Anémie Hémolytique Auto-Immune - HAS · Prise en charge thérapeutique d’un patient atteint...

Protocole national de diagnostic et de soins

(PNDS)

Aneacutemie Heacutemolytique Auto-Immune

Ce PNDS a eacuteteacute coordonneacute par le Pr Marc MICHEL du Centre de Reacutefeacuterence des Cytopeacutenies Auto-Immunes de lrsquoadulte (CeReCAI) du

CHU Henri Mondor de Creacuteteil (Pr B Godeau) en collaboration avec le Centre de Reacutefeacuterence des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoenfant

(CEREVANCE Dr N Aladjidi et Pr Y Peacuterel) et sous lrsquoeacutegide de la filiegravere de santeacute maladies rares MARIH

(Maladies Rares Immuno-Heacutematologiques)

PNDS AHAI de lrsquoadulte et de lrsquoenfant ndash Actualisation Feacutevrier 2017

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Sommaire

Liste des abreacuteviationshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 3

Synthegravese agrave lrsquointention des Meacutedecins Geacuteneacuteralisteshelliphelliphelliphellip page 4

Informations utileshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 10

Objectif du PNDShelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 11

Meacutethodologiehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 11

Geacuteneacuteraliteacutes sur les AHAI Classification helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 12

Classification et caracteacuteristiques principales des AHAIhelliphellip page 14

Causes des AHAI agrave anticorps chauds laquo secondaires raquohelliphellip page 15

Diagnostic initial drsquoAHAIhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 16

Examens agrave viseacutee eacutetiologique agrave reacutealiser au diagnostic drsquoune

AHAI agrave anticorps laquochauds raquo de lrsquoadultehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 21

Prise en charge theacuterapeutique drsquoun patient atteint drsquoAHAI page 22

Mesures geacuteneacuterales symptomatiqueshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 23

Traitement des AHAI agrave auto-anticorps laquo chauds raquohelliphelliphelliphellip page 25

Critegraveres de reacuteponse au traitement et de reacutemission de lrsquoAHAI page 31

Traitement drsquoune AHAI agrave auto-anticorps laquo chauds raquo primitive

de lrsquoadulte (Figure 1)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 32

Traitement drsquoune AHAI agrave auto-anticorps laquo chauds raquo de lrsquoenfant

(Figure 2)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 33

Traitement de la MAFhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 36

Informations associeacutees au traitement de lrsquoAHAIhelliphelliphelliphelliphellip page 37

Eacuteducation theacuterapeutiquehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 37

Suivi drsquoune aneacutemie heacutemolytique auto-immunehelliphelliphelliphelliphelliphellip page 40

Annexeshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 43

Annexe 1 AHAI induites par les meacutedicaments

Annexe 2 Liste des participants agrave lrsquoeacutelaboration du PNDS

Annexe 3 Deacuteclarations drsquointeacuterecirct Reacutefeacuterences bibliographiqueshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 47


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Abreacuteviations

Ac Anticorps AHAI Aneacutemie heacutemolytique auto-immune AHIM Aneacutemie heacutemolytique immunologique meacutedicamenteuse ALD Affection de longue dureacutee ALPS Autoimmune lymphoproliferative syndrome AMM Autorisation de mise sur le marcheacute ANSM Agence Nationale de Seacutecuriteacute du Meacutedicaments et de produits de santeacute BOM Biopsie osteacuteo-meacutedullaire DICV Deacuteficit Immunitaire de type Commun Variable CSH Cellules souches heacutematopoiumleacutetiques EBV Epstein Bar Virus Hb Heacutemoglobine HBV Virus de lrsquoheacutepatite B HBPM Heacuteparine de bas poids moleacuteculaire HPN Heacutemoglobinurie paroxystique nocturne HCV Virus de lrsquoheacutepatite C IF Immunofluorescence IgG Immunoglobulines G IgA Immunoglobulines A IgM Immunoglobulines M IgIV Immunoglobulines Intraveineuses IV Intraveineux LDH Lactate deacuteshydrogeacutenase LS Lupus systeacutemique LGL Grands lymphocytes agrave grains (laquo Large granular lymphocytes raquo) LMNH Lymphome malin non hodgkinien MAF Maladie des Agglutinines Froides MAT Microangiopathie thrombotique PN Polynucleacuteaires neutrophiles PSL Produits sanguins labiles PTI Purpura thrombopeacutenique immunologique PTT Purpura Thrombotique Thrombopeacutenique RC Reacutemissionreacuteponse complegravete RCP Reacuteunion de concertation pluridisciplinaire RP Reacutemission reacuteponse partielle RTU Recommandation transitoire drsquoutilisation SFH Socieacuteteacute Franccedilaise drsquoHeacutematologie SHIP Socieacuteteacute drsquoHeacutematologie et drsquoImmunologie Peacutediatrique SHU Syndrome heacutemolytique et Ureacutemique TCA Temps de Ceacutephaline Activeacute TDA Test direct agrave lrsquoantiglobuline TP Temps de Prothrombine VIH Virus de limmunodeacuteficience humaine


