Lll

ANTIDÉPRESSEURS,etautresantalgiques/dopantsémotionnels

IgorTHIRIEZ(2015)

2

Commentladépressionétaitelletraitéeavantladécouvertedesantidépresseurs?

Quelestlepremierantidépresseurofficiel?CommentontétédécouvertslesIMAOs ?Commentontétédécouvertslestricycliques?Pourquoiuntelsuccès?Quellesensontleslimites?Quelleclassearemportélavictoire?Pourquoi?

ASPECTSHISTORIQUES

3

• Traitementsplusoumoinsadaptésàlaséverité etàlaprésentationclinique

• Sédationetcuresdesommeil• (19ème siècle)opium,laudanum, cannabis,puis…• (20ème siècle)…barbituriques, chloral,anti-H1• Peuefficaceetdangereux

• Convulsivothérapie(électrique+++)• Efficacemaisviragesetrechutes

• Psychostimulants• Cocaïnepuisamphétaminespuisisoniazide• Efficaceschezcertains(lesplusapathiquesetralentis)• Aggravantschezd’autres(angoisseetraptus)• Dangereuxetaddictogènes

L’antidépression avantlesATD

4

Àlarecherchedel’adrénergie

Usagesmédicaux&détournés• Bronchodilatateurdansl’asthme• Décongestionnant• Antidépresseur

Leseul« officiel »jusqu’à lafindesannées50Largementprescritjusqu’à lafindesannées60

• Dopant/StimulantMilitaires(secondeguerremondiale+++)EtudiantsOuvriers/Chauffeursdecamions/Hommesd’affaireSportifsSexeNarcoleptiques

• Récréatif/Euphorisant/Hallucinogène• Amaigrissant/Obésité• TDAH

Rechercheanalogueactifparvoieorale

Ephedra Vulgarisà éphédrinePlanterare

Synthèse chimiqueà amphétaminePsychostimulantEuphorisantAnorexigène

Commercialisationà Benzédrine®

Dérivéspsychostimulants, anorexigènes,antidépresseurs, décongestionnants etc.

MétamphétamineMDMA:ecstasyBenfluorex :Médiator®PseudoéphédrineBupropion :Zyban®Méthylphénidate :Ritaline®Etc.M

édicam

ents Stupéfiants

?

?

1920

1930

Adrénalineetcocaïne:dégradationdigestive

5

• 1951:l’iproniazide (dérivédel’isoniazide)estmissurlemarchépourletraitementdelatuberculose

• L’efficacitéanti-tuberculeuseestmodestemais…• Deseffetssecondairespsychiatriquessontnotés

• Agitation• Excitation• Euphorie

• Lamoléculeestexpérimentéeenpsychiatrie• Effetscontrairesàceuxdesneuroleptiques• « Psycho-energizer »

• 1957:NathanKlinepubliesesobservationsetrésultats• 1958:400000patientssonttraitésauxUSA

Dejoyeuxtuberculeux…

6

• 1956:RolandKuhnveutpoursuivresesétudessurleLargactil®maissonprixesttropélevé(Rhône-Poulenc).

• Ildemandeàunautrelaboratoire(Geigy)deluiprocurerunemoléculeproche.

• Ilobtientl’imipramine,undérivédelachlorpromazine• Premièreétudenonconcluante:absencedeseffetsthérapeutiques

observésaveclachlorpromazinemais…• Convictiond’uneactionantidépressive• Secondeétudesurdespatientsdéprimés:lestroisquartsontguéris

ounettementaméliorés

• 1957:NathanKlinepubliesesrésultats• Retentissementmondial

…et unneuroleptiqueraté

7

Commentdifférencierdéprimeetdépression?Quellesdifférencesentrehumeuretémotions?Quellesmonoaminessontlesplusimpliquéesdansladépression?

Qu’est-cequel’hypothèsemonoaminergique deladépression?

Quellesensontleslimites?Quellemonoaminearemportélavictoire?Pourquoi?

