Association Française pour l'Etude de la Ménopause

Association Française pour l'Etude de la MénopauseAssociation Française pour l'Etude de la Ménopause

1979-2004 XXVe Journées

2

Jean Claude ColauJean Claude ColauHôpital Foch - Suresnes

Place de la Tiboloneparmi les autresthérapeutiques

Évolution du nombre de femmes traitées Évolution du nombre de femmes traitées par THM depuis la WHI …par THM depuis la WHI …

Juillet 2004- 750 000

Déc 2003- 400 000

Août 2003- 250 000

Environ 40 % des femmes recevant un THM ont arrêté leur traitement entre Sept 2002 et Juillet 2004

Janv 2004- 600 000

TIBOLONETIBOLONE

PharmacodynamiePharmacodynamieProgestatif Progestatif

famille de la 19-Nor-testostéronefamille de la 19-Nor-testostéroneconversion (intestin, foie)conversion (intestin, foie)

en 2 métabolites en 2 métabolites estrogéniques estrogéniques actifsactifs

forte affinité pour le Re Eforte affinité pour le Re E 33-OH-OH(+++) et (+++) et 33-OH-OH

4-keto isomere4-keto isomereprogestatifprogestatif et et androgéniqueandrogénique

Études cliniques récentesÉtudes cliniques récentesHubert 2002Randomisée 2 insu,

T vs CEE/MPA, 24 mois

502 femmes

Moins de saignement11,9%/26,9% RR = 2.1

Moins de mastodynies2,4 % / 17,1 %

Baracat 2002Comparative

Tibolone-CEE/MPA

76 femmes

Prise de poids+3,05 kg / +0,96 kg

HDL Cholestérol -8,5% / +3,5 %

LDL Cholestérol-19,2 % / -7,5 %

Triglycérides-13,7 % / -5,2 %

Moins de sorties d’étude25 % / 31 %

Moins de saignement5,7 jours / 12,6 jours

Moins de mastodynies20% / 54%

Hammar 1998Randomisée 2 insu,

T vs E2NETA, 48 mois

437 femmes

Troubles de l’humeurTroubles de l’humeur

3 études :3 études :

Nevinny-Stickel(1983) Nevinny-Stickel(1983) vsvs placebo, 6 semaines, placebo, 6 semaines, aucun effetaucun effet

Cronat (1988) Cronat (1988) E2 E2 vsvs placebo vs Tibolone, 6 semaines, placebo vs Tibolone, 6 semaines, même efficacitémême efficacité

Cro (1996)Cro (1996) CEE/MPA CEE/MPA vsvs Tibolone, 6 mois, Tibolone, 6 mois, même efficacitémême efficacité

Ces travaux suggérent un effet positif sur ce symptôme difficile à mesurer

Tibolone Libido et sexualitéTibolone Libido et sexualité

7 études :7 études :

Kicovic (1981) Kicovic (1981) Tibolone Tibolone vsvs placebo placebo + 26%+ 26%

Nevinny (1983) Nevinny (1983) Tibolone Tibolone vsvs placebo placebo = 0= 0

Palacios (1995) Palacios (1995) Tibolone Tibolone vsvs placebo placebo = 0= 0

Laan (2001) Laan (2001) Tibolone Tibolone vsvs placebo placebo efficacité +efficacité +

Huber (2002) Huber (2002) Tibolone > CEE/MPATibolone > CEE/MPA

Wu (2001) Wu (2001) Tibolone Tibolone vsvs HRT HRT bénéfice identiquebénéfice identique

Nathorst-Böös (1997) Nathorst-Böös (1997) Tibolone Tibolone vsvs CEE/MPA CEE/MPA bénéfice identiquebénéfice identique

Laan (2001) Laan (2001) Tibolone Tibolone vsvs placebo placebo efficacité +efficacité +

Amélioration de la sexualité dans 5 études sur 7

Influence de la sévérité du trouble et de la durée du traitement

Réf Etudes Traitement Durée Population Age Résultats

Kicovic

(1981)

Randomisée

2 insu

Cross over

Tibolone 2,5mg / placebo

2 x 16 sem.

