Structural characterization of polysaccharide from jujube ...
Antibiothérapie des méningites bactériennes · Listeria monocytogenes •50 à 80 as...
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Traitement des méningites bactériennes
purulentes
Dr Fanny ANDRYMaladies Infectieuses
CHU de GrenobleDU de thérapeutique anti-infectieuse
février 2018
Plan
Epidémiologie
Antibiotique idéal
Antibiothérapie des principales situations cliniques
Corticothérapie
Épidémiologie :Prévalence des pathogènesSensibilité aux ATB
Épidémiologie générale
Taux d’incidence global (2006): 2,23/100000 <1 an : 44/100 000
1-4 ans : 6,9/100 000
16-64 ans : 0,64/100 000
> 64 ans : 1,32/100 000
1400 cas par an environ
Pneumo 59 %, méningocoque 25 %
Van de Beeke NEJM 2005
Auburtin CCM 2006
Van de Beeke NEJM 2005
Auburtin CCM 2006
Mortalité globale précoce : 21% adultes, 10% enfants 30% pneumocoque vs 7% méningocoque (Y>C>B) 25% en cas de purpura fulminans
Séquelles 40% pneumocoque vs 11% méningocoque
Létalité et taux de séquelles plus élevés après 65 ans
Épidémiologie générale
Épidémiologie selon les tranches d’âge
Bactéries
N (%)
1 à 2
mois
n =125
%
2 à 11
mois
n = 149
%
1 à 2
ans
n = 80
%
3 à 14
ans
n = 144
%
15 à 24
ans
n = 81
%
25 à 64
ans
n = 504
%
> 64 ans
n = 407
%
TOTAL
N. meningitidis 6 44 43 46 79 20 25 54
S. pneumoniae 14 38 40 40 21 69 53 33
Streptocoque B 78 12 6 0 0 3 5 6
H.influenzae 1 6 11 8 0 5 9 3
E. coli 14 9 1 2
Listeria 1 0 0 1 0 3 18 0,5
Données EpiBac 2016
Épidémiologie chez l’enfant
Pneumocoque
Méningite à pneumocoque
• 400 à 500 cas d’adulte par an
– Incidence 2 fois plus élevée après 65 ans
• Diminution des cas chez les enfants < 2 ans
– Due à la vaccination heptavalente puis 13-valente conjuguée
Méningites à pneumocoque
CNR rapport 2016
Evolutions sérotypique des méningites
Incidence en fonction de la couverture vaccinale à 24m
Distribution des sérotypes responsables de méningites chez les moins de 2 ans
CNR rapport 2016
Distribution des sérotypes responsables de méningites chez les plus de 15 ans
CNR rapport 2016
Rapport 2016 du CNR Pneumocoque
SensibilitéPSDP tous prélèvements
2015 : 25%
Pneumocoque et résistance
• Une seule souche résistante aux C3G depuis 2004 dans un LCR
– 5% de souches intermédiaires (1,4% en 2013)
– Préoccupation autour du sérotype 19A (qui n’est pas présent dans le vaccin 7v… mais dans le 13v)
• Pas de résistance aux glycopeptides
CMI en 2016 (infections invasives)
Rapport 2016 du CNR Pneumocoque
Méningocoque
2016 en France
• 526 infections invasives à méningocoque
– 261 B, 134 C, 62 Y, 45 W
– méningites avec ou sans bactériémie (80%)
– bactériémie sans autre site positif (15%)
– arthrites sans hémoc + (<1%)
– purpura fulminans (20%)
Evolution des taux d'incidence 1985 – 2016 des infections invasives à méningocoques
Variation saisonnière - IIM
InVS
IIM / sérotype
B
C
W135
Y
Sérotype W135
IIM / âge
Notifications
Purpura fulminans
Méningites purulentes vs purpura fulminans
Van Deuren, Clin Microbiol Rev 2000
Le purpura fulminans
• Déterminants multiples
– Pathogénicité directe du méningocoque (adhésion endothéliale)
– Réaction inflammatoire / coagulopathie délétère• Prédisposition génétique
• Tableau de choc avec CIVD
– La méningite (quand il y en a une!) est au second plan
Le purpura fulminans
• Déterminants multiples
– Pathogénicité directe du méningocoque (adhésion endothéliale)
