1

Aspects physiopathologiques et cliniques du vieillissement

osseux

Thomas FUNCK-BRENTANOPhilippe ORCEL

Service de RhumatologieCentre Viggo Petersen

Hôpital Lariboisière, Université Paris 7.

Plan général

� Physiologie :� fonctions physiologique et structure� matrice� cellules� remodelage physiologique et facteurs de contrôle

� Vieillissement, aspects pathogéniques :� mécanismes tissulaires et cellulaires� mécanismes moléculaires� altérations de l’architecture trabéculaire et corti cale

� Vieillissement, aspects cliniques :� fractures, densitométrie, marqueurs biochimiques� évaluation du risque et aspects pharmacologiques

2

Fonctions physiologiques de l’os

� Mécanique

� Protection

� Métabolique

� soutien de l’organisme

� locomotion

� organes vitaux,� mœlle (sang)

� réservoir d’ions Ca et PO4

Structure macroscopique & microscopique

� Organisation macroscopique, os cortical - os trabéculaire :� mêmes éléments constitutifs (cellules, matrice,

minéral)� différences de structure et de fonction

� Structure microscopique :� os cortical compact : VO = 80-90%

� os trabéculaire →→→→ réseau anastomotique� volume trabéculaire = 15-25%� surface trabéculaire > 80% de l’interface os-moelle

� Fonction : mécanique vs métabolique

3

Constitution de la matrice osseuse

� Collagène :� type 1� 90% de la matrice protéique

� Protéines non collagéniques :� nombreuses protéines� 10-15% de la matrice mais fonction très importante

� Minéral :� cristaux de structure mal définie (‘hydroxyapatite’ )� processus de minéralisation complexe.

4

Protéines non collagéniques osseuses

� Protéines γγγγ-carboxylées

� Protéines d’adhésion

� Protéoglycanes

� Facteurs de croissance

� Protéines plasmatiques adsorbées

ostéocalcineprotéines Gla matricielles

ostéonectinefibronectinethrombospondinesialoprotéines (BSP I et II)

TGF-ββββIGF-II (et I)BMP FGF PDGFαααα2HS glycoprotéinealbumine,immunoglobulines

Os et cellules osseuses

OstéoclasteOstéoclaste

Ostéoblastes

Ostéocytes

5

Cellules osseuses

� Ostéoblastes :� cellule ostéoformatrice, origine mésenchymateuse� unités ostéoblastiques

� Ostéocytes :� englobés dans la matrice, dérivées des ostéoblastes� signaux matriciels et communication

� Ostéoclastes :� cellule de la résorption, origine hématopoiétique� 4 phases: attachement, acidification, protéolyse,

inactivation (apoptose)

6

Différenciation ostéoblastique

Pluripotent mesenchymal cell

Osteoprogenitor

Preosteoblasts

Osteocytes

Adipocyte

OsteoblastsIGFIGF--11TGFTGF--ββββββββ

RUNX2, RUNX2, OsxOsx

PPARPPARγγγγγγγγ22

??

??

SoxSox

Chondroprogenitor

7

Morphologie de l'ostéoclaste

Différenciation ostéoclastique

mature OCmature OCOC precursorOC precursor

RANKRANK

RANKLRANKL

OsteoblastOsteoblastStromal cellStromal cell

RANKLRANKL

mature OCmature OC

OPGOPG

OPGOPG

stimulatorsstimulators

1717ββββββββ--E2E21,25(OH)1,25(OH)22DD33

ILIL--1, TNF, TGF1, TNF, TGF--ββββββββIL11IL11

inhibitorsinhibitors

corticosteroids corticosteroids

PTH, PTHrP, PGEPTH, PTHrP, PGE22

mature OCmature OC

stimulators stimulators

1,25 (OH)1,25 (OH)22DD33

PTH, PTHrPPTH, PTHrPIL1IL1--αααααααα , PGE, PGE22IL1IL1--ββββββββ, TNF, TNF--ααααααααIL11, IL17IL11, IL17

corticosteroidscorticosteroids

inhibitorsinhibitorsTGFTGF--ββββββββ

OC precursorOC precursor

RANKRANK

OsteoblastOsteoblastStromal cell Stromal cell

RANKLRANKL

RANKLRANKLRANKLRANKL

MM--CSFCSF

8

Martin et Ng, BoneKEy-Osteovision 2007 Nov;4(11):28 7-98.