82 ? + 26 %

Nvinny-Stickel

(1983

Randomisée

2 insu

Cross over


2 x 6 sem. 35 48/69 0

Genazzani

(1987)Groupes parallèles


24 sem.30

Hystérecto- misées

36/59 0

Rymer

(1994)Ouverte Tibolone 2,5mg / 0 104 100 50 +0,5 / échelle 4

Palacios

(1995)

Randomisée

Groupes parallèles

Tibolone 2,5mg / Ca

52 28 ? Effet progressif

Egarter

(1996)

Randomisée

Groupes parallèles

Tibolone 2,5/ CEE/MPA

26 129 53 + > 6 mois

Nathorst-Böös

(1997)

Randomisée

2 insu

Groupes parallèles

Tibolone 2,5/ E2 NETA

48 437 > 53+ 10/6-12 mois

+9/ 4-6 mois

Effet androgénique de la TiboloneEffet androgénique de la Tibolone

L’étude de Conner montre une augmentation sous Tibolone de la

testostérone plasmatique libre et une diminution de la SHBG pouvant

expliquer la réduction des mastodynies, l’effet « protecteur ? »

mammaire et les effets cliniques bénéfiques de type androgenique :

Libido, humeur, sécheresse cutanée(Egarter,maturitas 1996; 23: 55-62)

Pour Baracat (2002) l’amélioration de la libido ne passe

ni par les propriétés androgéniques de la Tibolone

ni par des taux sériques élevés d’androgènes.

Comparée aux traitements conventionnels,la Tibolone paraît comporter

une meilleure tolérance mammaire avec de moindres risques

sur un ensemble d’arguments.

TIBOLONE et SEINTIBOLONE et SEIN

Cancer du sein et THS : quel niveau de risque ?Cancer du sein et THS : quel niveau de risque ? Facteurs de risque hormonaux et cancer du sein

0

1

2

3

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0Courtesy of Prof. R. Santen

Evaluations in vitro (cellules MCF-7) de différentes molécules administrées seules ou en association avec un estrogène sur la prolifération et l’apoptose des cellules mammaires

• NETA• MPA • Dienogest • Tibolone• Progestérone• Dihydrogestérone

Données fondamentalesDonnées fondamentales

Etude FrankeEffets des progestatifs

sur les lignées cellulaires mammaires cancéreuses

Les progestatif seuls ou associés aux estrogènes ont-ils tous le même effet sur les cellules mammaires cancéreuses ???

Franke Maturitas 2003; 46S1: 55-8

Rapport apoptose/prolifération de cellules MCF7 Rapport apoptose/prolifération de cellules MCF7 en culture en présence de progestatifsen culture en présence de progestatifs


Pro

ges

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rne

nat

uel

le

Rapport neutre ou favorable 1

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Pro

g. n

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elle

Les progestatifs (seuls) n’ont pas tous le même effet sur les cellules mammaires cancéreuses

Rapport apoptose/prolifération de cellules Rapport apoptose/prolifération de cellules MCF7 en culture en présence de stéroïdesMCF7 en culture en présence de stéroïdes


E2+MPA ,E2+ NETA, E2+dienogest : prolifération ; E2+Progestérone : effet

neutre ; E2+Dihydrogestérone et tibolone : apoptose

Rapport neutre ou favorable 1

Tib

olon

e

E2

+ P

roge

stér

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E2

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roge

ster

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Étude ConnerÉtude Conner

Objectif de l’étude : Évaluation prospective in vivo de l’effet de la Tibolone(n=25) versus E2/NETA (n=28) et placebo (n=29) sur la prolifération mammaire avant et après 6 mois de traitement.Cyto ponctions, % de cellules MIB-1

Conner P. Climacteric 2004; 7: 50-58

Résultats :

augmentation de la proliferation sous E2/NETA2,2 % vs 6,4 % (p<0.05)

