Apport des modules exp6rimentaux au traitement

des m6ningites bactbriennes

par J.P. STAHL*, J.M. DECAZES** et J.C. A U V E R G N A T * * *

R E S U M E Nous re t ra?ons les d i f f~ ren tes possib i l i t~s techn iques pe rme t t an t d ' o b t e n i r une m~-

n ing i te pu ru l en te chez I 'an imal d ' e x p ~ r i m e n t a t i o n . Les d i f f~ ren tes donn~es conce rnan t la

d i f f u s i o n des an t i b i o t i ques dans le LCR, ac tue l l emen t d ispon ib les par une revue de la l i t-

t~ ra ture , sont rappor t~es.

Mots -c l~s : M~ning i tes exp~r imen ta les - Pha rmacon in~ t i que des an t i b i o t i ques - Phys i opa tho log i e

des m~ning i tes bact~r iennes.

Le pronostic des m~ningites bact6riennes s'est consid~rablement transform~ depuis I'av~nement de I'antibioth~rapie. Cependant, une mortalit~ in- compressible est actuellement constat~e, m~me dans les meilleures conditions de diagnostic et de traitement : jusqu'~ 39% pour les m~ningites graves

Pneumocoque (49).

Le traitement des m6ningites bact~riennes a tout d'abord ~t~ empirique, utilisant avec bonheur sulfamides et ph~nicol6s. Une rationalisation bact6- riologique, utilisant les notions de concentration minimale inhibitrice (CMI) et de concentration mi- nimale bactericide (CMB), a permis I'adaptation th~rapeutique en fonction de ces donn~es standar- dishes. A partir de cet instant, les notions pharma- cocin~tiques devenaient fondamentales, justifiant la mise au point de modules exp~rimentaux. Aifisi a ~t~ possible I'appr6ciation du passage m6ning~de tr~s nombreuses mol6cules, tout d'abord chez I'ani- mal, puis chez I'homme, respectant ainsi les crit~res indispensables de s~curit~ et d'6thique.

Le d~veloppernent de ces modules a conduit tout naturellement ~ une recherche plus physiopa- thologique, essentiellement pour I'instant au niveau

des capacit~s de diffusion et d'action des antibioti- ques dans le liquide c~phalo-rachidien.

LES MODELES

Les animaux utilis~s sont relativement varies. Le singe devrait avoir les faveurs des exp~rimenta- teurs, de par sa similitude avec I'homme (13). Mais d'~vidents probl~mes ~conomiques et de mainte- nance rendent rares les ~tudes sur cet animal. Le chien (1) est beaucoup plus utilis~, avec de relatives facilit6s techniques. La encore le prix est un fac- teur limitant. Mais surtout, la disparit~ des statuts raciaux et immunitaires peut introduire un biais, du moins en th6orie. Finalement, les animaux les plus couramment utilis6s de par le monde sont le lapin et la souris (ou le rat) qui permettent a priori une bonne reproductibilit6. Les facilit6s d'obten-

* Clinique de M~decJne Interne et de Pathologie Infectieuse (Pr. Mi- coud) - CHU Grenoble,

** Clinique des Maladies Infectieuses (Pr. Modai) - H6pital Claude Bernard - Paris,

**~ Clinique des Maladies Infectieuses (Pr. Armengaud) - H~)pital Purpan - CHU Toulouse.

51

tion de grandes s~ries garantit 6galement une bonne fiabilit6 des r~sultats.

Les diff~rents auteurs utilisent de tr~s nom- breux germes, selon I'objectif recherch6 : Listeria, enterobact6ries, Pseudomonas, Staphylocoque do- r~, Pneumocoque, Haemophilus. En particulier, le caract~re capsul~ ou non de la bact~rie utilis6e peut avoir une grande importance. Cette disparit~ des bact~ries peut influer sur les r~sultats : certains taux d'antibiotiques sont retrouv~s 2 & 3 lois plus ~lev6s avec Haemophilus qu'avec Pneumocoque (27) dans le LCR.

