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Partie II Quelques exemples de maladies inflammatoires non auto immunes –Maladie de Horton –Maladies Auto inflammatoires Anomalie intrinsèque de régulation de l’immunité naturelle. Exemple fièvres périodiques, œdème angioneurotique

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Partie II• Quelques exemples de maladies inflammatoires

non auto immunes

–Maladie de Horton

–Maladies Auto inflammatoiresAnomalie intrinsèque de régulation de l’immunité naturelle. Exemple fièvres périodiques, œdème angioneurotique

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Auto-immunité

Auto-inflammation

Affections auto-

immunes monogénique

s

Affections multigéniques

Affections auto-

inflammatoires monogéniques

IPEX (Fox p3)ALPS (Fas)APECED (AIRE)

LupusPRSjögrenSclérodermieDIDThyroïditeMaladie coeliaque

SPAOstéite aseptiqueSAPHOBehçetUvéiteVascularitesMaladie de StillSyndrome de Schnitzler

CrohnHORTONGoutte/CCA

FMFTRAPSHIDSCAPSPAPABlau

Environnement

GénétiqueGénétique

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Mais phénomènes souvent intriqués• La seuil de réponse de l’immunité adaptative est

fortement influencé par l’inflammation– Les phénomènes inflammatoires favorisent les ruptures de

tolérance– Dans certaines maladies inflammatoires, l’auto-immunité

est secondaire• Soit sans importance (épiphénomène)• Soit elle contribue de façon majeure au tableau clinique

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Maladie de Horton item 119

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Objectif

• Diagnostiquer une maladie de Horton• Argumenter l’attitude thérapeutique et

planifier le suivi du patient.

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Mots clés

• Clinique– Age >60 ans, céphalées, tbles visuels, AEG– Abolition de pouls temporal

• Paraclinique sans retarder ttt– VS, BAT : panartérite segmentaire et focale

• CAT– Urgence, corticothérapie, PO 2 ans– Éducation, 100%– Surveillance : VS, K+, glycémie, lipidique

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Terrain

• Age > 50 ans, fréquence augmente avec l’âge

• 2 femmes pour 1 homme, Nord>sud, blanc

• Association dans 30 à 50% des cas à une PPR

• Vascularite systémique primitive la plus fréquente• Association avec allèles HLA DR4, mais différents de ceux de

la PR• Facteurs inf, bactérien et viraux

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Physiopath Vascularite • Vascularite segmentaire et granulomateuse des vx de gros et

moyen calibre : aorte , branches de la carotide externe…• Thromboses artérielles fréquentes

Anapath : panartérite inflammatoire subaiguë, segmentaire et focale,

granulomateuse (non nécrosante), touchant les 3 tuniques :– épaississement fibreux de l’intima (puis thrombose intraluminale)– média +/- adventice : infiltrat inflam, granulome contenant des histiocytes et des

cellules géantes au contact de la limitante élastique interne (infiltrat lymphoïde avec surtt LT4 et PNN, sans nécrose fibrinoïde massive)

– Néoangiogènese de l’adventice – destruction de la limitante élastique interne– destruction des cellules musculaires lisses de la média, entraînant une fibrose– inflammation des vasa vasorum

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Signes cliniques Parfois signes de PPRDébut insidieux, sur plusieurs mois : Asthénie, AEG, AAAFièvre modérée : 38-38,5°C

Céphalées uni ou bilatérales, d’intensité variables

Selon la branche de la carotide externe touchée :• Artère temporale : céphalées temporales, artères saillantes, indurées, douloureuses, rouges,

pouls dim ou aboli

• Artère occipitale : douleurs occipitales, parfois nécrose du scalp, douleur cuir chevelu• • Artère linguale : douleurs, parfois nécrose du bout de langue

• Artère faciale : douleur et œdème périorbitaire et otalgie

• Artère maxillaire interne : claudication intermittente de la mâchoire

• Occlusion de l’artère ophtalmique (carotide interne) ou de ses branches (ciliaires, OACR) : cécité monoculaire, soit brutale, soit prodromes ; diplopie possible

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Attente visuelle • Atteinte visuelle : 3 mécanismes possibles : NOIAA, OACR, NORB