Différence significative entre E2/NETA et tibolone

Pas de différence significative entre Placebo et tibolone

Conclusion : faible stimulation du tissu mammaire normal sous Tibolone

Etude ValdiviaEtude Valdivia

Objectif de l’étude : Évaluation in vivo chez la femme de l’effet de la Tibolone (n=15) versus ECE+MPA (n=19) sur les marqueurs de la prolifération et l’apoptose mammaire = évaluation à un an de traitement

Valdivia I. Fertil & Steril 2004; 81(3): 617-623

Résultats :

* expression des marqueurs de prolifération cellulaire (Ki67) :

Tibolone = (12/15) (2/15)

THS = (15/19) (1/19)

* expression des marqueurs d’apoptose ( Bcl2)(protéine anti-apoptoique)

Tibolone = tendance à l’ de l'apoptose

THS = apoptose

Différences significatives entre les deux traitements

Prolifération / apoptose : confirmation, in vivo, des données pré-cliniques (2 équipes différentes) évaluant (biopsie avant et après traitement) la prolifération mammaire sur sein norma l :

Densité mammaire : non augmentée = confirmation dans l’étude Valdivia

des résultats des études antérieures :

(Colacurci 2001, Sendag 2001, Erel 2001, Egarter 2001, Christodoulakos

2002, Von Schoultz 2002,Valdivia 2000 et 2003,Lundström 2003)

concordance des données pré-cliniques (études in vitro et chez l’animal) , cliniques (études in vivo et

symptomatologie mammaire) et radiologiques (densité mammaire) =

Absence de stimulation mammaire sous Tibolone.

Conclusions des 2 études Conclusions des 2 études in vivoin vivo (Valdivia, Conner 2004)

Données cliniques Tibolone et tension mammaire

Palomba S. (Maturitas 2003) : les patientes présentant des mastodynies sous THS ont été randomisées pour recevoir Tibolone ou placebo : mesure des symptômes mammaires sous THS et à 6 et 12 mois de Tibolone ou placebo.

Baisse significative de la symptomatologie après le switch (pas de différence entre placebo et Tibolone).

Egarter C. (Maturitas 2001) (Etude pilote contre placebo n=20) : Diminution de la symptomatologie mammaire chez des femmes présentant une mastopathie bénigne et traitées par Tibolone pendant 6 mois

Lundström E. (Am J Obstet Gynecol 2002) :

Tibolone: 2,4 %; E2+NETA 18,3 %

0 % dans le groupe placebo.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Tibolone Placebo

VA

S s

core

* * P < 0.05 vs. baseline

Evolution des tensions mammaires induites par le THS : après switch du THS à la tibolone ou au placebo

Baseline

6 Months

12 Months

Palomba et al., Maturitas 2003

** ** ** **

Mas

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ynie

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TH

S

Sw

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tib

olon

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6 m

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6 m

ois

Mas

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6 m

ois

Pla

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1 an

Données cliniques Données cliniques Tibolone et tension mammaireTibolone et tension mammaire

E2/NETA Tibolone Placebo

Avant

Après 6 moisde traitement

Lundström et al. Am J Obstet Gynecol 2002;186(4):717-22

Pas de modification significative par rapport à l’état initial

Données radiologiquesDonnées radiologiques Tibolone et densité mammographique Tibolone et densité mammographique

La même femme 1 an après le relais par Livial

Source : Valdivia et Ortega 1997

Femme sous estradiol/ANETtransdermique


Egarter et al. Maturitas 2001;40:165-71


État initial Après 6 mois de Tibolone

N1 (Type 1) : sein presque entièrement graisseux ; P1 (Type 2) opacités fibro-glandulaires dispersées

P2 (Type 3) : tissu mammaire dense et hétérogène ; DY (Type 4) : tissu mammaire extrêmement dense

Classification selon le score de Wolfe de mammographies lues en aveugle par 2 radiologues avant et après 10 ans de suivi (tibolone versus témoin)

Absence de modificatin significative

Bruce D, Fertil and Steril. Nov 2004

Etude ouverte, non randomisée, lecture radiologique en aveugle.