Séquence de remodelage trabéculaire

QUIESCENCE

Cellules bordantes

RESORPTION

Ostéoclastes ACTIVATION

Pré ostéoclastes

INVERSION

Cellules stromales

FORMATION

Ostéoblastes

9

Remodelage osseux trabéculaire

Remodelage osseux cortical

10

Facteurs modulant l’ostéoformation

� Facteurs de transcription de la différenciation Ob : Runx-2, Osx…

� Facteurs de croissance des Ob : IGF-1, TGF-ββββ, BMPs…

� Agents hormonaux : PTH, estrogènes, leptine…

� Agents pharmacologiques : strontium…

� Récepteurs membranaires : LRP-5

Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16

Système LRP5 et ses cofacteurs & régulation de la formation

11

Facteurs modulant la résorption osseuse

� Cytokines et facteurs de croissance :� cytokines monocytaires activatrices des Oc (IL-1, I L-6, IL-11,

TNF-αααα…)� facteurs de croissance impliqués dans la différenci ation des

Oc (M-CSF…)� facteurs inhibant l’activité de résorption et stimu lant

l’apoptose Oc (TGF- ββββ…)

� Ostéoprotégérine et RANK-ligand

� Hormones : calcitonine, estrogènes…

� Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs, Ac anti RANKL…

OstéoblasteOstéoblasteCellule stromaleCellule stromale

RANKLRANKL

RANKLRANKL

mature OCmature OC pré OCpré OC

RANKRANK

mature OCmature OC

Ostéoprotégérine

12

Vieillissement osseux

13

� Altérations quantitatives :� négativation de la balance osseuse

(profondeur lacunes - épaisseur paquets) � ↓↓↓↓ formation osseuse et ↑↑↑↑ résorption osseuse

� Anomalies qualitatives et architecturales

� Conséquences : ↓↓↓↓ masse osseuse et ↓↓↓↓ compétence

biomécanique →→→→ fragilisation osseuse (risque de fracture)

Mécanismes tissulaires et cellulaires

remodelage osseux physiologiqueremodelage osseux physiologique

vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la formation et amincissement progressif des travéesformation et amincissement progressif des travées

accélération postaccélération post--ménopausique de la perte osseuse : excès ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites d e de résorption par augmentation du nombre de sites d e résorption activés et perforation de travées aminci esrésorption activés et perforation de travées aminci es

14

ostéoclastesostéoclastes ostéoblastesostéoblastes

↑↑↑↑ RÉSORPTIONRÉSORPTIONHypogonadismeHypogonadismeHyperparathyroïdieHyperparathyroïdieImmobilisationImmobilisationInflammation…Inflammation…

↓↓↓↓↓↓↓↓ FORMATIONFORMATIONVieillissement OBsVieillissement OBs

CorticoïdesCorticoïdesDénutrition protidiqueDénutrition protidique

AmyotrophieAmyotrophieTabac…Tabac…

MÉNOPAUSE VIEILLISSEMENT

carenceœstrogènes

Vieillissement cellulaire

↑↑↑↑ PTH

•carence calcique et vitaminique D

•altération fonction rénale avec l’âge

RÉSORPTION FORMATION

PERTE OSSEUSE

Grands mécanismes pathogéniques

15

Carence œstrogénique : conséquences cellulaires

� Ostéoclastes :� ↑↑↑↑ natalité � ↑↑↑↑ activité� ↓↓↓↓ apoptose

� Ostéoblastes/ostéocytes :� ↑↑↑↑ apoptose� ↓↓↓↓ activité OBs matures Weitzmann et Pacifici,

JCI, Mai 2006

Carence œstrogénique : conséquences tissulaires

� ↑↑↑↑ fréquence d’activation des unités multicellulaires osseuses →→→→ ↑↑↑↑ remodelage osseux (augmentation de l’espace de remodelage)

� ↑↑↑↑ résorption ostéoclastique :� ↑↑↑↑ volume érodé ( ↑↑↑↑ surface érodée liée au nombre d’OCs

& ↑↑↑↑ profondeur des lacunes liée à l’activité de chaque OC) sur toutes les enveloppes osseuses

� ↑↑↑↑ résorption trabéculaire →→→→ ↑↑↑↑ écartement des travées� ↑↑↑↑ résorption endostéale et endocorticale →→→→ amincissement

et ↑↑↑↑ porosité des corticales

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Carence œstrogénique et résorption osseuse

nn

Trabecular surfaceTrabecular surfaceEndocortical surfaceEndocortical surfaceIntracortical surfaceIntracortical surfaceCombined total surfaceCombined total surface

+ 48%+ 48%+106%+106%

+68%+68%+57%+57%

< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.02< 0.02

PrePre

2424

0.460.460.340.340.410.410.440.44

PostPost

2727

0.700.700.680.680.690.690.690.69

Menopausal Menopausal

statusstatus

% change% change pp

Parfitt et alParfitt et al

CConstitution des onstitution des anomalies de anomalies de l’l’architecture trabéculairearchitecture trabéculaired’après d’après ParfittParfitt, Calcif Tissue Int 1984, Calcif Tissue Int 1984

