ANEMIES & ANEMIES & MYÉLODYSPLASIES du MYÉLODYSPLASIES du

sujet âgésujet âgé

Pr Eric DECONINCKPr Eric DECONINCK

INSERM UINSERM U--645 645

Université de FrancheUniversité de Franche--Comté / IFR 133Comté / IFR 133

Service d’hématologie Service d’hématologie –– CHU BESANÇONCHU BESANÇON

La définition du « sujet âgé » est imprécise

� OMS > 65 ans

� Les gériatres américains définissent � les « young-old » entre 65 et � les « young-old » entre 65 et 74 ans

� les « middle-old » entre 75 et 84 � les « old-old » au-delà de 85 ans

�� En pratique > 75 ansEn pratique > 75 ans

Hémogramme chez le sujet âgé

� Prescription fréquente :

� Altération de l’état général� Altération de l’état général

� Syndrome d’insuffisance médullaire

� Syndrome tumoral

� Surveillance d’une pathologie, d’un traitement

� Une définition scientifiquement établie des valeurs usuelles de l’hémogramme pour la population française est difficile.

Hémogramme pathologique ?

� Ces valeurs usuelles sont définies de façon arbitraire et rarement pour des patients de plus de 65 ans.

� Peu, voir pas d’études > 80 ans

� http://www.has-sante.fr/

� Lecture critique de l'hémogramme : valeurs seuils à reconnaître comme probablement pathologiques et principales variations non pathologiques

� Carence martiale

� Synd. Inflammatoire

� Carence folates

� Anémie réfractaire

� Myélome

� LLC

Anomalies de l’Hémogrammedu sujet âgé

� Carence folates

� Insuffisance rénale

� Cause endocrinienne

� Anémie hémolytique

� LLC

� LNH

� LA

EtiologiesEtiologies intriquéesintriquées

Aucune différence quantitative Aucune différence quantitative de l’hémogramme chez le sujet âgé

� Adaptation pertinente de l’hématopoïèse à l’état basal

� Réduction des capacités d’adaptation lors � Réduction des capacités d’adaptation lors d’agressions aiguës

� Anémie très fréquente : - > 15%de la population ambulatoire- > 24 % en situation institutionnelle

- Jamais physiologique

Morbimortalité de l’anémie du Morbimortalité de l’anémie du sujet âgésujet âgé

� Risque accru de

� Accidents vasculaires� Accidents vasculaires� Infarctus du myocarde� Chutes et fractures� Décès

� Premiers symptômes dès Hb < 11 g/dL

ANEMIESANEMIES� -L’anémie : l’anomalie la plus fréquente de l’hémogramme.

-Parvenir à faire le diagnostic � -Parvenir à faire le diagnostic physiopathologique d’une anémie doit faire partie du bagage de tous praticiens.

� -L’anémie par carence martiale ou ferriprive est la première cause d’anémie.

ANEMIES - Mécanismes

AnémiesPériphériques = régénérativesPerte excessives

Central = arégénérativesTrouble de la production� Synthèse de l’Hb (Fer, folates, B12)� < synthèse de l’EPO� Atteintes des progéniteurs des GR, ou de la cellules souche� > synthèse d’inhibiteurs (TNF..)� envahissement médullaires� fibroses médullaires

Perte excessives� hémorragies ++� hémolyse pathologiques

! Mécanismes! Mécanismesintriqués fréquentsintriqués fréquents

Anémies - Définitions

Rappels:� Hématies; durée de vie 120 Jours� Anémies régénératives = réticulocytes > 120 G/L� Définition de l’anémie ; diminution de la masse

d’hémoglobine circulanted’hémoglobine circulante

Anémie = baisse de l’hémoglobine circulante

Éliminer les fausses anémies par hémodilutionet ne pas sous-estimer en cas d’hémoconcentration

HyperprotidémiePerfusions trop abondantesDéshydratation, Diurétiques ……

Signes cliniques & éléments de tolérance1. La pâleur:2. La symptomatologie fonctionnelle anoxique

Anémies - Clinique

GénéraliséeCutanéo-muqueuse(unguéale & conjonctives)

Signes fonctionnelsAsthénieDyspnéeVertiges, céphaléesTachycardieChutes +++

Fonction de l’âge, rapidité, pathologieSignes de gravité:Hb ~ Signes fonctionnels+++