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Synthegravese agrave lrsquointention des meacutedecins geacuteneacuteralistes

Les cytopeacutenies auto-immunes chroniques constituent un groupe de maladies heacutematologiques dont le point commun est la diminution drsquoune ou de plusieurs cateacutegories drsquoeacuteleacutements figureacutes du sang (= globules blancs globules rouges etou plaquettes) par un meacutecanisme en partie lieacute agrave la preacutesence drsquoauto-anticorps entrainant la diminution de leur dureacutee de vie dans le sang peacuteripheacuterique

Ce PNDS concerne lrsquoaneacutemie heacutemolytique auto-immune (AHAI)

LrsquoAHAI se caracteacuterisent par une diminution de la dureacutee de vie des heacutematies (deacutefinissant lrsquoheacutemolyse) lieacutee agrave la preacutesence drsquoauto-anticorps dirigeacutes contre un ou plusieurs antigegravenes de la membrane eacuterythrocytaire entrainant leur destruction acceacuteleacutereacutee Il srsquoagit drsquoun eacuteveacutenement rare dont lrsquoincidence annuelle estimeacutee est consideacutereacutee comme 5 agrave 10 fois moindre que celle du purpura thrombopeacutenique immunologique et estimeacutee agrave moins de 1100 000 sur des donneacutees scandinaves Une AHAI peut survenir agrave tout acircge de la vie avec une discregravete preacutedominance feacuteminine chez lrsquoadulte (sex ratio de 15 agrave 2 femmes pour 1 homme) LrsquoAHAI peut engager le pronostic vital avec une mortaliteacute globale chez lrsquoadulte comprise entre 8 et 15 selon les seacuteries rapporteacutees reacutecemment dans la litteacuterature Cette maladie touche toutes les tranches drsquoacircge et il existe des speacutecificiteacutes lieacutees agrave chaque tranche drsquoacircge tant sur le plan de lrsquoabord diagnostique que pour la prise en charge theacuterapeutique Ce document a eacuteteacute reacutedigeacute par des meacutedecins heacutematologues et internistes et par des peacutediatres les speacutecificiteacutes peacutediatriques eacutetant agrave chaque fois souligneacutees

Evaluation initiale

Les AHAI relegravevent drsquoune prise en charge speacutecialiseacutee en collaboration avec le meacutedecin traitant (geacuteneacuteraliste ou peacutediatre libeacuteral)

Elles impliquent les acteurs de santeacute suivants

Le meacutedecin traitant

Les speacutecialistes internistes heacutematologues drsquoadultes ou heacutemato-peacutediatres peacutediatres hospitaliers Dans les cas difficiles le meacutedecin traitant et le speacutecialiste peuvent avoir recours au reacuteseau reacutegional de centres de compeacutetence etou au centre de reacutefeacuterence national des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoenfant ou de lrsquoadulte

Les objectifs de lrsquoeacutevaluation initiale sont

1 De diagnostiquer lrsquoaneacutemie heacutemolytique auto-immune par des tests approprieacutes

2 Drsquoeacutecarter les diagnostics diffeacuterentiels

3 De guider les indications theacuterapeutiques


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4 Drsquoeacutevaluer le pronostic

A) Eleacutements du diagnostic

Il existe 2 modes de reacuteveacutelation de lrsquoAHAI

En cas drsquoheacutemolyse intra-vasculaire preacutedominante elle peut se reacutevegraveler par un syndrome aneacutemique franc et brutal associant une astheacutenie intense des palpitation une dyspneacutee drsquoeffort une pacircleur geacuteneacuteraliseacute et des urines fonceacutees de coloration laquo rouge porto raquo (du fait drsquoune heacutemoglobinurie) en cas drsquoheacutemolyse intra-vasculaire aigue A noter que dans ce contexte la bandelette urinaire deacutetecte la preacutesence de laquo sang raquo mais il srsquoagit drsquoun faux positif pouvant faire penser agrave tort agrave une heacutematurie macroscopique et faire errer le diagnostic Un ECBU doit ecirctre systeacutematiquent reacutealiseacute qui permet drsquoinfirmer le diagnostic drsquoheacutematurie