17

CConstitution des onstitution des anomalies de anomalies de l’l’architecture corticalearchitecture corticaled’après d’après ParfittParfitt, Calcif Tissue Int 1984, Calcif Tissue Int 1984

18

Mosekilde,

Bone Miner 1990, 10: 13-35

19

Vieillissement : conséquences osseuses

� Conséquences tissulaires, cellulaires, moléculaires

� Globalement : � amincissement des travées� aggravation des conséquences de

l’hyperremodelage

Vieillissement : anomalies tissulaires

� Dans l’os trabéculaire : � ↓↓↓↓ épaisseur du mur ostéonique� ↓↓↓↓ épaisseur des travées ���� amincissement des travées� favorise les perforations et transforme les plaques en piliers

���� participation à la détérioration de la micro archit ecture trabéculaire

� Dans l’os cortical ::::� ↑↑↑↑ résorption et remodelage endocorticaux et endostéau x en

relation avec l’hyperparathyroïdie secondaire chez les sujets âgés →→→→ amincissement et fragilisation des corticales.

Pilier Plaque

Pilier Plaque

20

Ostéon trabéculaire et mesure de l’épaisseur du mur ostéonique (MWTh)

Diminution de l’épaisseur du mur ostéonique avec l’âge Lips et al, Calcif Tissue Int 1978

21

� ↓↓↓↓ natalité et prolifération des ostéoblastes� ↑↑↑↑ adipogenèse et ↓↓↓↓ myélopoièse� ↓↓↓↓ ostéoclastogenèse� ↑↑↑↑ apoptose des ostéocytes

Vieillissement : anomalies cellulaires

� Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) : perfusion d’IGF-1 pendant 6 sem chez la rate OVX ⇒⇒⇒⇒ � ↑ ↑ ↑ ↑ DMO trabéculaire et corticale� ↑↑↑↑ résistance mécanique

� Schurch et al (Ann Intern Med 1998) : � relation déficit alimentaire protidique/ taux IGF-1� correction du déficit protidique chez sujets âgés +

Fx col récente ⇒⇒⇒⇒ ↑ ↑ ↑ ↑ taux IGF-1 et ↑↑↑↑ DMO col à 1 an.

Perte osseuse et IGF-1

22

Schurch et al, Ann Intern Med 1998Schurch et al, Ann Intern Med 1998

Schurch et al, Ann Intern Med 1998Schurch et al, Ann Intern Med 1998

23

Périoste, épaisseur corticale et perte osseuse

� Évaluation de la masse osseuse et de la structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans à partir de la ménopause

� Constatations :� ↓↓↓↓ DMO, mais� ↑↑↑↑ surfaces endostée et périostée� ↓↓↓↓ index de résistance, MOINDRE QUE NE LE

VOUDRAIT LA ↓↓↓↓ DE DMO

Ahlborg et al, NEJM, juil 2003

Cross-sectional Moment of Inertiamoment d’inertie transversal

CSMI = ππππ/4 (r4externe - r4

interne)

Area (cm 2) 2.77 2.77 2.77CSMI (cm 4) 0.61 1.06 1.54Bending Strength 100% 149% 193%

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Seeman, editorial, NEJM, juil 2003

� Différents modèles animaux :� rat ou souris sénescent� manipulations génétiques : délétion ou

surexpression génique� ovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis

� Limites :� aucun modèle parfait� aucun animal ne présente de réelle ménopause

� Renseignements physiopathologiques et pharmacologiques.

Modèles animaux du vieillissement osseux

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Méthodes d’étude expérimentale des modèles animaux

� Histomorphométrie� Densitométrie, micro scanner� Études biomécaniques osseuses� Cultures cellulaires ex vivo :

� cultures primaires Ob� cultures de moelle ou d’Oc isolés

� Études de biologie moléculaire :� autoradiographies� hybridation in situ� extractions d’ARN →→→→ Northern, RT-PCR …

Aspects cliniques du vieillissement osseux

� Évolution de la masse osseuse avec l'âge→→→→ quantification de la perte osseuse (globale / annuelle)

� Méthodes d’évaluation :� histomorphométrie� densitométrie� marqueurs biochimiques du remodelage

� Application à l'étude des médicaments :� anti-ostéoclastiques (bisphosphonates , SERMs,

calcitonine , anti-RANKL…)� anaboliques ( [fluor] , PTH…)� « découplants » (ranélate de strontium).