HYPOTHÈSESMONOAMINERGIQUES

8

Lesmonoaminesimpliquées…

Inhibition dégradation

Inhibition recapture

5-HT↗

DA↗

NA↗

MAO

T

IMAOs

Tricycliques

Amphétaminiques

Cocaïne

9

1. Dépression=déficitenmonoamine(s)• ↗monoaminesdansl’espacesynaptiqueà antidépresseurs• ↘monoaminesdansl’espacesynaptiqueà dépressogènes• Hypothèsenonconfirméedepuislesannées60• N’expliquepasledélaid’actionetlanecessité d’unepriseaulongcours

2. Dépression=désensibilisationdesrécepteurspost-synaptiquesauxmonoamines• Déficitenmonoamine(s)à sensibilisationdecesrécepteurs• Densificationdesrécepteursà mauvaisepropagationdusignal• ↗monoaminesdansl’espacesynaptiqueà désensibilisation• Meilleurepriseencomptedudélaid’actiondesantidépresseurs• Hypothèsepassuffisammentconfirmée

3. Dépression=altérationexpressiongénique…

Deshypothèseséchafaudées…

10

Deshypothèsesillustrées

↘BDNF

Stressnoncompensé

↘5-HT↘

↗NApuis↘↗DA puis↘

Gènesdevulnérabilité

Cortisol

Atrophieà Apoptose

Dépression

Antidépresseurs

↗BDNF

Neurogénèse

Synaptogénèse

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Amphétaminiques IMAOs Tricycliques

CardiovasculairesCrisehypertensiveHTAPValvulopathies

NeurologiquesHyperthermieConvulsionsComa

PsychiatriquesAgitationDélireHallucination

Addictions

Interactions+++CrisehypertensiveTyramine:IMAOirréversibleà régimeDécongestionnantsPsychostimulantsAntidépresseursNA

SyndromesérotoninergiqueAntidépresseurs5-HTTriptansLithiumCarbamazépineOpiacés

Anti-H1 :antihistaminiquesSédationPrise depoidsAnti-M1 :anticholinergiquesSécheresseConstipation/RétentionurinaireTroublesdel’accomodation visuelleSédation/Confusion/Agitation(âge+)Anti-α1 :hypotenseursHypotension orthostatiqueVertiges/Sédation/MalaisesBlocagecanauxNa+ (surdosage)Cerveau :convulsions,comaCœur :tb rythme,arrêtscardiaques

DA – NA – 5-HT NA – 5-HT – DA 5-HT – NA

…maisunetolérancelimitée

Effortsderecherchedeproduitsplus sélectifs

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↘AFFECTSPOSITIFS :++++à +

↘émotionspositivesAnhédonie - Apathie- ↘libido - Vide

↘volontéAboulie - Apragmatisme

↘fonctionsexécutivesPertede attention/concentration/mémoire

Asthénie

Etsinon,enpratique?

↗AFFECTSNÉGATIFS:–à – – – –

↗émotionsnégativesTristesse

Irrotabilité - HostilitéDégout - Culpabilité - Inutilité

Peur- Anxiété↗Modifications depoids/appétit↘

Idéationsuicidaire

HumeurdépressiveTroublesdusommeil

Ralentissementpsychomoteur ouAgitation

SÉROTONINENORADRÉNALINEDOPAMINE↘affectspositifsetnégatifs↗ affectspositifsetnégatifs

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Quelssontlesinhibiteurssélectifsdelarecapturedelasérotonine(ISRS)?

Quesignifie« sélectif »?Quelssontlesinhibiteursdelarecapturedelasérotonineetdelanoradrénaline(IRSN)?

Sont-ilsplusefficacesquelesISRS?Lesneuroleptiquessont-ilsantidépresseurs?Lesneuroleptiquessont-ilsrégulateursd’humeur?LestricycliquesetIMAOs sont-ilsdépassés?

SECONDEGÉNÉRATION

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• Objectifd’optimisationdestricycliques• Conserverlemécanismesupposéleplusthérapeutique:IRS• Sansleseffetsindésirables:anti-H1,anti-M1,anti-α1 etcanauxNa+

• Résultatplutôtsatisfaisant• Efficacitééquivalente• Meilleuretolérance(sélectif=plussélectif)

• Premièremoléculecommercialiséedanslesannées80• Extensionmassivedesprescriptions• Extensionsdesindications

• Troublesanxieux• Boulimie,dysphorieprémenstruelleetc.