Lorsque lrsquoheacutemolyse est intra-tissulaire lrsquoAHAI se reacutevegravele habituellement sur un mode subaigu avec un syndrome aneacutemique moins marqueacute et drsquoaggravation progressive un subictegravere conjonctival plusmn une spleacutenomeacutegalie modeacutereacutee lorsque lrsquoheacutemolyse est de siegravege spleacutenique Dans ce contexte la coloration des urines bien que parfois leacutegegraverement fonceacutee du fait de lrsquoictegravere agrave bilirubine libre est proche de la normale En cas drsquoAHAI agrave anticorps laquo froids raquo (cf ci apregraves) et notamment de maladie des agglutinines froides des troubles vasomoteurs agrave type drsquoacrocyanose au froid peuvent ecirctre au premier plan

Sur le plan biologique une AHAI doit ecirctre eacutevoqueacutee en preacutesence drsquoune aneacutemie drsquointensiteacute variable ayant les caracteacuteristiques suivantes

- Normo ou le plus souvent macrocytaire (VGM gt 98 fl) du fait de la reacuteticulocytose

- Reacutegeacuteneacuterative deacutefinie par un taux de reacuteticulocytes gt 120 GigaL (ou gt 150 GL selon les sources)

- De type heacutemolytique avec

Une augmentation de la bilirubine laquo libre raquo ou non conjugueacutee (sensibiliteacute de 70-80) etou du taux de LDH (~ 80 des cas au diagnostic) associeacutee quasi constamment agrave une diminution du taux drsquohaptoglobine (sensibiliteacute proche de 100 en lrsquoabsence drsquoinflammation)

- La nature auto-immune de lrsquoheacutemolyse est confirmeacutee par la positiviteacute du test de Coombs direct deacutesormais plus volontiers appeleacute test direct agrave lrsquoanti-globuline ou TDA (agrave faire avant toute transfusion globulaire) dont la positiviteacute authentifie la preacutesence drsquoanticorps etou de deacutepocircts de fractions du compleacutement agrave la surface des globules rouges

- Lrsquoabsence drsquoautre cause manifeste drsquoheacutemolyse constitutionnelle ou acquise (diagnostic drsquoexclusion)

Lorsqursquoune aneacutemie heacutemolytique preacutesumeacutee acquise est authentifieacutee un avis speacutecialiseacute (heacutemato-peacutediatre heacutematologue ou interniste pour lrsquoadulte) doit ecirctre


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rapidement obtenu et une hospitalisation envisageacutee en urgence en cas drsquoaneacutemie seacutevegravere etou mal toleacutereacutee

Selon les caracteacuteristiques immuno-chimiques de lrsquoauto-anticorps (speacutecificiteacute et laquooptimum thermique raquo de lrsquoanticorps) on distingue principalement 2 types drsquoAHAI

a) Les AHAI agrave auto-anticorps dits laquo chauds raquo lieacutees agrave la preacutesence drsquoun auto-anticorps dont lrsquoactiviteacute heacutemolytique maximale (ou laquo optimum thermique raquo) srsquoexerce agrave des tempeacuteratures proches de la tempeacuterature corporelle physiologique de 37degC Elles repreacutesentent environ 70 de lrsquoensemble des AHAI et sont dans la moitieacute des cas associeacutees agrave une maladie sous-jacente deacuteficit immunitaire lupus systeacutemique le plus souvent chez les adultes jeunes (femmes essentiellement) heacutemopathies lymphoiumldes souvent de bas grade chez les sujets plus acircgeacutes (lymphomes non Hodgkiniens leuceacutemie lymphoiumlde chronique)

b) Les AHAI agrave anticorps laquo froids raquo dues agrave la preacutesence drsquoanticorps appeleacutes laquo agglutinines froides raquo actifs agrave basse tempeacuterature Celles-ci peuvent ecirctre soit drsquoeacutevolution aiguumle et transitoire notamment lorsqursquoelles sont drsquoorigine post-infectieuse (infection agrave mycoplasme mononucleacuteose infectieuse) chez lrsquoenfant ou lrsquoadulte jeune soit drsquoeacutevolution chronique chez le sujet de 50 ans et plus correspondant alors agrave ce que lrsquoon appelle laquo la maladie chronique des agglutinines froides raquo (MAF) Cette derniegravere est associeacutee dans la majoriteacute des cas agrave une gammapathie monoclonale de classe IgM kappa ayant une activiteacute anticorps anti-globule rouge de type laquo agglutinine froide raquo et srsquoapparente agrave une heacutemopathie lymphoiumlde B de bas grade