– Réaction inflammatoire / coagulopathie délétère• Prédisposition génétique
• Tableau de choc avec CIVD
– La méningite (quand il y en a une!) est au second plan
• La plus urgente des urgences thérapeutiques infectieuses
– Antibiothérapie identique à celle de la méningite à NM
• 120 patients/an (2013)
Méningocoque et résistance
Diminution de la
proportion de
souches de
sensibilité
diminuée à la
pénicilline(CMI entre 0,12 et 1mg/L)
Aucun souche de
productrice de
pénicillinase
Méningocoque et résistance
Aucun souche de
sensiblité
diminuée aux
C3G injectables (CMI> 0,12mg/L)
Méningocoque et résistance
Autres pathogènes de méningite bactérienne
Listeria monocytogenes
• 50 à 80 cas d’infections neuro-méningées par an, stable
– Augmentation des listérioses non neuro-méningée
– 3ème étiologie chez l’adulte
• Facteurs de risques :
– Âge > 50 ans
– Immunodépression
– Cirrhose
– Éthylisme
– Grossesse : surtout des bactériémies
• Mortalité 22%
– 9% vs 34% selon terrain
BEH 2008 (toutes listérioses
sauf de la femme enceinte)
Formes cliniques 2006 - 2014
BEH 2008 (toutes listérioses
sauf de la femme enceinte)
Molécules actives sur Listeria
• Amoxicilline :
– Pas de résistance pour les souches humaines
– non bactéricide
• Aminosides :
– Pas de résistance à la gentamycine (souches humaines)
– Bactéricide
• L’association amox-genta est rapidement bactéricide
(C3G : résistance naturelle)
Molécules actives sur Listeria
• Le cotrimoxazole est moins bactéricide, mais diffuse très bien en neuroméningé
– Attention aux rares souches triméthoprime-R
• Fluoroquinolones : bactéricides , résistance 1%
• Glycopeptides : bactériostatiques
Haemophilus influenzae
Haemophilus influenzae
• 71 méningites en 2012 (chiffres CNR)
– Incidence divisée par 7 à 11 depuis la vaccination(521 cas en 1992 …)
• 1/3 de souches amoxicilline R (CMI > 1 mg/L)
– Sécrétion d’une pénicillinase
– Modification de PLP
• Toutes les souches sont sensibles aux C3G en France
Haemophilus influenzae
Haemophilus influenzae
Incidence divisée par 7 à
11 depuis la vaccination
Haemophilus influenzae
Incidence divisée par 7 à
11 depuis la vaccination
1/3 souches amoxicilline R (CMI > 1 mg/L)
- Sécrétion d’une pénicillinase
- Modification de PLP
Toutes les souches sont sensibles au C3G
en France
Et encore …
• Streptocoque B : 5 % des cas d’adultes
– 40 cas en 2006
• Escherichia coli
• Autres entérobactéries
• … Pseudomonas aeruginosa
Et toutes les suspicions !
La conférence de consensus est faite pour la gestion de toutes les suspicions
Physiopathologie
Portage pharyngé
Portage ORL naturel :
Pneumocoque
Haemophilus B
Méningocoque
Portage pharyngé :
Pop générale 10% entre 0 et 14 ans
30% entre 15 et 20 ans
Milieu scolaire : 23%
Milieu militaire : 80%
Portage pharyngé
Durée :
Méningo B et C : 5 à 15 semaines jusqu’à 9-16 mois
Méningo A : moins de 15 jours
Après 8 jours de portage : plus de risque d’infection invasive
Passage à la pathogenicité
Physiopath mal connue
Souches hétérogènes
Clones virulents (ST11) / clones de portage
Polysaccharide capsulaire : facteur de virulence
Susceptibilité individuelle, facteurs favorisants (infections virales)
Identification complexe des personnes à risque
Méningite bactérienne
Infection et inflammation : rupture de la barrière
Rôle des cytokines (IL6, TNF) fondamental : Altèrent la barrière
Sécrétée par les GB et les cellules cérébrales
Provoquent un œdème cérébral
Délétères ou bénéfiques?