• Idéalisation/diabolisation

ISRS:vraimentsélectifs?

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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS)• Désinhibitionnoradrénalineetdopamine(DIND):antagonisme5-HT2C• Inhibitionrecapturenoradrénaline (IRN)àdosesélevées

• Profilclinique:leplusactivateur/stimulantdesISRS• Àprivilégierencasderéductiondesaffectspositifs,d’asthénie,

d’hypersomnie,deralentissementetc.• Àutiliseravecprudenceencasd’augmentation importantedesaffects

négatifs,notammentsianxiétéetinsomniesmarquées• Lemoinssédatifetpourvoyeurdeprisedepoids(audébut)

• Longuedemi-vie:sevrageplusfacile(buvable+)• InhibiteurCYP2D6:↗neuroleptiques,↗tricycliques• AMM:EDM(>8ans),TOC,Boulimie

Fluoxétine :Prozac®(1988)

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• Profilpharmacologique• Inhibition recapturesérotonine (IRS)• Inhibitionrecapturedopamine(IRD):faible• Action récepteursσ1 :caractéristiquespsychotiques?(sigmaenigma)

• Profilclinique:plutôtactivateur/stimulant• Àprivilégierencasderéductiondesaffectspositifs,d’asthénie,

d’hypersomnie,deralentissementetc.• Àutiliseravecprudenceencasd’augmentation importantedesaffects

négatifs

• ↗IRDparassociationaubupropion («Well-oft »)• AMM:EDM(récidives),TPA,TOC(>6ans),TAS,ESPT

Sertraline :Zoloft®(1996)

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• Profilpharmacologique• Inhibition recapturesérotonine (IRS)• Inhibitionrecapturenoradrénaline (IRN)àdosesélevées• Anticholinergique :antagonismeM1

• Profilclinique:lepluscalmant/sédatif desISRS• Àprivilégierencasd’augmentation importantedesaffectsnégatifs• Àéviterencasderéductionimportantedesaffectspositifsetde

dysfonctionnementsexuel(effetcotonimportant)

• Demi-viecourte:sevrageplusdifficile(buvable+)• InhibiteurCYP2D6:↗neuroleptiques,↗tricycliques• AMM:EDM,TOC,TPA,TAS,TAG,ESPT

Paroxétine :Deroxat®(1992)

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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS)• Action récepteursσ1 :caractéristiquespsychotiques?(sigmaenigma)

• Profilclinique:calmant/sédatif• Àprivilégierencasd’augmentation importantedesaffectsnégatifs• Moinsavantageuxsiréductionimportantedesaffectspositifs

• Moinsétudié,moinsprescritcar• Pasd’indication pourl’EDMauxUSA• Demi-viecourteà 2prisesparjour• InhibitionCYP1A2:↗tricycliques,↗clozapine,↗olanzapine etc.• InhibitionCYP3A4:↗tricycliques,↗mirtazapine,↗piluleetc.

• AMM:EDM,TOC

Fluvoxamine :Floxyfral®(1984)

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• Profilpharmacologique:2énantiomères(RetS)• Inhibition recapturesérotonine (IRS)(énantiomèresRetS)• Antihistaminique :antagonismeH1 (énantiomèreR)• ÉnantiomèreRinhibeSàfaiblesdoses

• Profilclinique:plutôtcalmant/sédatif• Àprivilégierencasd’augmentation importantedesaffectsnégatifs• Moinsavantageuxsiréductionimportantedesaffectspositifs

• AllongementintervalleQTC :associations• AuxNLdepremièregénération:contre-indiquée• Auxantidépresseurs:déconseillée• Auxantihistaminiques:déconseillée• Auxneuroleptiquesatypiques:déconseillée

• AMM:EDM,TPA

Citalopram :Seropram®(1994)

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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS)• ÉnantiomèreS/ÉnantiomèreR ducitalopram• Efficaceàplusfaiblesdosesquelecitalopram• LeplussélectifdesISRS,leplus« pur »…