A dix ans de suivi : Tibolone n= 32

Témoin n= 28

Données radiologiquesDonnées radiologiques Tibolone et densité mammographique Tibolone et densité mammographique à long terme

• Prolifération/apoptose : confirmation, in vivo, de toutes les données pré-cliniques : tibolone = bon rapport apoptose/prolifération (Valdivia différence significative avec le THS, Conner pas de différence significative avec le placebo)

• Densité mammaire : non significativement augmentée (Colacurci 2001, Sendag 2001, Erel 2001, Egarter 2001, Christodoulakos 2002, Valdivia 2000 et 2003, Lundstrum/Von Schoultz 2003 )

• mastodynies : incidence des mastodynies sous tibolone comparable à celle sous placebo. Sous Tibolone, réduction significative des tensions mammaires induites par le THS

Effet mammaire de la tibolone ?

Concordance des données pré-cliniques (études in vitro et chez l’animal), des données cliniques (études in vivo et symptômatologie mammaire), des données radiologiques (densité mammaire)

Tibolone et seinTibolone et sein

Pas d’étude directe disponible

Inhibition enzimétique sur cellules MCF-7, T-47D

Effet « TAM Like » Kloosterboer (1996)

Densité mammaire : peu de changements

Pas d’études épidémiologiques

Pas de conclusions définitives possible

Au pire : effet neutre

Tibolone et osTibolone et os

• Etudes en majorité randomisées

• Env. 1000 femmes

• Efficacité vs placebo sur DMO

• Réduction du turn over

• Comparable au THS

• Pas d’étude fracturaire

Tibolone et endomètreTibolone et endomètre

• Saignements pouvant s’expliquer par l’augmentation du flux dans les vaisseaux sous endométriaux et l’atrophie

• 6 cas de cancer publiés en 1994 (Von Dadelszen, 1994)

• Nécessité d’explorer toute métroragie sous Tibolone

• Etude randomisée sur 6 ans vs contrôle :

• Saignements 10 %Endomètre 3,2mm/2,5Frotis : oestrogénisation (Morris, 1999)

Etudes en coursEtudes en cours

Etude OPAL LIFT LIBERATE THEBES LISA

Produits T/placebo T/placeboT.ant cancer

seinT/CEEMPA T/E2NETA

n 866 4538 2600 3240 358

Objectifs

ETGcarotideos QDV

sein

FracturesBMD

marqueursSécurité L

T1,25

Sécurited’emploi

Sécuritéendométriale

1,25densité

mammaire

Tolérancegynéco

Résultats 2007 2005

En guise de conclusion… 1En guise de conclusion… 1

Les études concernant la protection osseuse et dans des situations à risque spécifique : cancer du sein, risque cardiovasculaire... sont en cours :

LIFTLong Term Interv. Fracture Study) 2006

OPAL, Osteop. Prevent . Antiatheroscl. 2004

LIBERATELivial Interv. Follow. Breast Cancer 2008

THEBES Tibolone Histo Endometr. Breast Endpoints 2005)

LISA 2005 sexualité

Leur publication permettra éventuellement une utilisation plus vaste de la Tibolone.

Les études récentes semblent incriminer le progestatif des THS dans l’ du risque de cancer du sein. Ce risque ne semble pas apparaître sous estrogènes seuls, ni, dans l’état actuel de nos connaissances, sous Tibolone.(faisceau d’arguments,mais données insuffisantes)

La Tibolone revendique certains avantages tant somatiques que psychiques et cognitifs sur le THS :

moins d’hémorragies de privation, de mastodynies,de densités mammaires, et une certaine spécificité sur la libido.

Inversement il convient de tenir compte d’un faible risque d’hyperandrogénie.


Les autres alternatives n’ont pas démontré d’efficacité et

leur tolérance est mal évaluée.

Dans l’attente des résultats des études en cours, nous

sommes néanmoins tenus de respecter pour

la Tibolone les indications et contre indications,

essentiellement mammaires et cardiovasculaires.


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