26

Fractures ostéoporotiques

27

FracturesFractures

fémorales fémorales

vertébralesvertébrales

radialesradiales

FemmesFemmes

17,5 17,5 (16,8 (16,8 -- 18,2)18,2)

15,6 15,6 (14,8 (14,8 -- 16,3)16,3)

16,0 16,0 (15,2 (15,2 -- 16,7)16,7)

39,7 39,7 (38,7 (38,7 -- 40,6)40,6)

HommesHommes

6,06,0 (5,6 (5,6 -- 6,5)6,5)

5,0 5,0 (4,6 (4,6 -- 5,4)5,4)

2,5 2,5 (2,2 (2,2 -- 3,1)3,1)

13,1 13,1 (12,4 (12,4 -- 13,7)13,7)

Risque de fracture au cours de la vie à partir de 50 ans % de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992).

Risque de fracture ostéoporotique

Fx non vert

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Antécédent de fracture vertébrale

Fx col fém

Toutes Fx

Rapport d’incidence standardisé

Risque de

van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13:624-629

Les fractures passées sont un facteur de risque majeur de fracture future

0 1 2 3 4

Antécedent de Fx non vertébrale

Rapport d’incidence standardisé

Fx vert

Fx col fém

Toutes Fx

Risque de

28

Évolution de la masse osseuse avec l’âge

29

Densitométrie osseuse

� Absorptiométrie biphotonique aux rayons X� technique de référence� mesure au rachis lombaire + hanche

� Mesure quantitative de la « densité osseuse » : dosage du minéral osseux

� Précision et reproductibilité satisfaisantes (à condition d’un contrôle qualité rigoureux et d’une formation)

� Très faible irradiation� Bonne corrélation au risque de fracture.� Utilisée en recherche clinique et dans les modèles

expérimentaux.

30

Mesure de DMO lombaire

“T score” et “Z score”

80802020 4040 6060

moyennemoyenne

- 2,5 DS

- 1 DS

+ 1 DS

�

Z score = - 1

T score = - 2,6

31

Définition de l’ostéoporose

� 1994 : définition densitométrique (OMS) →→→→distinction entre "ostéopénie", "ostéoporose" et "ostéoporose confirmée" :

état normalétat normal

ostéopénieostéopénie

ostéoporoseostéoporose

ostéoporose confirméeostéoporose confirmée

T score > T score > --11

--1 > T score > 1 > T score > -- 2,52,5

T score < T score < -- 2,52,5

T score < T score < -- 2,52,5 + fracture(s)+ fracture(s)

Tableau récapitulatif des indications de l’ostéodensitométrie en pratique clinique

� Antécédent de fracture par fragilité osseuse

� Pathologie ostéopéniante (endocrinopathies) ou traitement ostéopéniant (corticoïdes, estrogéno- ou androgénoprivation)

� Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque :� antécédent de fracture du col chez parent au 1 er degré� indice de masse corporelle < 19 kg/m 2

� ménopause avant 40 ans quelque soit la cause� antécédent de corticothérapie prolongée

� Arrêt d’un traitement anti-ostéoporotique

� Suivi d’une ostéoporose non traitée.

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Site de mesureSite de mesure

LombaireLombaire

Fémoral proxFémoral prox

Radial proxRadial prox

Radial distRadial dist

FractureFracture

Avant brasAvant bras

1,5 1,5 (1,3 (1,3 --1,8)1,8)

1,4 1,4 (1,4 (1,4 -- 1,6)1,6)

1,8 1,8 (1,5 (1,5 -- 2,1)2,1)

1,7 1,7 (1,4 (1,4 -- 2,0)2,0)

HancheHanche

1,6 1,6 (1,2 (1,2 -- 2,2)2,2)

2,6 2,6 (2,0 (2,0 -- 3,5)3,5)

2,1 2,1 (1,6 (1,6 -- 2,7)2,7)

1,8 1,8 (1,4 (1,4 -- 2,2)2,2)

RachisRachis

2,3 2,3 (1,9 (1,9 -- 2,8)2,8)

1,8 1,8 (1,1 (1,1 -- 2,7)2,7)

2,2 2,2 (1,7 (1,7 -- 2,6)2,6)

1,7 1,7 (1,4 (1,4 -- 2,1)2,1)

ToutesToutes

1,5 1,5 (1,4 (1,4 -- 1,7)1,7)

1,6 1,6 (1,4 (1,4 -- 1,81,8))

1,5 1,5 (1,3 (1,3 -- 1,6)1,6)

1,4 1,4 (1,3 (1,3 -- 1,6)1,6)