• Profilclinique:leplusneutre desISRS• Convientàlaplupartdessymptomatologiesdépressives• ↗affectsnégatifs• ↘affectspositifs• ↗affectsnégatifs+↘affectspositifs

• AllongementintervalleQTC :associations• AMM:EDM,TPApuisTAG,TAS,TOC

Escitalopram :Seroplex®(2002)

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• Objectifd’optimisationdesISRS• Rajouterunmécanismesupposéthérapeutique:IRN• Puisunautre:IRNà IRDdanslecortexpréfrontal• Doncaugmenterl’efficacitéantidépressive• Rajouteruneindication thérapeutique:douleurphysique• Sansrajouterd’effetssecondaires

• Résultatmitigé• Pasdepreuvessolidesd’uneefficacitésupérieure• Denouveauxeffetsindésirablessympathomimétiques :HTA,sudation

IRSN:2mécanismes>1?

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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS):↗àfaibledose• Inhibition recapturenoradrénaline (IRN): ↗ àfortedose• Inhibitionrecapturedopamine(IRD):↗àfortedose

• Profilclinique:dépendantdeladose• Calmant/Sédatifàfaibledose,siaugmentationprédominantedes

affectsnégatifs• Activateur/Stimulant àfortedose,siréductionprédominantedes

affectspositifs

• HTAdosedépendante(sudationetrétentionurinaire)• SevragedifficilemalgrélaformeLP• AMM:EDM(récidives),TAG,TAS,TPA

Venlafaxine :Effexor®(1998)

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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS)+++• Inhibition recapturenoradrénaline (IRN)++• Inhibitionrecapturedopamine(IRD)+

• Profilclinique:plutôtactivateur/stimulant• Àprivilégierencasderéductiondesaffectspositifs,etnotammentsi

ralentissementcognitif (attention/mémoire/concentration)• Àutiliseravecprudenceencasd’augmentation importantedesaffects

négatifs• Àprivilégierencasdedouleurphysique:musculosquelettique,

neuropathiqueoufibromyalgique

• PlandegestiondesrisquesANSM(foie,CYP2D6etc.)• AMM:EDM,TAG,douleurneuropathique(diabète)

Duloxétine :Cymbalta®(2004)

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• Profilpharmacologique:• Inhibition recapturesérotonine (IRS)++• Inhibition recapturenoradrénaline (IRN)+++• Inhibitionrecapturedopamine(IRD)++

• Profilclinique:leplusactivateur/stimulantdesIRSN• Àprivilégierencasderéductiondesaffectspositifs,etnotammentsi

ralentissementcognitif (attention/mémoire/concentration)• Àutiliseravecprudenceencasd’augmentation importantedesaffects

négatifs• Àprivilégierencasdedouleurphysique:musculosquelettique,

neuropathiqueoufibromyalgique

• PasdeformeLP:2prisesjournalièresrecommandées• HTAdosedépendante(sudation,rétention)

Milnacipran :Ixel ®(1996)

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• Plusieursmécanismes• IRND:inhibition recapturenoradrénalineetdopamine• DIND:désinhibitionnoradrénalineetdopamine• DINS:Désinhibitionnoradrénalineetsérotonine• Agonisme MT1+MT2 :Agonisme mélatoninergique• Agonisme partiel5-HT1A:stabilisateursérotonine?

• Plusieursclasses• Psychostimulants :bupropion, méthylphénidate• Antidépresseurs:agomélatine,mirtazapine,miansérine• Anxiolytiques:buspirone• Neuroleptiques:quétiapine,aripiprazole, clozapine,olanzapine etc.

Lesautresantidépresseurs

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Profilpharmacologique:• Inhibitionrecapturenoradrénaline (IRN)• Inhibitionrecapturedopamine(IRD)

• Profilclinique:activateur/stimulant• Àprivilégierencasderéductiondesaffectspositifs,d’asthénie,

d’hypersomnie,deralentissementcognitifetc.• Àprivilégiersiréductiondesaffectspositifspersistanteouaggravée

sousISRS:potentialisation(ex.« Well-oft »)ousubstitution• Pasdediminutiondelibidonideprisedepoids,nidesédation

• SurveillancerenforcéeANSM(convulsions,abusetc.)• InhibiteurCYP2D6:↗neuroleptiques,↗tricycliques• AMM:sevragetabagiqueseulement…

Bupropion :Zyban®(2001)

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• Profilpharmacologique:• Désinhibitionnoradrénalineetdopamine(DIND):antagonisme5-HT2C• Resynchronisationcircadienne :agonisme mélatoninergique MT1 et

MT2 (+synchronisationDIND?)

