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Anomalies embryologiques Anomalies embryologiques prpréécocescoces

Projet Recherche anomalies Projet Recherche anomalies embryologiques prembryologiques préécocescoces

� 10 cas d’OEIS

� 10 cas de syndrome du cordon court

� 10cas de coelosomie haute (Cantrell)

� 10 cas de coelosomie moyenne

� 10 cas de coelosomie basse, extrophie vésicale

� 10 cas de sirénomélie

� 10 cas de jumeaux monozygotes siamois

� 10 cas d’acardiaques

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IntIntéérêtrêt

�Soit 80 pathologies embryologiques sévères du premier trimestre, avec une attention particulière sur les cas précédés de PMA ou stimulation de l’ovulation et les cas avec gémellarité.

�Etude pangénomique�CGH array résolution fine

�Exome

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Etude sur les SirEtude sur les Siréénomnoméélieslies20052005--20112011

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SirSiréénomnoméélielie

�Définition embryologique�Association de :

�Non-séparation des deux membres inférieurs

�Absence ou hypoplasie des OGE

�Agénésie rénale bilatérale et absence de vessie

� Imperforation anale

�Anomalie sacrée, et vertébrale lombaire

�Artère ombilicale unique

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Monstres sirMonstres sirééniformesniformes

�Chez les grecs, le terme “ tera ” signifie monstre, �Tératologie, Tératogenèse...

�Signifie :“ signe envoyé des dieux ”, “ prodige qui annonce une guerre ”, “ chose prodigieuse, étonnante ” . �Le monstre, le monstrueux sont mis en rapport avec

le merveilleux ou le divin, mais aussi avec ce qui est rare.

�Le terme monstre est issu du latin “ monstrare ”, montrer.

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PremiPremièères descriptionsres descriptions

�Pline l'ancien (23-79)�Naturaliste romain

�Oeuvre importante d'histoire naturelle, “ l'Histoire naturelle ”. �Dans cet ouvrage, il est question de monstres,

dont les descriptions sont issues les récits d'Hérodote (484-425 avant JC), Ctésias (V siècle avant J-C) et Mégasthènes (III Siècle avant J-C).

�Pline évoque ces hommes qui ont “ les pieds tournés à rebours et huit doigts à chaque pied »

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SciapodesSciapodes

� « il y a aussi les monopodes, qui ont une seule jambe, les Sciapodes, qui se font de l'ombre avec leur pied unique et très grand »

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�« telles sont, parmi d'autres, quelques variétés de l'espèce humaine, que l'ingénieuse nature a créées pour son amusement à elle, pour notre émerveillement à nous » (Pline l'ancien, Histoire Naturelle, Livre VII-32, 65).

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Étude de 1775

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Etienne Geoffroy SaintEtienne Geoffroy Saint--Hilaire (1772Hilaire (1772--1844)1844)

�Travaux d'anatomie comparée �Met en évidence des caractéristiques

communes entre les squelettes de différents vertébrés. �Pour lui, chaque grand groupe d'êtres vivants

répond à un plan d'organisation unique modifiéau cours des âges par l'environnement.

� Expériences sur les embryons de poulet et se lance dans la tératologie, l'étude des anomalies du développement embryonnaire.

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� “ toute monstruosité est une œuvre sinon régulière, faite pourtant suivant les règles ”

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Isidore Geoffroy SaintIsidore Geoffroy Saint--Hilaire (1805Hilaire (1805--1861)1861)

�« Histoire générale et particulière des anomalies de l ’organisation chez l ’homme et les animaux, comprenant des recherches sur les caractères, la classification, l ’influence physiologique et pathologique, les rapports généraux, les lois et les causes des monstruosités, des variétés et vices de conformation, ou traité de Tératologie », 1832�3 volumes, 1900 pages

�Étudier l’anormal pour mieux comprendre le normal

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Planches du XIX° siècle

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EmbryologieEmbryologie

�Sirénomélie�Défaut précoce de la gastrulation

�Apparition de la chorde, extension vers la membrane cloacale (troisième semaine de développement)

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Anomalie du pôle postérieur embryonnaire

Progression dela notochorde

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Rotation des membres Rotation des membres infinféérieursrieurs

�Non-rotation des MI�Apparition en bourgeons latéraux

�33 jours à 56 jours

�Bourgeons séparés� Rotation vers l’intérieur

� Genoux devant

� Pieds en face plantaire

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Plante des piedsantérieure

TalonsTalons

Genoux postérieurs

Creux poplitésantérieurs

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Sirènesbipodales

Sirènesapodales

Sirènesmonopodales

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ÉÉtude gtude géénnéétique de la tique de la sirsiréénomnoméélieliePourquoi ???Pourquoi ???

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GGéénnéétique des sirtique des siréénomnoméélieslies

�En général ;�Accidentel, sporadique

�Diabète maternel discuté�Fréquemment dans les régressions caudales

�Moins net pour les sirénomélies

�Formes familiales exceptionnelles

�Intérêt à rechercher ???