II faut cependant remarquer le caract~re ex- ceptionnel des modules utilisant Neisseria meningi- tidis, tr~s certainement en raison du risque de con- tamination, et plus probablement encore en raison de la fragilit~ de cette bact6rie, rendant al~atoire la reproductibilit~ des modules (15, 16). Les modali- t~ d'inoculation bact6rienne varient ~galement : instillation intranasale, injection intraveineuse, in- jection dans la cisterna magna, injection intraven- triculaire.

LES RESULTATS

a) La plupart des auteurs dosent les antibiotiques dans le s~rum et le LCR, et ~tablissent ainsi un rap- port entre les cliff,rents taux. Les concentrations les plus couramment rapport~es sont les pics. II faut cependant relativiser ces chiffres bruts, et con- sid~rer le LCR comme donnant lieu & une v~ritable cin~tique autonome. En effet, les concentrations dans le LCR sont le frui t d'un 6quilibre entre les entr6es et les sorties, ces derni~res ~tant sous con- trble d'un processus actif d6montr~ pour les b~ta- lactamines (10, 41). De fair, la notion de pic est fi- nalement peu importante : il conviendrait d'obtenir I' information sur la dur6e des concentrations effi- caces dans le LCR (calcul des aires sous la courbe), c'est & dire une v~ritable pharmacocin6tique. Cette connaissance permettrait une meilleure r6flexion sur les modalit~s d'administration, par exemple (7, 11 ) intraveineuse, perfusions, perfusions continues, voie orale.

b) Ainsi la plupart des moldcules ont un passage

T A B L E A U I Les diffusions m~ning6es des bdtalactamines anciennes, ph~nicolSs, C o t r i m o x a z o l e et Vanc0mycine

Molecules Posologie (mg/kg t Pic m6ning6 (mg/I) % pic s(~rique Animal

Mdth ic i l / l ne 125 /h 10 .4 5.2 Lap in

Oxac i l l i ne 125/h 0.6 2.3 Lap in

Nafc | l l l ne 1 2 5 / h 1.6 1.4 Lap in

Cdpha lo t ine 125 /h 0 .8 1.9 Lap in

Cdphrad ine 125 /h 8 .2 6.8 Lap in

C~pha lo r id ine 100 9.7 -- Lap in

A m p i c i / l i n e 12 2 14 Lap in

A m p i c i l l i n e 70 en bo lus 5.6 11 Lap in

A m p i c i l l i n e 40 /h 2 ,6 9 Lap in

Ch|oramph~nicoi 50/h 3 Lapin

T r i m Q t h o p r i m e 6 /h 0.8 18 La pin

T r i m ~ t h o p r ime 10 0 .8 65 .5 Lap in

Su l f am ~ thoxazo le 50 11.7 20 ,8 Lap in

Su l fam~th oxazo le 30 /h 15.7 27 Lap in

V a n c o m y c i n e 20 /h 10 Lap in 8 ,3 /h 4 .8 4 .3 Lap in 15 /h 7 9 .8 Lap in

Souche R6f6rences

S. aureus

S. aureus Strausbaugh (45)

S. au reus et

S, aureus M o r i k a w a {28)

S. aureus

S. aureus

H. in f l uenzae L i t h a n d e r (19. 20)

E. coi l et Str . B. Schaad (38)

E. co i l M y l o t t e (29)

Str. Pno Beam (2)

E. co i i M y / o t t e (29)

H. i n f l uenzae Perfect (32)

H. i n f l uenzae Per fec t (32)

E. co l i M y | o t t e (29 )

H. i n f l uenzae Beam (3) Str. Pno . K r o n t z (18) S. aureus Strausbaugh (45)

52

dans le LCR, normal et inflammatoire, document~. 3 grandes car~gories de molecules peuvent ~tre pro- pos~es :

• Celles qui ne doivent pas ~tre utilis~es, car leur passage est insuffisant (12, 28, 30, 35, 43) pour esp~rer une efficacit~ : aminosides et c~phalo- sporines de l~re g~n~ration. Malheureusement cer- tains exemples cliniques d~sastreux ont pr~c~d~ I& rexperimentation animale (9, 21 ).