• Profilclinique:plutôtactivateur/stimulant• Àprivilégierencasderéductionprédominantedesaffectspositifs,

notammentsianhédonie, troublesdelalibidoetdusommeil• Àprivilégiersiréductiondesaffectspositifspersistanteouaggravée

sousISRS:potentialisationousubstitution• Àéviterouutiliseravecprudencesiaugmentationimportantedes

affectsnégatifs

• PlandegestiondesrisquesANSM(foie,CYP1A2,etc.)• MauvaiseréputationdeServier…

Agomélatine :Valdoxan®(2009)

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• Profilpharmacologique:• Désinhibitionnoradrénalineetsérotonine(DINS):antagonismeα2à

« sectionducâbledufreinNA »+« appuisuraccélérateur5-HT »• DésinhibitionNAetDA(DIND):antagonisme5-HT2C/5-HT2A• Antihistaminique :antagonismeH1

• Antinauséeux :antagonisme5-HT3(stimulation appétit)

• Profilpharmacologique:sédatif/calmant• Àprivilégiersiinsomnieimportanteet↗desaffectsnégatifs• Moinssédatifetplusstimulantsiladoseaugmente• SynergieavecIRSNetautresinhibiteursderecapturedesmonoamines

(mirtazapine +venlafaxine =« kérosènedefuséecalifornien »)

• Bonnetolérancesexuelleetgastro-intestinale…• …maissédationetprisedepoids!

Mirtazapine :Norset®(1999)

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• Profilpharmacologique:prochemirtazapine• Désinhibitionnoradrénalineetsérotonine(DINS):antagonismeα2à

« sectionducâbledufreinNA »+« appuisuraccélérateur5-HT »• DésinhibitionNAetDA(DIND):antagonisme5-HT2C/5-HT2A• Antihistaminique :antagonismeH1

• Antinauséeux :antagonisme5-HT3• Hypotenseur:antagonismeα1

• Profilpharmacologique:sédatif/calmant• Àprivilégiersiinsomnieimportanteet↗desaffectsnégatifs• Synergieaveclesinhibiteursderecapturedesmonoamines• Principalementutilisécommehypnotiqueet/oupotentialisateur

• Bonnetolérancesexuelleetgastro-intestinale• …maissédation,hypotensionetprisedepoids!

Miansérine :Athymil®(1978)

30

• Profilpharmacologique• Agonisme partiel5-HT1A :stabilisationtransmission5-HT• Présynaptique:↗transmission(antidépresseur?)• Postsynaptique:↘transmission(anxiolytique?)

• Profilclinique:anxiolytiqueetpotentialisateurATD• AlternativeauBZDavecmoindresédation• PotentialisateursouventassociéauxISRSetIRSN(peuefficace)• Bonnetolérancesexuelle(restaurationlibidosousISRS?)

• Demi-viecourte:2à3prisesjournalières• Délaid’actionretardé(similaireàceluidesATD)• AMM:anxiété,TAG

Buspirone :Buspar®(1986)

31

• Profilpharmacologique:atypique• Stimulation recapturesérotonine:hypothèseinitiale• Modulationglutamatergique :restaurationneuroplasticité

• Profilclinique:neutre• Délaid’action inférieuràceluidesautresATD• Bonnetolérancesexuelle• Peuvoirepasdesédation• Pasdeprisedepoids

• Demi-viecourte:3prisesjournalières• Réglementationtypestupéfiant

• Abuset/oupharmacodépendance (1/1000)• Prescription limitéeà28jourssurordonnancesécurisée

• AMM:EDM

Tianeptine :Stablon®(1987)

32

• Profilpharmacologique:« multimodal »• Inhibitionrecapturesérotonine(IRS)• Stabilisation5-HT:agonisme partiel5-HT1A (anxiolyse)• Antagonisme5-HT3• Antagonisme5-HT-7:procognitif ?• Agonisme partiel5-HT1B/5-HT1D:?

