines :Proinflammatoires: IL 1, TNF Proinflammatoires: IL 1, TNF , IL 6, IL 6Anti-inflammatoires: IL 4, IL 10, TGF Anti-inflammatoires: IL 4, IL 10, TGF Régulatrices: Régulatrices: TH 1/TH 2TH 1/TH 2T CD25+ IL 10, TGF T CD25+ IL 10, TGF

Auto-anticorps et maladies auto-immunesAuto-anticorps et maladies auto-immunes

• DéfinitionDéfinition• Mise en évidenceMise en évidence• Aide au diagnostic qui reste cliniqueAide au diagnostic qui reste clinique• Valeur diagnostiqueValeur diagnostique

SensibilitéSensibilité

Spécificité Spécificité • Valeur pronostiqueValeur pronostique

Auto-anticorps et maladies auto-immunesAuto-anticorps et maladies auto-immunes

• Facteurs rhumatoïdes :Facteurs rhumatoïdes :Anti-Fc des IgG : PR, aussi Sjögren, infections, normauxAnti-Fc des IgG : PR, aussi Sjögren, infections, normaux

• Anticorps anti-fillagrine ou anti-CCP: Anticorps anti-fillagrine ou anti-CCP: dirigés contre des peptides cycliques citrullinésdirigés contre des peptides cycliques citrullinéstrès spécifiques de la PR (99 %)très spécifiques de la PR (99 %)

• Anticorps anti - nucléaires :Anticorps anti - nucléaires :IFIIFI peu spécifiques, méthode de dépistagepeu spécifiques, méthode de dépistageAnti – ADN natif : surtout lupus si taux élevésAnti – ADN natif : surtout lupus si taux élevésAnti - antigènes solublesAnti - antigènes solubles

Sm: lupusSm: lupusRNP: connectivitesRNP: connectivitesSSA, SSB : SjögrenSSA, SSB : Sjögren

LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE:LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE:autoanticorpsautoanticorps

     Anticorps antinucléaires:Anticorps antinucléaires:IFIIFI: aspect variable: aspect variable

DNA natifDNA natif:: Test de FarrTest de Farr (RIA) (RIA)IFI Crithidia luciliaeIFI Crithidia luciliae

Antigènes solubles: Antigènes solubles: SmSm: 30 %: 30 %

RNP; SSA RNP; SSA

IFI homogène

IFI mouchetée

Auto-anticorps à rôle pathogène probableAuto-anticorps à rôle pathogène probable

• Anti-cellules sanguinesAnti-cellules sanguinesCytopénies autoimmunesCytopénies autoimmunes

• Anti - récepteurs:Anti - récepteurs:Basedow : Stimulation RTSHBasedow : Stimulation RTSHMyasthénie : Inhibition récepteur acétyl choline Myasthénie : Inhibition récepteur acétyl choline

• ANCA: vascularitesANCA: vascularitesActivation des polynucléaires et adhésionActivation des polynucléaires et adhésionSpécificité anti-MPO (PAN) et PR3 (Wegener)Spécificité anti-MPO (PAN) et PR3 (Wegener)

• Anti-phospholipides : Anti-phospholipides : Anticoagulant biologique mais thromboses cliniquesAnticoagulant biologique mais thromboses cliniques

Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles

• Anticorps à rôle pathogène• Reconnaissance des activités enzymatiques• Activation des polynucléaires: adhésion, production de

cytokines, enzymes, radicaux libres• Valeur diagnostique faible

importance du contexte• Valeur pronostique statistique

relation entre taux et gravité/récidive difficile à appliquer au suivi d’un malade

ANCA Fluorescence Cible Associations

C ou D-ANCA Diffuse PR3 Wegener

P-ANCA Pé rinuclé aire MPO PAN microscopique

Churg et Strauss

Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles

ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs• CorticoïdesCorticoïdes

Effet anti-inflammatoireEffet anti-inflammatoireEffet catabolique et anti-anaboliqueEffet catabolique et anti-anabolique

Solumedrol: iv vascularites 1 g x 3 JSolumedrol: iv vascularites 1 g x 3 JCortancyl: per os 1 mg/kg; 10 mgCortancyl: per os 1 mg/kg; 10 mg

• AntimétabolitesAntimétabolitesInhibition de la synthèse des bases nucléotidiquesInhibition de la synthèse des bases nucléotidiquesEffet anti-prolifératifEffet anti-prolifératifInhibition de l'expansion lymphocytaireInhibition de l'expansion lymphocytaire

Apoptose des lymphocytes T activés.Apoptose des lymphocytes T activés.Azathioprine ou Imurel : 100 mg/jAzathioprine ou Imurel : 100 mg/jMéthotrexate: 7.5 à 20 mg/semaineMéthotrexate: 7.5 à 20 mg/semaineLéflunomide ou Arava: 20 mg/jLéflunomide ou Arava: 20 mg/jAcide mycophénolique ou Cellcept: 1 à 2 g/jAcide mycophénolique ou Cellcept: 1 à 2 g/j

ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs

• CytotoxiquesCytotoxiquesCyclophosphamide (Endoxan)Cyclophosphamide (Endoxan)Chlorambucil (Chloraminophène)Chlorambucil (Chloraminophène)

• Ligands des immunophilinesLigands des immunophilinesCyclosporine A (Sandimmun/Néoral) Cyclosporine A (Sandimmun/Néoral)

se lie aux cytophilines.Le complexe bloque la calcineurine et se lie aux cytophilines.Le complexe bloque la calcineurine et la transcription des gènes de cytokinesla transcription des gènes de cytokines

Tacrolimus (Prograf) se fixe à une autre immunophiline, la FKBPTacrolimus (Prograf) se fixe à une autre immunophiline, la FKBPRapamycine (Rapammune) bloque l'effet de l'IL-2 et Rapamycine (Rapammune) bloque l'effet de l'IL-2 et

l'expansion des lymphocytes activés.l'expansion des lymphocytes activés.

ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs

• Conséquences à court terme:Conséquences à court terme:Infections (virus et bactéries intra-cellulaires)Infections (virus et bactéries intra-cellulaires)Vaccinations (CI vaccins vivants)Vaccinations (CI vaccins vivants)Défaut de réponse anti-inflammatoire (retard au diagnostic)Défaut de réponse anti-inflammatoire (retard au diagnostic)

• Conséquences à long terme:Conséquences à long terme:Cancers (virus, UV)Cancers (virus, UV)Lymphomes Lymphomes Atteinte vasculaire diffuseAtteinte vasculaire diffuse