• Celles dont la diffusion m~ning~e est confir- m~e (4, 5, 25 et Tableau I), exp~rimentalement et cliniquement : les p~nicillines, surtout A, et les ph~nicol~s. Dans le m6me ordre d'id~e, nous pou- vons placer le Cotrimoxazole et la Vancomycine. II n'est pas ~tonnant de faire figurer dans cette ru- brique les ureidop~nicillines (tableau II).

• Les heureuses surprises, le plus souvent appor- t~es par une experimentation animale syst~matique (Tableaux III, IV, V et VI) , les c~phalosporines de 3~me g~n~ration, la Thi~namycine, le Moxalactam, I'Azthr6onam, la Fosfomycine et m~me la Specti- nomycine ont une diffusion m~ning~e compatible

avec une utilisation th~rapeutique. II est un peu ar- tificiel de tenter une classification de ces molecu- les, leur passage 6tant & peu pros ~quivalent, en de- hors de quelques-unes.

c) Si les diffdrences ne sont pas tr~s tranchdes au niveau de la diffusion des molecules, il n'en est peut-~tre pas de rn~me au niveau de la correlation pharmacologique - bact~riologique.

En effet, certaines b~talactamines voient leur activit~ bact6ricide maximale obtenue ~ des con- centrations inf6rieures ~ d'autres molecules du m~- me groupe (46) : le rapport peut varier de 1 & 10. Cette constatation est ~galement vraie pour les ami- nosides dont le passage en tant que molecule est consequent mais dont I'activit~, ~ dose th~rapeuti- que est nulle (12, 43).

Cette ~tude de la bact~ricidie dans le LCR de- vrait donc compl6ter I'~tude pharmacocin~tique d~sormais couramment r~alis~e par de nombreuses ~quipes (40). De r~cents travaux ont d~montr~, de plus, un effet postantibiotique important, int~res- sant ~ consid6rer (47).

Mol6cules

AzlocJlline

MezlocilHne

TABLEAU II Diffusion de I'Azlocilline et de la Mezlocilline dans le LCR au cours des m6ningites exp6rimentales

Posologie (mg/kg) Pic m~ning~ (rag/I) % pic s~rique Animal Souche R6f~rences

100 6,3 10.5 Lapin Pyocyanique 7 200 11.4 3.5 Lapin Pyocyanique J Hodges (14) 400 40 14,4 Lapin Pyocyanique

100 6,9 12.6 Lapin 200 19 12.5 Lapin 400 22.7 14.9 Lapin

133 en IM 3.6 8 Lapin

Pyocyanique ] H Pyocyanique odges (14) Pyocyaniaue

Str. B Khurana (17)

TABLEAU III Diffusion des nouvelles C6phalosporines dans le LCR au cours des m(~ningites exp6rimentales

Molecules Posologie (mg/kg) Pic m(~ning6 (mg/I) % pic s~rique Animal Souche R6f~rences

C~foxitlne

C~famandole

C~furoxime

C6foperazone

50 10

40/h

50 bolus puis 50/h

25 bolus puis 25/h

1 O0 25 bolus

puis 25/h

1.7 4

5.7 8.7 21.8 11,8

4.1 3.2 10.8 5 3.8 6,3 7.3 8.2

Chien S. aureus Massip (23)

Lapin S pno. Beam (2)

Lapin S, pno. Mc Craken (27) Lapin H. inftuenzae Mc Craken (27)

Lapin Str. Pno. Mc Craken (27) Lapin H. influenzae Mc Craken (27) Lapin H. influenzae Perfect (32) Lapin E. coil Schaad (38)

Str, B. Schaad (38)

53

COMMENTAIRES

Les modules animaux ont permis d'obtenir une importante documentation sur la diffusion des antibiotiques dans le LCR. Ces 61~ments commen- cent & ~tre compl6t~s par une approche des modali- t6s d'action des molecules antibact6riennes dans ce liquide biologique tr6s particulier qu'est le LCR (7).