Permet la diffusion des antibiotiques et des éléments du sang
Concentration d’antibiotiques dans le LCR?
Dépend :
De l’importance de l’inflammation : degré d’ouverture de la BHE, diffusion passive
De la réabsorpion active des antibiotiques du LCR vers le sérum au niveau des plexus choroïdes (rétention éventuelle)
De la posologie, de la taille, de la lipophilie des molécules
DONC :
Importance de l’inflammation (et de son éventuel contrôle)
Difficultés de diffusion
Caractère aléatoire de la diffusion des antibiotiques
posologies élevées systématiques
Choix et maniementde la (des) molécule(s)
Site infecté
Bactérie
Patient
Immunité locale
Virulence
Résistances
Épidémiologie Morbi-mortalité
Molécule
Paramètres PK/PD Dose, rythme, durée
Diffusion des antibiotiques
Contre-indications
Fragilité Immunité
Quel degré d’urgence ?
Crit Care Med 2006
Q J Med 2005
Facteurs associés au décèsProulx QMJ 2005 : 123 méningites bactériennes, 16 décès
Proux QMJ 2005
Délai entre l’arrivée à l’hôpital et l’antibiothérapie (h)
mortalité
morbidité-+mortalité
187 méningites
bactériennes
Décès :
- 33% adultes
- 3% enfants
Koster-Rasmussen JID 2008
286 méningites
bactériennes
Morbidité 43%
Lepur, Infection 2007
Administration : quand ?
Dans l’idéal : moins de 1 h après l’entrée aux urgences
Consensus SPILF 2008, actualisé 2017
Administration : quand ?
• Scanner avant PL :– Si troubles focaux
– Si comitialité
– Si troubles de conscience (GS≤11)
• ATB avant PL :– Purpura fulminans
– PEC hospitalière > 90 min
– CI à la PL (hemocultures+++)
Administration : quand ?
• Pas de PL aux purpura fulminans – Le prélèvement est inutile : le patient souffre de la bactériémie, pas de la
méningite
– Tableau quasi pathognomonique
– Traitement à doses méningées de toutes façons
– CIVD = CI
– Antibiothérapie avant tout prélèvement !!!!!!!!!!
• ATB avant résultats de PL (< 30 mn) :– Si LCR trouble macroscopiquement (= GB>500/mm3)
L’espace méningé et sonImmune privilege
• Un site dit d’immunoprivilège
– « Pour » éviter une inflammation délétère
– Mécanisme multiples• Barrière physique
• Absence de draînage lymphatique classique
• Production de facteurs limitant la prolifération T et activant la génération de Treg
• Production de facteurs inhibant la diapédèse des GB
• Expression de ligands pro-apoptotiques (FasL)
• Mais bactéricidie très limitée
– PNN : < 1/mm3 (sang : 4-8000/mm3…)
– Immunoglobulines : < 0,1g/l (plasma : 6-12g…)
– Absence de complément
Bactéricidie rapide des antibiotiques indispensable
Craft AAC 1979
Après
50mg/kg
d’amox
LCR et antibiothérapieDifficulté de la diffusion
serum
LCR
Ricard CID 2006
Paramètres idéaux pour une diffusion méningée
• Faible ionisation et haute lipophilie
– FQ, linézolide, rifampicine
– Pas des -lactamines et aminosides (Amélioré par l’inflammation)
• Poids moléculaire < 800
– Obstacle à l’utilisation des glycopeptides (Amélioré par l’inflammation)
• Faible liaison aux protéines– Ceftriaxone : 90% !