Manifestations : amaurose, diplopie, douleurs orbitaires, BAV

• NOIAA (neuropathie ischémique antérieure aigüe) : ischémie de la tête du nerf optiqueFO : pâleur, œdème papillaire, rares hémorragies péripapillaires

• OACR : au FO : macula rouge cerise, œdème de la papille du nerf optique (ischémie des branches ciliaires), puis papille atrophique en 24-48h, +/-œdème rétinien ischémique

• Neuropathie optique rétrobulbaire (NORB) aigüe : FO : normal

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Formes cliniques inhabituelles • Atteinte SNC : AVC, démence, sd confusionnel, dépression…

• Atteinte neuro périph, – par atteinte des vasa vasorum : – mononeuropathie multiple, – atteinte oculomotrice

• Artères pulm : toux chronique…

• Cœur, aorte – sd arc aortique par arterite : anévrisme aortique ,

IAo ,dissection; – IDM; ischémie MS>MI

• Artères rénales : HTA

• Artères dig : infarctus mésentérique

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Examen complémentaire • aucun examen ne doît retarder le ttt si signes ophtalmo

• Sd infl important : VS > CRP (>50) (la CRP peut être normale)• NFS/Pl : anémie inflammatoire, thrombocyte, +/- HLPPN • BH : cholestase + AC antimito neg• Urée/Créat, protéïnurie des 24h• EPP : hyperfibrinémie, hyper α2, hyper γ polyclonale

• Echo-doppler carotidien et temporal : utile si bon échographiste

• Biopsie de l’artère temporale :– Indication : fièvre isolé long, AEG + cholestase anictèrique, ischémie chez S. âgé – Pvt d’au moins 3 cm, guidée par clin ou écho-doppler, peut être faite jusqu’à 10

j après le début du ttt– Anapath. Peut être négatif car artérite segmentaire

• FO, angiographie

• Bilan préthérapeutique (corticoïdes) : Glycémie, Uré/Créat, bilan lipidique, ECG

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Critères diagnostics ACP

• > 50 ans• Céphalées récentes• Sensation de ↓ de battement de l’a.

temporale• VS>50 mm• Vascularite et infiltration lymphocytaire et

PNN, cellules géantes à BAT

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Diagnostic différentiel • Devant BAV

– Ophtlamoplégie, rétinopathie

• Devant céphalées nocturne– Paget (hyperpulsativité tempo)– Infections ORL, stomato– Neuro : méningite, encéphalite, TumC, névralgie du V, algie vascu – Takayashu : femme jeune, ischémie MS, AEG, VS– PAN : angéite nécrosant, nécrose fibrinoïde, cellules géantes– Wegener – Amylose : douleur articulaire, infiltration hepatique, splénique. Biopsie salivaire ou

rectal inflitrat amyloïde–

• AEG + fièvre + sd inflam– Kc, hemopathie, infection systemique

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Traitement en urgence

• (avant tout résultat d’examen complémentaire si atteinte ophtalmo)

• Sans signe oculaire : prednisone – Dose d’attaque (0,5 mg/kg/j ) jusqu’à normalisation VS (1 mois environ, mesure 1/sem) et signes cliniques (qqs j)– puis décroissance progressive par paliers, jusqu’à obtenir une dose minimale efficace (ex : ↓10mg/15j jusqu’à

30mg; puis ↓5mg/15j jusqu’à 10mg; puis ↓1/15j ), à maintenir pdt 18 mois au moins– ttt antiagrégant : aspirine 160 mg/j (ou anti-co préventive par HBPM) : pdt fortes doses de corticoïdes

• Avec signes oculaires, neuro ou viscéraux : – Dose d’attaque IV pdt 48h : bolus de [Solumédrol] 500mg 3fois par jour– Puis prednisone 1 mg/kg/j PO jusqu’à normalisation VS et signes cliniques (1 mois environ)– puis décroissance progressive par paliers, jusqu’à obtenir une dose minimale efficace (ex : 10mg/j), à maintenir

pdt 2 ans au moins– ttt antiagrégant : aspirine 160 mg/j (ou anti-co préventive par HBPM) si signes visuels menacants, manif

préocclusives, thrombocytose

- Mesures associées aux corticoïdes, bilan préthérapeutique

• Surveillance : clin, VS, CRP ; corticoïdes : ts les mois pdt 3 mois, puis tous les 3 mois (pas consensus)