B) Prise en charge theacuterapeutique des AHAI La prise en charge drsquoun patient atteint drsquoAHAI se fait souvent dans une relative urgence avec parfois la mise en jeu du pronostic vital en cas drsquoinstallation brutale avec aneacutemie profonde Elle neacutecessite un contact rapide entre le meacutedecin traitant et le meacutedecin speacutecialiste (heacutematologue ou interniste heacutemato-peacutediatre) Dans les cas difficiles le meacutedecin traitant et le meacutedecin speacutecialiste pourront avoir recours au reacuteseau reacutegional de centres de compeacutetence etou au centre de reacutefeacuterence maladie rares Les objectifs prioritaires du traitement sont les suivants

- Interrompre le plus rapidement possible le processus drsquoheacutemolyse - Limiter les effets indeacutesirables etou les seacutequelles lieacutes aux traitements


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Principes du traitement des aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes

- AHAI agrave auto anticorps laquo chauds

Le traitement de 1egravere ligne repose sur la base de donneacutees en grande partie empiriques (grade BC) sur la corticotheacuterapie par voie geacuteneacuterale administreacutee initialement agrave forte dose (1 agrave 1 5 mgkgj drsquoeacutequivalent prednisone chez lrsquoadulte 2 mgkgj chez lrsquoenfant) pendant au moins 3 agrave 4 semaines deacutelai souvent neacutecessaire pour interrompre le processus drsquoheacutemolyse et entrainer la correction au moins partielle de lrsquoaneacutemie Une fois la laquo reacutemission raquo obtenue (cf + loin les critegraveres de reacuteponse) la corticotheacuterapie doit ecirctre diminueacutee de faccedilon progressive sur plusieurs semaines jusqursquoagrave la dose minimale efficace et ce pour une dureacutee totale de traitement de 3 agrave 6 mois minimum (au moins 3 mois apregraves la normalisation du taux drsquoheacutemoglobine et des paramegravetres drsquoheacutemolyse) Un traitement substitutif par des folates (vitamine B9) doit ecirctre systeacutematiquement associeacute pour favoriser la reacutegeacuteneacuteration meacutedullaire et preacutevenir une carence lieacutee agrave lrsquohyperheacutemolyse En cas de laquo cortico-reacutesistance raquo (persistance de lrsquoaneacutemie et drsquoune heacutemolyse active avec besoins transfusionnels apregraves au moins 3 agrave 4 semaines de traitement) ou de laquo cortico-deacutependance raquo (reacutecidive de lrsquoaneacutemie heacutemolytique lors de la deacutecroissance de la corticotheacuterapie avec neacutecessiteacute de maintenir une dose de corticoiumldes supeacuterieure agrave 10 mgj drsquoeacutequivalent-prednisone) drsquoautres traitements agrave viseacutee laquo drsquoeacutepargne cortisonique raquo doivent ecirctre envisageacutes parmi les suivants le rituximab (hors AMMRTU grade A) dont le taux de reacuteponse est de 75 agrave 1 an lorsqursquoil est utiliseacute en 2egraveme ligne les immunosuppresseurs (azathioprine mycopheacutenolate mofetilhellip) ou encore la spleacutenectomie La balance beacuteneacutefices risques de ces diffeacuterents traitements est discuteacutee plus avant dans ce document La neacutecessiteacute de recourir agrave des transfusions de concentreacutes eacuterythrocytaires est agrave discuter en fonction de la toleacuterance clinique de la rapiditeacute etou de la profondeur de la deacuteglobulisation et ce mecircme si le rendement transfusionnel attendu est faible les heacutematies transfuseacutees eacutetant en regravegle geacuteneacuterale eacutegalement cibleacutees par les auto-anticorps du patient receveur Le recours agrave une transfusion est donc leacutegitime en cas drsquoaneacutemie profonde etou mal toleacutereacutee en particulier chez le sujet acircgeacute ayant des comorbiditeacutes cardio-vasculaires ou encore en cas de signes drsquohypoxie enceacutephalique ou myocardique et ce quel que soit lrsquoacircge Ces formes drsquoAHAI requiegraverent une prise en charge hospitaliegravere urgente en milieu speacutecialiseacute si possible Chez lrsquoadulte une preacutevention de la maladie thrombo-embolique veineuse par HBPM est conseilleacutee en peacuteriode drsquoheacutemolyse aigueuml (grade C) Une prophylaxie de la pneumocystose par le cotrimoxazole (en lrsquoabsence drsquointoleacuterance connue) doit ecirctre envisageacutee en particulier si le patient reccediloit une corticotheacuterapie prolongeacutee associeacutee au rituximab