• Pas d’efflux actif
– Dont les FQ et certaines -lactamines sont la cible
Diffusion des antibiotiques dans le LCR
• Bonne ou très bonne : FQ, Rifampicine, Fosfomycine, phénicolés, cotrimoxazole
• Diffusion moyenne mais efficace : Beta Lactamine
• Diffusion médiocre : aminosides, glycopeptides
• Diffusion nulle : macrolides
Dose et diffusion méningée
Classe antibiotique posologie Conc. dans
le LCR
(mg/L)
% pénétration points critiques (mg/L) (S. p. comme exemple)
-lactames pénicilline G 2.4 g 6 x / jr 0.8-10 8 0.06
ampicilline 2 g 6 x / jr 0.3-38 4-65 0.06
céfotaxime 2 g 3 à 6 x / jr 1-83 4-55 0.5-2
ceftazidime 2 g 3 x / jr 2-30 14-45
ceftriaxone 2 g 2 à 3 x / jr 2-7 1.5-7 0.5-2
méropenème 2 g 3 x / jr 1-32 11 2
fluoroquinolones moxifloxacine 400 mg 1 x / jr 3-4 80 0.5
glycopeptides vancomycine 60 mg/kg / jr 0.1-5 0-22 4
oxazolidinones linézolide 600 mg 2 x / jr 6 80 2-4
phénicolés chloramphenicol 1 g 4 x / jr 2-23 20-66 8
rifamycines rifampicine 600 mg 1 x / jr 0.3-5 4-21 0.06-0.5
D’après F VanBambeke
Au total, une molécule …
• Rapidement bactéricide
• Toxicité faible même à haute dose
• Diffusion cérébrale au moins médiocre
• Rencontrant peu ou pas de résistance
• Suffisamment testée en études cliniques
Principes thérapeutiques
• Urgence
• Bactéricidie dans le LCR impérative
• Rapidement bactéricide
• Toxicité faible même à haute dose
• Diffusion cérébrale au moins médiocre
• Peu ou pas de résistance
• Suffisamment testée en études cliniques
• Corticothérapie?
Quel antibiotique?
• Amoxicilline ?
• C3G ?
• C3G – Vancomycine ?
• Fluoroquinolones anti-pneumococciques ?
• Rifampicine ?
• Carbapénèmes ?
Antibiothérapie des méningites à pneumocoque• Amoxicilline : NON car PSD/RP (35%)
• C3G (cefotaxime, ceftriaxone) :
• Analyse des échecs : • Implication de souches à très hautes CMI, actuellement non
rencontrées
• Ou sous-dosage (dose administrée)
• Donc utilisation en monothérapie
• Céfotaxime 300mg/kg/J• En au moins 4 fois
• Voire en continu après dose de charge de 50mg/kg
• Ou Ceftriaxone 100mg/kg/j en 1 ou 2 fois
• Pas de synergie C3G-vancomycine
• Pas d’amélioration de la mortalité des méningites à PSDP sous vanco (Auburtin CCM 2006)
• Faible efficacité de la vancomycine seule
• Néphrotoxicité à hautes doses!!!!
«
»
Antibiothérapie des méningites à pneumocoque
Évolution • Si pneumocoque S à l’amoxicilline :
– Passer à l’amox 200mg/kg/j (ou garder C3G)
– Faire PL de contrôle si CMI C3G > 0,5
Évolution • Si pneumocoque S à l’amoxicilline :
– Passer à l’amox 200mg/kg/j (ou garder C3G)
– Faire PL de contrôle si CMI C3G > 0,5
• Si mauvaise évolution :
– Faire imagerie cérébrale (empyème ? thrombose ?)
– Refaire PL si pas de CI
– Discuter adjonction de• Rifampicine 10 (adulte) ou 20 (enfants) mg/kg/12h
• Ou vancomycine 60mg/kg/j
• Ou fosfomycine 200mg/kg/j
Évolution • Si pneumocoque S à l’amoxicilline :
– Passer à l’amox 200mg/kg/j (ou garder C3G)
– Faire PL de contrôle si CMI C3G > 0,5
• Si mauvaise évolution :– Faire imagerie cérébrale (empyème ? thrombose ?)