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Évolution

• Sensible à la corticothérapie• Bon pronostic si ttt, guérison en 2-3 ans • Cécité irréversible si ischémie aiguë, risque important

d’atteinte de l’œil controlatéral

• Rechutes fréquentes lors décroissance corticoïdes– Infection, interaction médoc– ↓trop rapide, mauvaise compliance

• Récidive jusqu’à 10 ans post traitement

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Maladies inflammatoires primitives

• Primum movens – Anomalie de régulation de l’immunité naturelle– Souvent contexte génétique– Survenue en poussées (facteur déclenchant

environnemental) et réversibilité entre poussées

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Maladies inflammatoires primitives

• Complément– Déficit d’inhibiteur de C1 estérase

–L’œdème angioneurotique

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Œdème angioneurotique

• Poussées d’œdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures

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L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase) mutée

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Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase

• Le déficit =formation accrue de C2 kinine entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème)

Forme génétique– Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est

réduite). Fréquence : 1/1000• Forme acquise

– Apparition d’une protéine anormale (syndromes lymphoprolifératifs) ou d’un autoanticorps qui inhibe l’activité de l’inhibiteur

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Œdème angioneurotique

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Œdème angioneurotique

• Diagnostic– Mesure de l’activité inhibitrice de C1 estérase– Chute de C4

• Traitement– Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des

androgènes faibles (danatrol)– Aigu : préparation d’inhibiteur concentré, acide e-

aminocaproïque

• Eviter inhibiteurs d’enzyme de conversion

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Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : une vieille histoire !

FMFSiegal et al. 1945

Fièvre hibernienneWilliamson et al. 1982

Urticaire familiale au froid

Kyle et al. 1940

Hématopoïèse cycliqueHahenman et al. 1958

Pseudo-FMFVan der Meer et al. 1984

Muckle-WellsMuckle et Wells 1962

HyperIgDPrieur et al. 1983

CINCA/NOMIDPrieur et al. 1981 PAPA

Lindor et al. 1997

Drenth et al. N Engl J Med 2001; 345 : 1748-57.

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• McDermott et al. Cell 1999; 97 : 33-44. Galon et al. Curr Opin Immunol 2000; 12 : 479-86.

Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : un nouveau concept !

Anomalies monogéniques d'un composé des voies de l'immunité innée- Protéines adaptatrices de l'inflammasome- Récepteurs (PRR)- Enzymes

Dérégulation d'un mécanisme de l'inflammation

Manifestations clinico-biologiques spécifiques

TNF IL-1

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La Lettre du Rhumatologue

Caractéristiques génétiques des fièvres périodiques

FMFTRAPS

Fièvre Hibernienn

e

Hyper- IgD

Muckle Wells

UFF CINCA

Ethnie Bassin méditerranéen

Europe du Nord

Hollande Albanie Irlande

Europe du Nord

Europe du Nord

sporadique

Mode de transmission

Autosomique récessif

Autosomique dominant

Autosomique récessif

Autosomique dominant

Autosomique dominant

Autosomique dominant

génétique Gène MEVFGène

TNFRSF1AMVK CIAS1. CIAS1. CIAS1.

Chromosome16p13(1997)

12p13(1999)

12q24(1999)

1q44(2002)

1q44(2002)

1q44(2002)

protéinePyrine

marenostrine

TNF récepteur

1

Mévalonate kinase

CryopyrineNALP3

CryopyrineNALP3

CryopyrineNALP3

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Les syndromes auto-inflammatoires

• Comment faire le diagnostic ?– Durée et périodicité de la crise– Fièvre– Des signes cliniques évocateurs® Manifestation articulaire du CINCA® Plaques érysipéloïdes de la FMF® Œdème péri-orbitaire du TRAPS

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Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires :

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La Lettre du Rhumatologue

Caractéristiques cliniques des fièvres périodiques

FMF (MP) TRAPS Hyper-

IgDMuckle Wells UFF CINCA

(NOMID)