Nous devrions ainsi ~tre ~ m~me de proposer une therapeutique de plus en plus adaptee (26, 39, 48).

Seule la correlation bact6riologie-pharmacoci- n6tique et la validation clinique permettent la g6n~- ralisation de recommandations th~rapeutiques. Le traitement des m~ningites ~ Haemophi/us ou des m~ningites post-chirurgicales a b~n~fici~ de ce schema de comportement.

54

II faut enfin insister sur le fait que, pour I'ins- tant, nous n'avons connaissance d'aucune discor- dance significative entre les donn6es exp6rimenta- les et I'utilisation clinique

II faut faire cette remarque, d'autant que les modules ne repr~sentent pas, le plus souvent, la

stricte physiopathologie humaine, et m~me parfois les m~mes caract6res cin~tiques (6, 24).

Les modules animaux semblent donc, actuelle- ment, ~tre un pr6alable indispensable ~ I'utilisation th~rapeutique de nouvelles molecules (34), et un moyen d'@ude fiable permettant d'investiguer les m~canismes physiopathologiques (33, 44, 50).

SUMMARY We review the different experimental meningitis models, using animals. We report the data obtained from fitterature, concerning antibiotic diffusion into CSF.

Key-words : Experimental meningitis - Ant ib io t ic pharmacokinetics - Bacterial meningit is pathophy- siology.

BIBLIOGRAPHIE

1. A U V E R G N A T J.C., MASSIP P., T R A N V A N T H O , L E N E T R. P R A D E R E M . , A R M E N G A U D M . - - Les m6ning i tes exp~r i - menta les anima!es : la m~n ing i te exp6 r imen ta l e & S taphy loco - que du chien. Med. Mal. Inf., 1980, 10, 240-243 .

2. B E A M T.R. , A L L E N J.C. -- B lood , bra in and cerebrospina l f l u i d concen t ra t ions o f several an t ib io t i cs in rabbi ts w i t h in tac t and i n f l a m m e d meninges. Antimicrob. A9. Chemother., 1977, 12, 710-716 .

3. B E A M T .R . -- V a n c o m y c i n the rapy of e x p e r i m e n t a l pneumo- coccal mening i t i s caused by pen ic i l l in -sens i t ive and resistant strains. J. Antimicrob. Chemother., 1 9 8 1 , 7 , 89-99.

4. B E A T Y H.N. , W A L T E R S E. -- Pha rmacok ine t i cs o f Cefaman- do le and A m p i c i l l | n in expe r imen ta l mening i t i s . Antirnicrob. Ag. Chemother., 1979, 16, 584-588.

5. B E L S E Y M.A. , T A R D O C. -- Cerebrospinal f l u i d levels o f am- p ic i l l i n and penic i ! l in dur ing pneumococca l men ing i t i s : exper i - menta l studies in dogs. Ann. New-York Acad. ScL, 1967, 145, 482-487 .

6. B R O W N D.F.J. -- A n i m a l models as p red ic to rs o f the rapeu t i c e f f i cacy in bacter ial i n fec t i ons in human . J. Antimicrob. Che- mother., 1 9 8 1 , 7 , 213 -216 .

7. D E C A Z E S J.M., E R N S T J.D., S A N D E M.A . -- Cor re la t ion o f in v i t ro t ime-k i l l curves and k inet ics o f bacter ia l k i l l i ng in cere- brospina l f l u id du r ing C e f t r i a x o n e the rapy o f exper imen ta l . E. coi l meningi t is . Antimicrob. Ag. Chemother,, 1983, 24, 463-

467.

8. D E L G A D O D.G., B R A U C.J., A V E N T C.K. -- Pene t ra t i on o f S p e c t i n o m y c i n i n to cerebrospine l f l u i d du r ing expe r imen ta l mening i t i s . Antirnicrob. Ag. Chemother., 1980, 17, 286-287 .

9. E R N S T J.D., S A N D E M.A . -- Selected examples o f fa i lu re o f in v i t ro test ing to p red ic t Jn v ivo response in pat ients. In L .D, Sabath. Action o f antibiotics in patients. 1982, Hans Huber Publ ishers Ed. (Berne), pp 68-73.