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AHAI agrave auto-anticorps laquo froids raquo Pour les formes aigues post-infectieuses peacutediatriques ou de lrsquoadulte jeune le traitement est purement symptomatique (support transfusionnel si besoin) et lrsquoeacutevolution est geacuteneacuteralement spontaneacutement favorable en quelques semaines Lrsquointeacuterecirct de recourir agrave une laquo courte raquo corticotheacuterapie (1 agrave 3 mois chez lrsquoenfant) pour reacuteduire la dureacutee drsquoeacutevolution de lrsquoAHAI est possible mais nrsquoest eacutetayeacute par aucune eacutetude dans la litteacuterature En cas drsquoinfection agrave Mycoplasma pneumoniae il est habituel de prescrire un traitement par macrolides sans que son utiliteacute sur la dureacutee drsquoeacutevolution de lrsquoaneacutemie ne soit prouveacutee (grade C) La MAF de lrsquoadulte ne relegraveve le plus souvent drsquoaucun traitement meacutedicamenteux laquo speacutecifique raquo et implique avant tout drsquoeacuteviter lrsquoexposition au froid et agrave deacutefaut de se proteacuteger de maniegravere adeacutequate afin de limiter lrsquointensiteacute de lrsquoacrocyanose et le risque drsquoapparition de troubles trophiques La spleacutenectomie est notoirement inefficace (heacutemolyse intra-heacutepatique plusmn intra-vasculaire) et nrsquoa pas sa place dans ce contexte Le recours aux corticoiumldes dont lrsquoefficaciteacute nrsquoest pas prouveacutee dans ce contexte doit ecirctre eacuteviteacute et surtout sur le long terme sous peine drsquoexposer les patients souvent acircgeacutes agrave drsquoimportants effets secondaires En cas drsquoaneacutemie mal toleacutereacutee le patient peut ecirctre transfuseacute avec des concentreacutes eacuterythrocytaires reacutechauffeacutes agrave 37degC Il existe quelques donneacutees dans la litteacuterature suggeacuterant que le recours ponctuel agrave un agent stimulant lrsquoeacuterythropoiumlegravese (eacuterythropoiumleacutetine recombinante par voie sous-cutaneacutee) agrave forte dose (hors AMM grade C) pourrait permettre une eacutepargne transfusionnelle en cas de pousseacutees intermittentes drsquoaneacutemie chez des patients ayant un taux de reacuteticulocytes inadapteacute Dans les formes les plus seacutevegraveres (heacutemoglobine lt 10 gdl) un traitement par le rituximab (grade B) agrave doses classiques (4 injections hebdomadaires pendant 4 semaines agrave la dose 375 mgm2) en monotheacuterapie ou en association agrave la fludarabine (grade B) etou le cyclophosphamide (grade C) par voie orale peut se discuter mais cela relegraveve drsquoun avis speacutecialiseacute hospitalier

C) Grossesse et AHAI La prise en charge drsquoune patiente ayant une AHAI en cours de grossesse relegraveve drsquoune collaboration eacutetroite entre le gyneacutecologue-obsteacutetricien le meacutedecin heacutematologue ou interniste reacutefeacuterent et le peacutediatre en neacuteonatologie et en heacutematologie qui accueilleront lrsquoenfant Dans le cas drsquoune AHAI agrave anticorps chauds une grossesse ne peut ecirctre envisageacutee que si lrsquoAHAI est en reacutemission sans traitement ou agrave deacutefaut que si lrsquoheacutemolyse est bien controcircleacutee sous couvert drsquoune faible corticotheacuterapie (le 10 mgj drsquoeacutequivalent prednisone) En cours de grossesse le maintien drsquoun taux drsquoheacutemoglobine ge10gdl est conseilleacute Le risque drsquoaneacutemie heacutemolytique transitoire chez le nouveau-neacute agrave la naissance est supposeacute faible mais une heacutemolyse devra ecirctre systeacutematiquement rechercheacutee agrave la naissance Le risque drsquoaggravation de lrsquoAHAI chez la megravere pendant ou au deacutecours de la grossesse est eacutegalement mal connu