Fièvre + + + + + +

Duréedes crises

2-7 j 1-40 j 3-7 j 2-3 sem. 1-2 j variable

ArthralgiesArthrites

+ + + + possible Arthropathie déformante

Rash Érysipèloïde

PapuleuxMaculo

papuleux

Urticaire chroniq diffus

Urticaire au froid

urticaire

Déficit auditif - - - +++ - ++

Conjonctivite + +++

adénopathies+++ +++ uvéite

Biologie VS VSVS

IgD et AVS et

hypergamVS VS

Amylose AA +++ + non +++ Possible possible

• MP : maladie périodique ; TRAPS : TNF receptor associated periodic syndrome ;• UFF : urticaire familial au froid ; CINCA : chronic infantile neurologic cutaneous articular

syndrome • NOMID neonatal onset multisystem inflammatory disease

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Fièvre méditerranéenne familiale

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La Lettre du Rhumatologue

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Protéines : senseurs microbiens intracellulaires

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Physiopahologie de la FMF

Le gène MEFV code pour la pyrineLa pyrine est organisée en plusieurs domainesDDF (death domain fold, DD death domain, CARD domaine de recrutement des caspases)Elle est impliquée dans apoptose et inflammation Après stimulation ou stress, création de l’inflammasone

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Synthesis and secretion of IL-1β and formation of the cryopyrin inflammasome. Après stimulation ou stress, création de l’inflmmasome qui libère la caspase 1 ….

o...

Simon A , van der Meer J W M Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:R86-R98

©2007 by American Physiological Society

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Maladie périodique : signification des anomalies du gène MEFV

codant pour la pyrine (2)

La Lettre du Rhumatologue ACR 2002 - D’après Diaz (979) ; Chae (957)

Chez la souris pyrine -/-

(1) IL-1 inflammation

La pyrine «mutée» n’inhibe plus la caspase 1qui clive la pro-IL-1 en IL-1

(2) Apoptose persistancedes monocytes activésproducteurs d’IL-1

La pyrine «mutée» n’active plus les enzymes (caspase 8)responsables de l’apoptose

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Quelles stratégies thérapeutiques ?– La colchicine action sur l'inflammasome et le recrutement et l'activité des PNN

Action sur le système microtubulaire (fibroactine) efficacité dans la FMF, la goutte …

!

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Les stratégies thérapeutiques des maladies auto-inflammatoires

• Des traitements "étiologiques"

– Récepteurs solubles du TNF (Etanercept) TRAPS … et syndrome hyperIgDTakada et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 2645-50.Marchetti et al. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 : 791-2.

– Inhibiteurs de l'IL-1 (Anakinra (IL-1 Ra), Canakinumab CAPS (cryopyrinopathies) Goutte ?Federico et al. Scand J Rheumatol 2003; 32 : 312-4.Ramos et al. Rheumatology 2005; 44 : 1072-3.

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Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1)

– Etude randomisée, double aveugle, d’une durée de 48 semaines faite en 3 phases :

• 1ère phase : 35 patients ont reçu 150 mg de canakinumabsous-cutané

• 2ème phase : ceux ayant une réponse complète après la 1ère phase ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de canakinumab ou un placebo toutes les 8 s pendant une période de 24 s

• 3ème phase : à la fin de la 2ème phase ou à partir d’une rechute, les patients ont reçu au moins 2 doses supplémentaires de canakinumab

– Evaluation de la réponse au traitement : score d’activité de la maladie avec dosage du taux de CRP et de SAA

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Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1)

– Evolution du taux de CRP au cours des 3 phases de l’étude dans le groupe canakinumab (1ère phase de l’étude), canakinumab ou placebo (2ème phase de l’étude), et canakinumab (3ème phase de l’étude). L’étoile isolée correspond à une semaine après l’injection ; la double étoile correspond à 8 semaines après l’injection

CanakinumabCanakinumabou placebo

Canakinumab

Fin d’étudeDébut de la phase 3

Début de la phase 2

Phase 1(baseline)

* **

Canakinumab

Placebo Valeur supérieure de la normale

0

10

20

30

40

50

60

Méd

ian

e C

RP

(m

g/l)

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Conclusions

– Les syndromes auto-inflammatoires … des affections génétiques aux affections multifactorielles !

– De nombreuses questions en suspens• Variabilité phénotypique• Déclenchement des crises

– Des traitements étiologiques !

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La Lettre du Rhumatologue