– Refaire PL si pas de CI
– Discuter adjonction de
• Rifampicine 10 (adulte) ou 20 (enfants) mg/kg/12h
• Ou vancomycine 60mg/kg/j
• Ou fosfomycine 200mg/kg/j
• Durée de traitement
– 10 jours si évolution rapidement OK et souche sensible
– 14 jours sinon
Antibiothérapie des méningites à méningocoques
• Pénicilline A : non recommandée du fait des souches à SD (20%)
• Céfotaxime
• 200mg/kg/j
• En au moins 4 perfusions
• Voire en continu après DDC de 50mg/kg
• Ou Ceftriaxone
• 75mg/kg/j
• En 1 ou 2 fois
Évolution
• Durée de traitement :
• 4 jours si évolution rapidement favorable
• 7 jours sinon
• Isolement inutile après 24h de C3G
• Suppression du portage pharyngé
Antibiothérapie des méningites à Haemophilus
• Pénicilline A : non car 20-30% de souches R
• Céfotaxime 200mg/kg/j
• Ou ceftriaxone 75mg/kg/j
• Pendant 7 jours
Antibiothérapie des méningoencéphalites à Listeria
• Bithérapie puis monothérapie
• Amoxicilline 200mg/kg/j• En au moins 4 fois par jour
• Voire en perfusion continue
• Pendant 21 jours
• Gentamycine 5mg/kg/j en 1 fois• Pendant les 7 premiers jours
• Pour assurer la bactéricidie
Si examen direct négatif
• Pas d’argument pour Listeria :
• C3G doses pneumococciques
• Enfant<3mois : ajouter aminoside (car possibilité E. coli)
Si examen direct négatif
• Pas d’argument pour Listeria :
• C3G doses pneumococciques
• Enfant<3mois : ajouter aminoside (car possibilité E. coli)
• Si arguments pour Listeria (terrain, symptomes, cinétique) :
• C3G dose pneumococciques
• + amoxicilline 200mg/kg/j
• + gentamycine 3mg/kg/j
En cas d’allergie?
Ne considérer que les hypersensibilité immédiate à manifestations sévères :
– Anaphylaxie (bronchospasme, hypotension, œdème de Quincke)
• Pneumocoque : Vancomycine + fosfomycine +/- rifampicine
En cas d’allergie?
Ne considérer que les hypersensibilité immédiate à manifestations sévères :
– Anaphylaxie (bronchospasme, hypotension, œdème de Quincke)
• Pneumocoque : Vancomycine + fosfomycine +/- rifampicine
• Méningocoque : Levofloxacine ou rifampicine
En cas d’allergie?
Ne considérer que les hypersensibilité immédiate à manifestations sévères :
– Anaphylaxie (bronchospasme, hypotension, œdème de Quincke)
• Pneumocoque : Vancomycine + fosfomycine +/- rifampicine
• Méningocoque : Levofloxacine ou rifampicine
• Listeria :Cotrimoxazole
En cas d’allergie?
Ne considérer que les hypersensibilité immédiate à manifestations sévères :
– Anaphylaxie (bronchospasme, hypotension, œdème de Quincke)
• Pneumocoque : Vancomycine + fosfomycine +/- rifampicine
• Méningocoque : Levofloxacine ou rifampicine
• Listeria :Cotrimoxazole
• Haemophilus, Escherichia coli : Levofloxacine
Antibiothérapie des méningites à entérobactéries
• Escherichia coli : C3G idem Haemophilus
– 21 jours
• Autres germes : cadre souvent nosocomial
– Dans l’attente de l’antibiogramme : Céfépime voire méropénème + aminoside
Méningites staphylococciques
• 2 grands cadres :
– Endocardite
– Infection d’un site opératoire neurochir ou ORL
• SAMS :
– (cl)oxacilline 200mg/kg/j
– +/- rifampicine +/- phosphomycine
• SAMR
– Vancomycine ... 45mg/kg/j ? + rifampicine
– Linezolide ?