10. F I S C H M A N N R.A, -- B lood brain and CSF barr iers t o p e n i c i l - f in and related organic acids. Arch. Neurol., 1966, 15, 113-124.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

G A I L L A T J., S T A H L J.P., BRU J.P., M A L L A R E T M.R., PA- R A T I., B R Y S K I E R A., M I C O U D M. -- D i f f u s i o n de deux nouvel les c6pha lospor ines : C~fo t iam et C e f m ~ n o x i m e dans le l i qu ide c~pha lo rach id ien du lapin avec m~n ing i t e exp~ r imen ta le

S taphy locoque . Meal. Mal. Inf., 1984, 14, 141-144 .

G O I T E I N K., M I C H E L J., S A C K S T. -- Pene t ra t ion o f paren- tera! ly admJnis t red gen tamic in in to the cerebrosp ina l f l u i d in expe r imen ta l mening i t i s . Chemother., 1975, 21, 181-188.

H A M B U R G E R M., C L A R K K.L. , 8 1 E H L J . P . , J E R V E Y L . P . - - Studies in expe r imen ta l men ing i t i s in rhesus monkey . ! : The pa thogen ic e f fec t o f var ious bacter ia recovered f r o m human cases. J. Infect. Dis., 1955, 97, 39-47.

H O D G E S G.R., W O R L E Y S.E. -- Compara t i ve pene t ra t i on o f az loc i l l i n and mez loc i l l i n i n to cerebrosp ina l f ! u i d o f no rma l rabbi ts end rabbi ts w i t h expe r imen ta l l y induced Pseudomonas aeruginosa mening i t i s . Antimicrob. Ag. Chemother., 1982, 22, 909-911 .

I V A N O V K,S., V E R O V A I A A .V , , P O P O V A N.N. , T I U R ! N A.G. -- E f fec t o f f u r o s e m i d e on the p h a r m a c o k i n e t i c o f ben- zy lpen i c i ! l i n and its pene t ra t ion t h rough the hematoencepha l i c bar r ie r in e x p e r i m e n t a l and cl in ical men lngococc ic mening i t is . Ant ib io t ikL, 1977, 22, 530-536 .

I V A N O V K.S., V E R O V A I A A . V . -- E f f ec t o f e u p h y l l i n e and ca f fe ine on the pe rmeab i l i t y o f the hematoencepha l i c bar r ie r f o r benzy l pen i c i l l i n in expe r imen ta ! and c l in ica l men ingococ - cal mening i t i s . Ant ib io t ik i . , 1977, 22, 926-929 .

K H U R A N A C.M., D E D D I S H P.A. -- Ef fect iveness o f t r e a t m e n t w i t h mez loc i l l i n , amp i c i l l i n and l a t a m o x e f o f expe r imen ta l g roup B h a e m o l y t i c s t reptococca l men ing i t i s in rabbits. J. Ant i- microb. Chemother., 1983, 11, 125 133.

K R O N T Z D,P., S T R A U S B A U G H L.J. -- E f f ec t o f men ing i t i s and p robenec id on the penet ra t ion o f V a n c o m y c i n i n to cere- brospina l f l u i d in rabbi ts. Antimicrob. Ag. Chemother., 198o, 18, 882-886 .

L I T H A N D E R A. -- The passage o f p e n i c i l l i n s i n t o t h e c e r e b r o - spinal f l u i d end bra in in expe r imen ta l mening i t i s . Expe r imen ta l

55

20.

21.

22.

23.

24.

26.

26.

27.

28.

29.

39.

31.

32.

33.

34.

investigations on rabbits. Proceedings of {(Therapy with the new penlci!!ins>), London, 1964.

L I T H A N D E R A., L I T H A N D E R B. - - The passage of parenteral penicil l in into the cerebrosplnal f lu id in bacterial meningitis o f varying genesis. Act. Path. Microbiol. Scand., 1964, 61,597-604,

MANGI R.J., KUNDARGI R.S., QLI INTIL !ANI R . , A N D R I O - LE V,T. -- Deve!opmentof meningitis dur ingcephalot in thera- py. Ann. Intern. Med., 1975, 82, 689-693.