Décompensation pathologie cardio-vasculaire ++++

Signes biologiques

Diagnostic positifTaux d’Hémoglobine : < 12 g/dl chez la femme adulte

< 13 g/dl chez l’homme adulte

Pas le nombre de GR , pas l’hématocrite

Anémies - Définitions

Pas le nombre de GR , pas l’hématocrite

Diagnostic étiologiqueVolume Globulaire Moyen : 80 à 100 fl = normocytaire

< 80 fl = microcytaire> 100 fl = macrocytaire

CCMH : 32 à 36 = normochrome< 32 = hypochrome

Réticulocytes : < 120 .10 9 /l = non régénérative> 120. 109 /l = régénérative

Lignée érythrocytaire

� Anémiehomme Hb < 13 g/dLfemme Hb < 12 g/dL

Microcytose

� Polyglobulie homme Hb > 17 g/dL

Ht > 50 %

femme Hb > 16 g/dL � Microcytose VGM < 80 fl

� Macrocytose VGM > 100 fl

� Hypochromie CCMH < 32%

femme Hb > 16 g/dL Ht > 45 %

� Hyperréticulocytose > 120 x 10 9/L

Anémie Si Hb < 12 g/l (femme) < 130 g/l (homme)

Anémie isolée

Anémies Classification à usage clinique

VGM ≥ 80 fl& CCMH ≥ 32%

réticulocytes

Réticulocytes < 120 et VGM < 100A. normocytaires arégénérativesA. normocytaires arégénératives

Réticulocytes < 120 et VGM > 100A. macrocytaires arégénérativesA. macrocytaires arégénératives

Réticulocytes ≥ 120 G/LA. normo/macrocytaires A. normo/macrocytaires

régénérativesrégénératives

VGM < 80 fl±±±± CCMH < 32%

A. MicrocytairesA. Microcytaires

Réticulocytes ≥ 120 G/LA. normo/macrocytaires A. normo/macrocytaires

arégénérativesarégénératives

Classification à usage clinique

ANEMIES

Anémies microcytaires

à Fer sérique diminué

hypochromes

Carence martiale

Anémie inflammatoire

à Fer sérique normal ou augmenté

normochromes

Anomalies de l’Hémoglobine

ou du GR

Bilan martial +++

Classification à usage clinique

ANEMIE

Anémies normo / macrocytaires

régénérativesrégénératives

Hémorragies aiguës

Hémolyses

Bilan d’hémolyse +++

Classification à usage clinique

ANEMIE

Anémies normo /macrocytaires

non régénératives

MacrocytairesAlcoolisme chronique

Carence vit B12/ folates

Hémopathies

NormocytairesInsuffisances

endocriniennes ou rénales

Hémopathies

Souvent associées à d’autres anomalies de la NFS +++

Anémies microcytaires

Anémie isolée !!! VGM < 80& CCMH < 31%

A. microcytaires

Fer sérique & transferrine Fer NFer sérique & transferrine

Fer < & transferrine >

Anémie par Carence martiale +++

Fer < & transferrine < ou N+ VS>, hyper αααα 2, >fibrinogène

Anémie inflammatoire

Fer NVERIFIE

EP de l’Hb

Thalassémies

Anémies microcytaires

Fer < & transferrine >Anémie par

Carence martiale +++

« Indication du dosage du fer & de la transferrine ou de la ferritine »

A. /carence martiale A. inflammatoire Thalassémies

Fer bas bas NTransferrine haute N ou basse NFerritine basse N ou > N ou >

Remarque: la ferritine renseigne sur les réserve en fer et appartient aux protéines infalmmatoires

elle est donc augmentée dans les surcharges en Fer et l'inflammation

Anémies par carence martiale

Anémie par Carence martiale

Investigations étiologiquesInvestigations étiologiques

Gynécologiques ++ (tumorales)

Digestive (hautes ++, ou basses)

Carences d’apport

Anémie par carence martiale - Clinique

Anémie par Carence martiale

Autres symptômes:Autres symptômes:� neutropénie, thrombocytose� fissures commissures labiales� altération des ongles & glossite

Carence martiale - Traitement

�Le traitement curatif d'une anémie par carence martiale comporte la prescription d'un sel de fer per os à la posologie de 2 à 3 mg de fer métal/kg/jour, et ce pendant une durée minimale de 4 à 6 mois.