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D) Suivi Des examens cliniques et paracliniques de suivi doivent ecirctre reacutealiseacutes reacuteguliegraverement afin de - Preacuteciser lrsquoeacutevolutiviteacute de la maladie (reacutemission ou agrave lrsquoinverse aggravationprogressionrechute) et lrsquoapparition eacuteventuelle drsquoautres anomalies immunologiques - Deacutepister et prendre en charge preacutecocement les eacutechecs du traitement et les eacuteventuelles rechutes - Limiter et prendre en charge preacutecocement les complications lieacutees agrave la maladie etou aux traitements (hypogammaglobulineacutemie secondaire infections thromboses diabegravete cortico-induit) - Limiter les conseacutequences psychologiques de la maladie et ses reacutepercussions personnelles familiales sociales scolaires etou professionnelles Incidence du reacutegime etou de la prise de poids possible sous corticotheacuterapie sur la qualiteacute de vie au quotidien du patient Ce suivi est multidisciplinaire et coordonneacute par un meacutedecin speacutecialiste (meacutedecin interniste ou heacutematologue drsquoadulte ou peacutediatre) en lien avec le meacutedecin traitant (geacuteneacuteraliste ou peacutediatre) les centres de compeacutetence reacutegionaux ou le centre de reacutefeacuterence national de lrsquoenfant ou de lrsquoadulte pour les cas les plus difficiles les correspondants hospitaliers de diffeacuterentes speacutecialiteacutes et avec lrsquoaide de diffeacuterentes professions parameacutedicales et meacutedico-sociales Entre les visites aupregraves du speacutecialiste le meacutedecin traitant (geacuteneacuteraliste ou peacutediatre) a un rocircle important Il met en place dans le cadre de la relation meacutedecin-malade une eacuteducation theacuterapeutique inteacutegreacutee aux soins du patient avec pour objectifs de reconnaicirctre les symptocircmes de rechute de ne jamais interrompre le traitement brutalement ou encore de srsquoadonner agrave des escalades theacuterapeutiques deacuteraisonnables de respecter les regravegles hygieacuteno-dieacuteteacutetiques de faire en sorte que le patient porte sa carte de groupe sanguin sur soi Il met en place le cas eacutecheacuteant une prise en charge psychologique peut orienter vers des associations de patients Il traite les eacuteventuelles maladies intercurrentes etou les effets indeacutesirables des traitements de lrsquoAHAI srsquoassure de la bonne adheacuterence du patient agrave son traitement et fait en sorte drsquoeacuteviter les arrecircts intempestifs et ce en collaboration eacutetroite avec le meacutedecin speacutecialiste ou le meacutedecin du centre de reacutefeacuterence etou de compeacutetence


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Informations utiles Informations geacuteneacuterales wwworphanet (rubrique Cytopeacutenies auto-immunes [terme geacuteneacuterique]) PNDS disponible sur le site de la Haute Autoriteacute de santeacute wwwhas-santefr rubrique ALD Centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoenfant (CEREVANCE) wwwcerevanceorg Centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoadulte wwwpti-ahaifr Filiegravere de santeacute maladies rares immuno-heacutematologiques wwwmarihfr Socieacuteteacute drsquoImmuno-Heacutematologie Peacutediatrique wwwsitedelashipfr Associations de patients Association pour la recherche contre les maladies auto-immunes du sang O Cyto wwwo-cytoorg Association des Malades Atteints de Purpura Thrombopeacutenique Immunologique AMAPTI wwwamaptiorg


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Objectif du PNDS Lrsquoobjectif de ce Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) est drsquoexpliciter aux professionnels de santeacute la prise en charge optimale et le parcours de soins drsquoun patient admis en ALD au titre de lrsquoALD2 insuffisances meacutedullaires et autres cytopeacutenies chroniques

Ce PNDS concerne uniquement les patients enfants ou adultes atteints drsquoaneacutemie heacutemolytique auto-immune

Cette maladie touchant toutes les tranches drsquoacircge il existe des speacutecificiteacutes lieacutees agrave chaque acircge aussi bien pour lrsquoabord diagnostique que pour la prise en charge theacuterapeutique Ce document a eacuteteacute reacutedigeacute par des meacutedecins heacutematologues et internistes pour la partie deacutedieacutee aux adultes et par des peacutediatres les speacutecificiteacutes peacutediatriques eacutetant agrave chaque fois souligneacutees