MARCHOU 8., T R A N VAN THO, A R M E N G A U D M , - - Di f fu- sion of Ceftr iaxone in the cerebrospinal f lu id. Comparison wi th other B Lactam ant ib lot ics in dogs with healthy meninges and in dogs with experimental meningitis. Ohemother., 1981, 1, 37-41.

MASBIP P., K!TZIS M.D. , ,TRAN VAN THO, A R M E N G A U D M . J . , A R M E N G A U D M . - - Penetration of cefox i t in into cere- brospina! f lu id of dogs wi th and wi thout experimental menin- gitis. Rev. Infect. Dis., 1979, I, 132-133.

MATTIE H. -- Animal models in antibacterial drug research. J. Antimicrob. Chemother., 1984, 14, 101-104.

Mc COHN A.A., SOWA M,A., RYAN D.M. -- Evaluation of Ceftazidime, Ampici ! l in and Chloramphenicol in experimental Haemophilus influenzae type b meningitis. J. Antimicrob. Che- mother., 1984, 13, 437-445.

Mc COHN A.A., RYAN D.M. -- Therapeutic act iv i ty of Cefta- zidime and eleven other B lactam antibiotics against experi- mental Haemophilus influenzae type b meningitis. J. Ant imi- crob. Chemother., 1984, 13, 517-520.

Mc CRAKEN G.H., NELSON J.D., GRIMM D. - - Pharmacoki- netics and bacteriological eff icacy of Cefoperazone, cefuroxi- me, ceftr iaxone, and moxalactam in experimental Streptococ- cus pneumoniae and Haemophilus influenzae meningitis. An- timicrob. Ag. Chemother., 1982, 21,262-267.

MORIKAWA Y. H A R U T A T., FUJIWARA T., KOBAYASKI Y. -- Experimental studies on the passage of antibiotics into ce- rebrospinal f lu id in staphylococcal meningitis in rabbits : II : Cephaloridine, cephatotln and cefazolin, Jap. J. Ant ib iot . , 1978, 31,325-333.

M Y L O T T E J.M., BATES T.R., SERGEANT K.A., MARON R.E., BEAM T,R. -- Tr imethopr im-Sul famethoxazole therapy of experimental E. coi l meningitis in rabbits. Antimicrob. Ag. Chemother., 1981,20, 81-87.

NOLAN C.M., ULMER W.C. -- A study of cephalotin and desa- cetylcephalothin in cerebrospinal f luid in therapy for experi- mental pneumococcal meningitis. J. Infect. Dis., 1980, 141, 326-330.

PATAMATSUCON P., Mc CRAKEN G.H. - - Pharmacokinetics and bacteriological eff icacy of N. Formimidoy l thienamycin in experimental E. coi l meningitis. Antimicrob. Ag. Chemother., 1982, 21,390-392.

PERFECT J.R., DURACK D.T. -- Pharmacokineticsand Cefo- perazone, moxatactam, cefotaxime, t r imethopr im and sulpha- methoxazole in experimental meningitis, J. Antimicrob. Che- mother., 1981,8, 49-58.

SANDE M . A . - - Animals models in the evaluation of antimicro- bial agents. J. Infect. Dis., 1981, 11, 4-20.

SANDE M.A., SHERETZ R.J., ZAK O., DACEY R.G., 8ODI- NE J.A., STRAUSBAUGH L.J. -- Factors influencing the pene- trat ion of ant imicrobial agents into the cerebrospina! f lu id of experimental anima!s. Scand. J. Infect. Dis., 1978, 14, 160-163.

35.

36.

37.

38.

SANDE M,A., SHERETZ R,J., ZAK 0., STRAUSBAUGH L.J. -- Cephalosporine antibiot ics in therapy of experimental StreptococcEts pneumoniae and Haemophilus influenzae menin- gitis. J. Infect. Dis., 1978, 137, 161-168.