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ÉÉtudes gtudes géénnéétiquestiques

�Existence de rares cas familiaux�2 Sirénomélies chez deux enfants d ’une même

fratrie� Rudd et al., Clinical Genetics, 19990

�1 sirénomélie, et dysplasie rénale et mégavessie dans une fratrie de 4 enfants

� Selig et al., Teratology, 1993.

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Rudd et al., Clinical Genetics, 1990

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Cas chez les jumeauxCas chez les jumeaux

�Quelques jumeaux concordants�2 jumeaux sirènes

� Roberge, JAMA, 1963

�2 jumeaux sirènes, dont un avec omphalocèle� Martinelli et al., Clin Exp Obst Gyn, 1982

�1 sirénomélie chez J1 et une imperforation anale chez J2

� Akbiyik et al., Clinical dysmorphology; 2000

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Roberge, JAMA, 1963

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ÉÉtudes chez la souristudes chez la souris

�Croisement murins�Brachyury (T gene),

Fused, t°and u (urogenital)�Probables hétérozygotes

composites (trigénisme ???)� Gluecksohn and Dunn, Anat

Rec, 1942.

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Souche de souris Souche de souris «« srnsrn »»

�Une souche de souris avec récurrence de sirénomélie a été publiée�Hoornbeek, Teratology, 1970

�Orr et al, Teratology, 1982�12% de récurrence

� Pas récessif…

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Souris transgSouris transgééniquesniques……..

�Souris mutée pour CYP26A1 Abu-Abed et al., Genes and Development, 2001.�Homozygotes meurent in utero

�Anomalies lombosacrées� Sirénomélie

�Pattern de modifications « homéotiques » des vertèbres cervicales

� Transformées en plus postérieures

� Accélération anormale de la différenciation ?

� Puzzle vertébral dorso-lombaire

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GGèènes nes àà éétudier...tudier...

�HLXB9�Responsable de la triade de Currarino

�Agénésie partielle sacrée

� Imperforation anale

�Méningocèle antérieur

�Brachyury

�Récepteurs aux rétinoïques�CYP26A1

�Autres !!!

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ModModèèle proposle proposéé

�Multigénique probable�Compatible avec un « Trigénisme » chez la souris

�Influence de la gémellité�150x plus fréquent

�Intervention de facteurs d’environnement�Discordance entre jumeaux monozygotes

� Jumeau « droit » et « gauche » ?

� Milieu maternel ?

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Zakin, 2007Souris doublesKOBMP7/Tsg (twisted gastrulation)

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Collection ADN sirCollection ADN siréénomnoméélielie

�Associations :�Atrésie de l’œsophage fréquente

�2/8

�Agénésie radiale �1/8

�Anencéphalie/Sirénomélie�1 cas

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Dr Pelluard

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Cas familial du Canada, Dr Costa

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Dr Sinico

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Dr Bessières

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ActuellementActuellement

� 8 sirènomélies testées� Pas de mutations/délétions des gènes

� HLXB9

� Brachyury

� Récepteur aux rétinoïques CYP26A1

� BMP7/tsg

� 2 cas familiaux� Accepté à l’AJMG

� Etude collaborative� Article collaboratif en cours de finalisation

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Extension Extension éétudetude�Etude collaborative anomalies

embryologiques précoces�Collecter les ADNs en trios

�Comparaison enfant/parents

�Comparaison entre les profils dans une même sous-classe

� Gènes majeurs impliqués

�Etude par CGH array et exome� Mise en évidence de gènes non intuitifs…

Anomalies embryologiques Anomalies embryologiques prpréécocescoces

� 10 cas d’OEIS

� 10 cas de syndrome du cordon court

� 10cas de coelosomie haute (Cantrell)

� 10 cas de coelosomie moyenne

� 10 cas de coelosomie basse, extrophie vésicale

� 10 cas de sirénomélie

� 10 cas de jumeaux monozygotes siamois

� 10 cas d’acardiaques

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GGéénnéétiquetique

�OEIS�The OEIS complex (omphalocele-exstrophy-

imperforate anus-spinal defects) : recurrence in sibs.�Smith NM, Chambers HM, Furness ME, Haan

EA.EIS

�J Med Genet. 1992 Oct;29(10):730-2.

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AutresAutres

�Cantrell�Midline raphé, sternal cleft, and other midline

abnormalities: a new dominant syndrome?�Forzano F, Daubeney PE, White SM.

�Am J Med Genet A. 2005 May 15;135(1):9-12.

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Extrophie vExtrophie véésicalesicale

�Epidemiological survey of 214 families with bladder exstrophy-epispadias complex.�Gambhir L, Höller T, Müller M et al

�J Urol. 2008 Apr;179(4):1539-43. �2 familles avec récurrence sur 214 cas

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Pathologies raresPathologies rares

�Demande PHRC national�Pathologies difficiles à collecter

�Rareté de ces pathologies

�Peu récurrent� Pas d’ADN des cas index ou des parents

�Travail combiné foetopath/généticiens

� Intérêt dans la compréhension des mécanismes précoces�PMA, malformations

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Marion Gérard

CHU Caen

Génétique Clinique

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