Il srsquoagit drsquoun outil pratique auquel le meacutedecin traitant en concertation avec le meacutedecin speacutecialiste peut se reacutefeacuterer pour la prise en charge de la maladie consideacutereacutee notamment au moment drsquoeacutetablir le protocole de soins conjointement avec le meacutedecin conseil et le patient

Le PNDS ne peut cependant pas envisager tous les cas speacutecifiques (comorbiditeacutes particulariteacutes theacuterapeutiques protocoles de soins hospitaliers etchellip) Il ne peut pas revendiquer lrsquoexhaustiviteacute des conduites de prise en charge possibles ni se substituer agrave la responsabiliteacute individuelle du meacutedecin vis-agrave-vis de son patient Ce protocole reflegravete cependant la structure essentielle de prise en charge drsquoun patient atteint drsquoaneacutemie heacutemolytique auto-immune et cette mise agrave jour (Janvier 2017) prend en compte les donneacutees reacutecentes de la litteacuterature meacutedicale notamment sur le plan theacuterapeutique

Meacutethodologie Les sources principales utiliseacutees pour eacutelaborer le guide ont eacuteteacute les suivantes

- Le texte du 1er PNDS eacutelaboreacute en 2009 a servi de base de travail - Une synthegravese des principales eacutetudes et donneacutees actualiseacutees (revue non

exhaustive) publieacutees dans la litteacuterature (PubMed) entre 2009 et Octobre 2016 concernant les modaliteacutes du diagnostic les caracteacuteristiques et le traitement de lrsquoAHAI de lrsquoadulte et de lrsquoenfant

- Transfusion de globules rouges homologues produits indications alternatives Recommandations de lrsquoAgence Franccedilaise de Seacutecuriteacute Sanitaire des Produits de Santeacute (Afssaps)

- Documents des sites Internet Orphanet et de la Socieacuteteacute Franccedilaise drsquoHeacutematologie

- Recommandations de la Socieacuteteacute Franccedilaise drsquoHeacutematologie et drsquoImmunologie Peacutediatrique (SHIP)


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- La mise en application de ces recommandations dans cette nouvelle version actualiseacutee du PNDS a eacuteteacute discuteacutee et valideacutee par un groupe de travail pluridisciplinaire incluant des heacutematologues des internistes et des heacutemato-peacutediatres Une relecture critique a eacuteteacute faite dans un 2egraveme temps par un groupe de relecteurs de ces diffeacuterentes speacutecialiteacutes ainsi que par des repreacutesentants des associations de patients et de la meacutedecine geacuteneacuterale (Annexe 1)

- Pour les aspects theacuterapeutiques diffeacuterents grades de recommandations ont eacuteteacute eacutemis en fonction des donneacutees de la litteacuterature selon les niveaux de preuves expliciteacutes dans le tableau ci-dessous (reacutefeacuterence HAS 2013)

Grade des

Geacuteneacuteraliteacutes sur les AHAI Classification On distingue essentiellement selon les proprieacuteteacutes immuno-chimiques de lrsquoauto-anticorps en cause Les aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (AHAI) agrave auto-anticorps laquo chauds raquo anticorps qui exercent leur activiteacute heacutemolytique maximale agrave des tempeacuteratures proches de 37degC Le test de Coombs direct actuellement appeleacute test direct agrave lrsquoantiglobuline (TDA) est le plus souvent positif de type IgG ou IgG+ compleacutement (anti-C3) il srsquoagit du type drsquoAHAI le plus freacutequent (~ 75 des cas) chez lrsquoenfant comme chez lrsquoadulte Des AHAI agrave auto-anticorps laquo froids raquo anticorps (appeleacutes laquo agglutinines froides raquo) dont lrsquoactiviteacute heacutemolytique srsquoexerce pour des tempeacuteratures lt 37degC avec un optimum thermique agrave + 4degC Le TDA est dans ce cas le plus souvent positif de type compleacutement (anti-C3d) isoleacute La recherche drsquoagglutines froides est positive agrave un titre significatif (seuil de positiviteacute gt 164 taux habituellement ge 1500)