S A K A T A Y., BOCCAZZI A., Mc CRAKEN G.H , - - Pharmaco- kinetics and bacteriological effect of Ceftazidime in experimen- tal S. pneumoniae, Haemophilus influenzae and E. coil menin- gitis. Antimicrob. Ag. Chemother., 1983, 23, 213-217.

SAN JOAQUIM V.H., STUTMAN H.R., MARKS M.I. -- Hae- mophilus influenzae type b meningitis in infant rabbits. Am. J. Dis, Child., 1984, 138, 455-458.

SCHAAD U.B., Mc CRAKEN G,H., LOOCK C.A., THOMAS M.L. -- Pharmacokinetics and bacteriological eff icacy of Moxa- lactam, cefotaxime, cefoperazone, and rocephin in experimen- tal bacterial meningitis. J. Infect. Dis., 1981, 143, 156-163.

39. SCHELD W.M., 8RODEUR J.P., SANDE M.A., ALL IEGRO G.M. -- Comparison of cefoperazone wi th penicil l in, ampicil- lin, gentamicin and chloramphenico! in the therapy of experi- mental meningitis. Antimicrob. Ag. Chemother., 1982, 22, 652-656.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

SCHELD W.M., SANDE M.A. -- Bactericidal versus bacteriosta- t ic ant ibiot ic therapy of experimental penumococcal meningi- tis in rabbits. J. Olin. Invest., 1983, 71, 411-419.

SPECTOR R . , L O R E N Z O A . V . - - Inhibi t ion of penicil l in trans- port form the cerebrospinat f lu id after intracisternal inocula- t ion of bacteria. J. Olin. Invest., 1974, 54, 316-325.

STAHL J.P., G A I L L A T J., MARCEL J.P., SAHLI A., MI- COUD M , - - Diffusion exp~rimentale de la Fosfomycine dans le Iiquide c~phalorachidien du chien. Premiers r~sultats. Med. Mal. Inf., 1982, 6, 370-373.

STRAUSgAUGH L.J., M A N D A L E R I S C.D., SANDE M . A . - Comparison of four aminoglycoside antibiot ics in the therapy of experimental E. coi l meningitis. J. Lab. Olin. Med., 1977, 89, 692-701.

STRAUSBAUGH L.J., SANDE M . A . - - Factors influencing the therapy of experimental Proteus mirabil is meningitis in rabbits. J. Infect. Dis., 1978, 137, 251-260.

STRAUSgAUGH L.J., M U R R A Y T.W., SANDE M.A . - - Com- parative penetration of 6 antibiotics into the cerebrospinal f lu id of rabbits w i th experimental staphylococcal meningitis. J. Antimicrob. Chemother., 1980, 6, 363-371.

TAUBER M.G., DOROSHOW C.A., H A C K B A R T H C.J., RUS- NAK M,G., DRAKE T.A., SANDE M.A. -- Antibacterial activi- ty of 8. Lactam antibiotics in experimental meningitis due to Streptococcus pneumoniae. J. Infect. Dis., 1984, 149, 568-574.

TAUBER M,G., ZAK O., SCHELD W.M., HENGSTLER B., SANDE M.A. -- The post-antibiot ic ef fect in the treatment of experimental meningitis caused by Streptococcus pneumoniae in rabbits. J. Infect. Dis., 1984, 149, 575-583.

TSAI Y.H., WILL IAMS E.B., H IRTH R.S., PRICE K.E. -- Pneumococcal meningitis. Therapeutic studies in mice. Chemo- ther., 1975, 21,342-357.

WOLF M,, VACHON F. -- Importance des m~nJngitesgraves & Pneumocoques. A p r o p o s de 100 cas observ6s de 1976 ~ 1981. In Journ~es de ] 'H6pital Claude Bernard 1981, Arnette Ed,, Paris, pp 23-34.

ZAK O. -- The role of animal model in the evaluation of new antibiotics. Cohorts Soc. Franc.. Path. Inf,, Rouen, 1984.

56