• 17 cas de méningites à SA ou SCN méti-R
• 15 succès microbiologiques à J5
• Pas de décès directement imputable à la méningite dans les 15 succès
Sipahi 2012
Antibiothérapie des méningites à Pseudomonas
• Antibiotiques anti-Pseudomonas :
– Aminosides
– -lactamines (C3G, carbapénèmes, Cpéni, Upéni)
– Ciprofloxacine
– (polymyxine/colimycine ; fosfomycine)
• Meilleur choix au vu du compartiment méningé :
– ceftazidime 6g/j ou méropénème 6g/j
– +/- fosfomycine 12g/j ou Ciprofloxacine 800mg/j
Méningite nosocomiale
Van de Beek, NEJM 2010
• Purpura extensif
• Glasgow < 8
• Signes neurologiques focaux
• Signes souffrance tronc cérébral
• Etat de mal convulsif
• Instabilité hémodynamique
CONCERTATION AVANT MUTATION
Réanimation?
• Etude grenobloise, thèse 2013
• Evaluation de la prise en charge des suspicions de
méningites (T°, signe meningé, PL dans les 48h) :
rétrospective, 68 patients.
• Délais médians après admission :
– PL 5,5h [3,7-9]
– Prescription ATB 5,5h [2-8]
– Administration ATB 6h [3,3-8,75]
En pratique …
Corticothérapie
Corticothérapie : rationnel
But :
Limiter le plus tôt possible cette inflammation ……
en confiant la bactéricidie aux antibiotiques et non à l’immunité
Séquelles +++
• Essai randomisé, double aveugle, multicentrique
européen
• Dexamethasone (10mg) VS placebo
• 15-20min avant ou en même temps que la 1ère
dose d’ATB puis toutes les 6h pendant 4 jours
• 301 patients
De Gans & Van de Beeke NEJM 2002
DXM 10mgx4/j 4j
Stratification selon score de Glasgow à l’admission
Effets indésirables
les pathogènes
Conclusion des auteurs :
Étude vietnamienne (Mai, NEJM 2007)
• Adultes et adolescents
• DXM 0,4mg/kg/12h 4 jours
• 63% des patients avaient déjà reçu au moins une dose d’ATB avant la DXM
25 études, 4121 patientsMéningites bactériennes traitées par ATB et randomisation pour corticothérapie
Corticothérapie : les recommandations
Corticothérapie : les recommandations
MAIS …
Van de Beeke 2010
Métaanalyse
2029 patients
5 études
Van de Beeke 2010
Métaanalyse
2029 patients
5 études
Van de Beeke 2010
Métaanalyse
2029 patients
5 études
Étude vietnamienne : les pathogènes
Effet positif également sur
l’incidence de la surdité
Pas d’influence du timing de DXM
Explication proposée : il s’agirait
de méningites tuberculeuses : la
DXM seule est délétère
Les recommandations
• Adulte : si SP ou NM
• Enfant et nourrissons : si SP ou HI
• Adultes et nourrissons : si dg de méningite purulente
sans microbio
Molécule :
• Dexaméthasone
• 1 administration/6h pendant 4 jours
- Adulte 10mg
- Enfant 0,15mg/kg
- en même temps que la 1ère dose d’ATB
Méningocoque : la prophylaxie de l’entourage
• Instruction N° DGS/RI1/DUS/2014/301 du 24 octobre 2014
• Détermination des sujets à traiter : 1) pas de panique (1 à 2% de cas secondaires / an)
2) bon courage dans votre rôle de décideur
3) lisez la circulaire
– Le traitement n’a pas de rationnel plus de 10 jours après le contact
• Rifampicine 10mg/kg/12h (600mgx2/J adultes) pendant 48h– Pas de CI pour la femme enceinte
• ou Ciprofloxacine DU 500 mg– idem
• ou Ceftriaxone DU 250mg adulte, 125mg nourrisson
Messages
Urgence
Place centrale des C3G (hors Listeria)
Corticothérapie
Merci de votre attention !