• Profilclinique:neutre ?• Peut-être« multimodal »maispasplusefficaceni

mieuxtoléré• Noninférioritéfaceàl’agomélatine etladuloxétine• TolérancesimilaireàcelledesISRS

• AMM:EDM

Vortioxétine :Brintellix®(201?)

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Quétiapine Clozapine Olanzapine Aripiprazole

DIND + + + -

5-HT1A + + - +

DINS + + - -

IRN + - - -

Neuroleptiques=antidépresseurs?

• Lesneuroleptiqueslesplus« antidépresseurs »sontlesneuroleptiqueslesmoinsdépressogènes• Ceuxquifreinentlemoinslatransmissiondopaminergique• Ceuxdontl’antagonismeD2 estleplusatténué• Ceuxquisontconsidéréscommelesplus« atypiques »• Antagonisme5-HT2A,Antagonisme5-HT2C (DIND)• Agonisme partiel5-HT1A• Agonisme partielD2,dissociation rapideD2 (H&R)

34

Quelleestladifférenceentreuneréponseetunerémission?

Quelssontlessymptômesdépressifsrésiduelslesplusfréquents?

Lesantidépresseurssont-ilsindiquésdansladépressiond’intensitémodérée?

Quelleclassechoisirenpremièreintention?Faut-ilprivilégierlasubstitutionoulapotentialisation?Combiendetempsletraitementdoit-ilêtremaintenu?Qu’est-cequelerétablissement?

RECOMMANDATIONSPRATIQUES

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Recommandations?

36

• ATDindiquésidépressionmodéréeàsévère• Priseencomptefacteursspécifiquesaupatient

• ATCDpsychiatriques/somatiques• Efficacité/Tolérance destraitementsprécédents• Préférencesdupatient

• Privilégierlaclasselamieuxtolérée:ISRS• Si↗affectsnégatifs:escitalopram,paroxétine• Si↘affectspositifs:escitalopram, fluoxétine,sertraline

• Caractéristiquespsychotiqueà +ATPatypique• Nepasoublierlestraitementsnonmédicamenteux

• Psychothérapies:TCC,TIP• ECT:indicationsspécifiques

Enpremièreintention…

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• Rémission=absencedesymptômesrésiduels• 1/3despatientsaprès1traitement• 2/3despatientsaprès4traitements

• Rémission>6mois=rétablissement• Larechutesurvientavantlerétablissement(<6mois)• Larécidivesurvientaprèslerétablissement(>6mois)• Tauxderechute/récidive:

• 10%soustraitement• 50%sousplacebo

• Duréedutraitement:• 6moisà1anaprèslepremierépisode• Illimitéeàpartirdutroisièmeépisode

1.Encasderémission

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• Nonréponse=réductiondessymptômes<50%• 1/3despatientsaprèslepremiertraitement

• Privilégierlasubstitution• PrivilégierunautreISRS• PrivilégierIRSN(ex.venlafaxine)aprèséchecde2ISRS• Puisenvisagermirtazapine/miansérine outricyclique• Sansoublieragomélatine,tianeptine,IMAO

• Avantlapotentialisation• Privilégierquétiapine,aripiprazole, lithium• Puismirtazapine,olanzapine, rispéridone,T3• Enfinbupropion,buspirone, lamotrigine

• Nepasoublierlapsychothérapie(TCC+++)

2.Encasdenonréponse

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• Réponse=réductiondessymptômes>50%• 2/3despatientsaprèslepremiertraitement• Lamoitiéd’entreeuxn’atteignentpaslarémission

• Symptômesrésiduelslesplusfréquents• Asthénie• Troublesdusommeil• Troublesdelaconcentration

• Attendreencoreunpeu(2à4semaines)• Privilégierlapotentialisation,notammentsi:

• Bonnetolérance• Substitutionpeuounonefficace

• Privilégierlasubstitution simauvaisetolérance

3.Encasderéponseinsuffisante

Symptômes ou effetssecondaires???

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QUELQUESSOURCES