Le traitement parentéral doit être réservé aux rares cas où un traitement per os bien conduit s'avère impossible ou inefficace.

Le traitement curatif doit être accompagné d'un traitement de la cause.

� Vérifier la normalisation de l'hémogrammeet des réserves martiales (ferritinémie) à la fin du traitement.

Ne pas oublier !� Traitement de la cause ++++� En l’absence de normalisation

� Prise du médicament ?� Cause associée (Fer + folates)

(carence martiale + inflammationcancer colique infecté qui saigne)

Anémies normo/macrocytaires régénératives I

Anémie isolée

Rechercher d’URGENCE

ANEMIESANEMIES

VGM > 80& CCMH > 31%

réticulocytes

Réticulocytes > 120= A. régénératives

Rechercher d’URGENCE� Un saignement aigu ++++� Un ictère� Une splénomégalie� > bilirubine non conjuguée� < de l’ haptoglobine

Hémorragie = urgence� En fait réticulocyte augmentent en 3-4 jours � Rechercher ++ H non extériorisée; TR +++

Anémies normo/macrocytaires régénératives II

Anémie isolée Bilirubine NC >Haptoglobine basse

= A Hémolytique

ANEMIESANEMIES

VGM > 80& CCMH > 31%

réticulocytes

Réticulocytes > 120= A. régénératives

Saignement =0

= A Hémolytique

Bilirubine NC = NHaptoglobine = N

=régénération médullaire� après Tt /Fer, folates, B12

� post-chimiothérapie� Sédation SD inflammatoire

Anémies hémolytiques: mécanismes� AH corpusculaire

Congénitales ++: MembraneDéficits enzymatiques

ANEMIESANEMIES

Déficits enzymatiquesHémoglobinopathies

Acquise: HPN

�AH extra corpusculaireAcquise: immunologique & autoimmune

infectieuse (paludisme++)toxique (venin, toxique, plomb) mécaniques (MAT, prothèse cardiaque & CEC)

Anémies hémolytiques

� Causes multiples !

� Dans un contexte aigu

ANEMIESANEMIES

� Dans un contexte aiguÉliminer +++Septicémies Médicaments toxique ou immuno allergiqueRechercher des schizocytes (signes de MAT ++)

� La démarche diagnostique est centrée, endehors d’un contexte évocateur sur le test de Coombs et la morphologie des GR

Anémies hémolytiques (en dehors d’un contexte évocateur)

Test de Coombs & frottis sanguin

ANEMIESANEMIES

Coombs +Hémolyse autoimmune� Pneumopathie à mycoplasme� Médicaments� Virus� LED , sclérodermie� Hémopathies lymphoïdes

Coombs - & anomalies frottis� P congénitales (drépanocytose, MC) � MAT� autres

Coombs - & frottis N� HPN (thromboses, cytopénies?)� P congénitales enzymatiques (G6PD)

Anémies normo/macrocytaires non régénératives I

Anémie isolée Anémie = pas d'hémodilutionIsolée = pas neutropénie pas de thrombopénie

ANEMIESANEMIES

VGM > 80& CCMH > 31%

réticulocytes

VGM < 100Réticulocytes < 120

= A. normocytaires arégénératives

Éliminer 3 causes avant de faire un myélogramme !� Syndrome inflammatoire (vs, CRP, hyper αααα2, fibrine)� Insuffisance rénale (créatinine)� TSH +/- hormones sexuelles

Anémies normo/macroccytaires non régénératives IIVGM < 100

Réticulocytes < 120= A. normocytaires arégénératives

3 causes éliminées Myélogramme

ANEMIESANEMIES

Erythroblatopénie- Isolée- Thymome- Maladie AI

Envahissement médullaire +++- LA, MM, LNH, LAT, cancers

MDS +++

Moelle pauvreNon diagnostique

BM Aplasies

Fibroses

Anémie isolée

VGM > 80

Alcoolisme patent +/- cirrhotiqueMacrocytose modéré = stop ! (souvent hypersplénisme)