Risque Relatif Risque Relatif (IC 95%) (IC 95%) pour pour -- 1 DS de DMO 1 DS de DMO MétaMéta--analyse, analyse, Marshall et coll. 1996Marshall et coll. 1996

DMO et risque de fracture

Marqueurs biochimiques du remodelage osseux

� Formation osseuse :� phosphatases alcalcines

totales

� phosphatase alcaline

osseuse

� ostéocalcine

� peptides d'extension du

collagène de type I :

PICP, PINP

� autres protéines non

collagéniques

� Résorption osseuse :� hydroxyprolinurie

� phosphatase acide

résistante au tartrate

� pyridinolinurie et

deoxypyridinolinurie libre

� N- et C-télopeptides

33

� Carence œstrogénique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) →→→→ cinétique des marqueurs

� Corrélation négative DMO/remodelage de plus en plus forte avec ↑↑↑↑ âge (Garnero et al)

Stepan et al, Bone 1987Stepan et al, Bone 1987

Marqueurs biochimiques et Marqueurs biochimiques et physiopathologie de l’ostéoporose postphysiopathologie de l’ostéoporose post--ménopausiqueménopausique

Évaluation clinique du risque de fracture

� Ostéodensitométrie :� indications définies par la HAS � nécessaire car les preuves du bénéfice anti-fractur aire des

médicaments de l’ostéoporose ont été établies dans des populations définies par des critères densitométriq ues.

� Facteurs de risque indépendants de la densité minérale osseuse : DMO n’est pas à elle seule un facteur assez sensible du risque de fracture

� FRAX et autres outils� Aboutit à la discussion de l’indication d’un

traitement.

34

Facteurs de risque de fracture à prendre en compte pour la décision thérapeutique

âge,T score du rachis lombaire et/ou de l’extrémité sup érieure du fémur,antécédent personnel de fracture ,corticothérapie ancienne ou actuelle,antécédent de fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez les parents du 1 er degré,diminution de l’acuité visuelle,insuffisance de masse corporelle,troubles neuro-musculaires ou orthopédiques,tabagisme.

http://www.shef.ac.uk/FRAX/

35

36

T-score (SD)

-3-2-1010

10

20

50

60

70

80

Age (yrs)

Kanis et al, 2002

L’âge et la DMO sont des facteurs de risque indépendants des fractures du col fémoral

~2%

~12%

Ce que l’on ne sait pas (mal) faire…

� Évaluer la microarchitecture osseuse :� définition de l’ostéoporose� méthodes invasives : histomorphométrie� méthodes non invasives : recherche… (ultrasons, TDM,

IRM)

� Évaluer la qualité de la matrice osseuse :� matrice protéique : marqueurs (isomères CTX)� minéralisation

� Évaluer la résistance mécanique� important dans le développement préclinique� pas de méthode d’évaluation clinique� importance de la géométrie des pièces osseuses

37

Du diagnostic à la prise en charge…

� Quel traitement : pour qui et quand ?� Dans tous les cas : conseils d’éviction des

facteurs de risque et de mesures hygiéno-diététiques

� Non spécifiques et bien connues, mais pas toujours appliquées… adaptées à chaque patient

� Apports suffisants en calcium et en vitamine D� Éviction du tabac, de l’alcool � Maintien d’une activité physique simple en charge� Prévention des chutes chez les sujets âgés

� Discussion individuelle d’un traitement à visée de prévention des fractures.

AntiAnti--ostéoclastiquesostéoclastiques

estradiol, SERMs, estradiol, SERMs, bisphosphonates, bisphosphonates, calcium/Dcalcium/D

Anaboliques osseuxAnaboliques osseux

(fluor) (fluor) teriparatideteriparatide

Les médicaments en fonction de leur mécanisme d’action

Découplants « positifs »Découplants « positifs »

ranélate de strontiumranélate de strontium

38

État des lieux des traitements actuels : niveau de preuve d’efficacité

Efficacité fractures

vertébrales

Efficacité fractures

périphériques

Efficacité fractures de

hanche

calcium + vitamine D

ND(-?) +/- +

THS + + +raloxifene + - -alendronate, risédronate

+ + +

ibandronate + - -acide zolédronique

+ + +

tériparatide + + -PTH 1-84 + - -ranélate de strontium

+ + +

Références

� Généralités :Traité EMC Akos, Ostéoporose, T Funck-Brentano, P Orcel

� Traitements de l’ostéoporose en gériatrie :Review of osteoporosis pharmacotherapy for geriatri c

patients. Gates BJ, Sonnett TE, Duvall CA, Dobbins EK.Am J Geriatr Pharmacother. 2009 Dec

39

Merci de votre attention

� Des questions ?