Systématiquement penser à l’insuffisance thyroïdienne

ANEMIESANEMIES

VGM > 100, Réticulocytes < 120= A. macrocytaires arégénératives

VGM > 80& CCMH > 31%

réticulocytes

Systématiquement penser à l’insuffisance thyroïdienne(TSH)

En dehors de ces 2 cas et si le VGM > 110Myélogramme +++

Anémie macrocytaire arégénérative (2 causes exclues)

Myélogramme

ANEMIESANEMIES

MDSCause la + fréquente +++Souvent neutropénie et/ou thrombopénieLa cytologie permet la Distinction des sous types

Plus rarement autres hémopathies malignes(MM, LAM)

Ce n’est pas un MDSMoelle mégaloblastiqueDosage vitamine B12 et Folates sériques & érythrocytaires

mégaloblastesPN hyper segmenté

Moelle mégaloblastique

Folates N ou > Folates bas

ANEMIESANEMIES

Folates N ou >B12 basse� Maladie de Biermer C’est la cause la plus fréquenteSd neurologique ?, vitiligo ++Dyspepsie ++Neutropénie et thrombopénie fréquenteTubage gastrique achlorhydrie R à l’histamineAc anti-FI, FI. � Autres causesGastrectomie totale, résection iléalePullulation microbienne, bothriocéphaleM cœliaque, M de Crohn

Folates basB12 N� Carences d’apport ++ Régimes pauvres en légumes, alcoolSd de malabsorption, sprue tropicaleMédicaments (anti-convulsivant, MTX, TMP) � Augmentation des besoinsGrossesse +++, croissanceAlcoolA hémolytiques chroniques� Pertes excessiveshémodialyse

Principes du traitement de l’anémie de Biermer et des carences en folates

A) Traitement des carences en vitamine B12 (! Tt à vie +++)Il repose sur un traitement parentéral de vitamine B12 en 2 temps.Le premier pour reconstituer le stock et le deuxième pour empêcher la carence de se reproduire.Traitement d’attaque : 1000γ intra musculaire, 10 injections au total ( cyanocobalamine)

ANEMIESANEMIES

Traitement d’attaque : 1000γ intra musculaire, 10 injections au total ( cyanocobalamine)Le traitement d’entretien repose sur l’injection par voie IM de Vitamine B12 4 fois par an, à vie.En cas d’intolérance on peut utiliser la Vitamine B12 en sub-lingual

B) Traitement des carences en folatesIl repose sur la prise de 1 comprimé de foldine per os :SPECIAFOLDINE® à 5 mg pendant 2 à 3 mois,jusqu'à normalisation des réserves ou en prophylactique chez les femmes enceintes.Il est inutile d’augmenter la dose, la foldine est absorbée à 100% par le tube digestif.

Les formes apportant de l’acide folinique : OSFOLATE® per os ou LERDERFOLINE® en ampoulene doivent être prescrites que dans :

Les malabsorptions digestivesLes alimentations parentérales

Syndromes Myélodysplasiques

• Prolifération clonale acquise d’un progéniteur hématopoïétique multiligné :– Hématopoïèse inefficace ���� Cytopénies– Transformation leucémique (35% des cas)

• Age médian : 75 -80 ans

• Incidence : 3 – 5 / 100 000 nx cas / an

Epidémiologie des SMD

Incidence selon l’âge

•25 000 nx cas par an en Europe

52

59 61

50

60

70

Cas

es p

er 1

00,0

00

en Europe

•Prévalence estimée à 60 000 – 80 000 cas

49

16

26

34

0

10

20

30

40

50 to

55

55 to

60

60 to

65

65 to

70

70 to

75

75 to

80

80 to

85

85 to

90

Age

Cas

es p

er 1

00,0

00

Définitions

• Groupe très hétérogène• Maladies acquises de la cellule souche hématopoïéti que• Trois caractéristiques communes

– Cytopénies périphériques (1,2, ou 3)– Cytopénies périphériques (1,2, ou 3)– Moelle osseuse de richesse normale ou augmentée– Dysplasie des lignées hématopoïétiques (1,2, ou 3)

• Dysérythropoièse• Dysgranulopoièse DysmyélopoïèseDysmyélopoïèse• Dysmégacaryopoièse

• Etats préleucémiques

Etiologies des SMD

• Généralement inconnue

• Connue pour 10% des patients:

1) predisposition génétique2) Exposition à des agents toxiques

exogènes• Radiothérapie• Chimiothérapie

Circonstances du diagnostic

• Hémogramme systématique– Macrocytose– Cytopénie(s)

• Syndrome d’insuffisance médullaire– Anémie normochrome macrocytaire arégénérative

• Signes fonctionnels

– Thrombopénie• Signes hémorragiques

– Neutropénie• Infections

Examens complémentaires

INDISPENSABLES

NFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, MyélogrammeNFS, Frottis sanguin, Myélogrammevoire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)voire BOM (si moelle pauvre ou non aspirable)

• Hémogrammes antérieurs• Aspiration médullaire (myélogramme)• Caryotype médullaire

PARFOIS NECESSAIRES• Dosage de l’EPO

SMD: Classification OMS • Anémies Réfractaires pures

– Avec sidéroblastes en couronnes– Sans sidéroblastes en couronnes

• Cytopenies Réfractaires avec dysplasies multilignée s – Avec sidéroblastes en couronnes– Sans sidéroblastes en couronnes– Sans sidéroblastes en couronnes

• Anémies Réfractaires avec excès de blastes (AREB)– AREB 1 (< 10% blastes)– AREB 2 (> 10% blastes)

• Syndrome 5q–

• SMD inclassables

• RAEB-t LAM (Blastes ≥20%)• LMMC SMP/SMD

IPSSInternational Prognostic Scoring System

Valeur du ScoreVariable pronostique 0 0.5 1.0 1.5

% blastes moelle <5 5–10 — 11–19Caryotype * Good Interm. PoorCytopénies 0/1 2/3 —Cytopénies 0/1 2/3 —

ScoresBas 0Int-1 0.5–1.0Int-2 1.5–2.0Elevé ≥2.5

* Caryotype

Bon

Normal–ydel(5q)del(20q)

Mauvais Complexe ( ≥3 anomalies) Anomalies du 7

Int. Ni bon, ni mauvais

IPSS

100

90

80

70

100

90

80

70

Bas 267 pts

Int -1 314

Bss 235 pts

Int -1 295

Evolution en LAM Survie

Greenberg P et al. Blood. 1997;89:2079-2088.

18

70

60

50

40

30

20

10

017161514131211109876543210 18

70

60

50

40

30

20

10

017161514131211109876543210

Per

cent

Per

cent

Int -1 314 pts

Int-2 179 pts

Elevé 56 pts

Int -1 295 pts

Int-2 171 pts

Elevé 58 pts

SMD: « Haut » vs « Bas » Risque

• Haut risque (20 – 25%)– IPSS intermediaire-2 ou élevé– Blastes médullaires >10%– Blastes médullaires >10%

• Bas risque (75-80%)– IPSS Bas ou intermediaire-1– Blastes médullaires <10%

Objectifs thérapeutiques Objectifs thérapeutiques

• Retarder l'évolution leucémique• Prolonger la survie

•• Réduire les cytopéniesRéduire les cytopénies•• Améliorer la qualitée de vieAméliorer la qualitée de vie

–– Anémie ≥ 90% des patientsAnémie ≥ 90% des patients

EPO dans les SMD

• EPO béta ou alpha: 20-40 % de réponses– 60% de réponses si EPO sérique < 500 et IPSS

faible ou int1

• Doses élevées d’EPO nécessaires (30000 à • Doses élevées d’EPO nécessaires (30000 à 60000 U/j),en 1 à 3injections/semaine

• Darbopoiétine (forme retard)

N’accélère pas l’évolution et N’accélère pas l’évolution et n’augmente pas le risque de décèsn’augmente pas le risque de décès

Chélation du fer dans les SMD

• Indications• SMD de risque faible ou int 1• Ferritinémie > 1000-1500• 20 à 30 CG transfusés

• Desféroxamine• Desféroxamine• Sous cutané prolongé (30-50mg/kg/j)

• Sous cutané direct (1 à 2g/jour)

• Chélateurs par voie orale• Deferiprone• Deferasirox ++++ (Exjade®)

Nouvelles thérapeutiques

• Agents démethylants– Azacytidine– Décitabine– Décitabine

• Histones déacéthylases– Depakine et analogues

• Thalidomide, lenalidomide