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Drsquoautres formes plus rares drsquoAHAI (tableau 1) telles que les formes laquo mixtes raquo ou lrsquoexceptionnelle heacutemoglobinurie paroxystique a frigore peuvent eacutegalement srsquoobserver Outre cette classification qui repose sur les caracteacuteristiques des auto-anticorps en cause on distingue eacutegalement les AHAI primitives ou laquo idiopathiques raquo des AHAI secondaires selon la preacutesence ou non drsquoune affection non fortuite sous-jacente (cf tableau 2 c) Le syndrome dEvans se deacutefinit par lrsquoassociation simultaneacutee ou dissocieacutee dans le temps dune AHAI agrave anticorps laquo chauds raquo et dune thrombopeacutenie etou drsquoune neutropeacutenie auto-immune Chez lrsquoadulte lrsquoassociation drsquoune AHAI agrave anticorps laquo chauds raquo agrave une heacutemopathie lymphoiumlde et en premier lieu agrave une leuceacutemie lymphoiumlde chronique est freacutequente surtout apregraves lrsquoacircge de 60 ans alors que lrsquoassociation drsquoune AHAI agrave une heacutemopathie maligne est exceptionnelle chez lrsquoenfant A noter qursquoune AHAI peut preacuteceacuteder la survenue drsquoune heacutemopathie lymphoiumlde ou drsquoune tumeur solide de plusieurs mois ou anneacutees ce qui implique un suivi et une surveillance prolongeacutes Une AHAI isoleacutee ou srsquointeacutegrant dans le cadre drsquoun syndrome drsquoEvans peut srsquoassocier ou reacuteveacuteler chez lrsquoenfant un deacuteficit immunitaire soit sous la forme drsquoun syndrome lymphoprolifeacuteratif avec auto-immuniteacute (ALPS) ou drsquoun autre deacuteficit immunitaire sous-jacent (DICV syndrome de Wiskott Aldrich syndrome IPEX deacuteficit en Stat5b deacuteficit en CD25 mutations CTLA-4 etchellip) Un deacuteficit immunitaire doit ecirctre suspecteacute et rechercheacute en particulier dans les cas suivants formes chroniques etou reacutesistantes au traitement chez lrsquoenfant de moins de 2 ans etou en cas de syndrome drsquoEvans en preacutesence drsquoune autre maladie auto-immune associeacutee (en particulier endocrinopathie) ou encore en cas drsquohyperplasie des organes lymphoiumldes etou de manifestations digestives (mutations CTLA4 deacuteficit LRBA etc) avec ou sans hypogammaglobulineacutemie La recherche de consanguiniteacute chez les parents etou drsquoanteacuteceacutedents familiaux de cytopeacutenies auto-immunes chez les apparenteacutes du 1erou 2egraveme degreacute avec la reacutealisation drsquoun arbre geacuteneacutealogique est un eacuteleacutement drsquoorientation essentiel Il existe de tregraves rares syndromes geacuteneacutetiques associeacutes agrave une augmentation du risque de cytopeacutenies auto-immunes (deacuteleacutetion 22q11 syndrome de Kabuki) qui seront agrave eacutevoquer selon le contexte Les principales caracteacuteristiques (notamment immunobiologiques) des diffeacuterentes formes drsquoAHAI sont reacutesumeacutees dans le tableau 1 ci-dessous et les maladies ou circonstances associeacutees aux formes secondaires drsquoAHAI agrave anticorps laquo chauds raquo sont reacutepertorieacutees dans le tableau 2 ci-apregraves


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Tableau 1 Classification et caracteacuteristiques principales des AHAI

Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes

laquo secondaires raquo

Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique

Speacutecificiteacute

du TDA

Eluat

Speacutecificiteacute de

lrsquoanticorpscible(s) antigeacutenique(s)

1 AHAI agrave auto-anticorps laquo chauds raquo

Adulte gt enfant Heacutemolyse intra-

tissulaire (rate) mode drsquoinstallation subaigue

~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez

lrsquoenfant (cf tableau 2)

IgG gtgt IgA

IgM AF absentes

ou + agrave taux faible

37degC

IgG plusmn C3d

IgG

Mono ou pan-speacutecifique (proteacuteine bande 3 glycophorine A

Rheacutesus)

2 MAF

Age gt 50 ans Heacutemolyse intra-tissulaire (foie) plusmn intravasculaire

acrosyndrome au froid

- IgM kappa monoclonale

dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr

3 Autres AHAI agrave ac laquo froids raquo

Enfant adulte jeune Heacutemolyse intra-

vasculaire Prodromes infectieux

Infections

(mycoplasme EBVhellip)

IgM

polyclonale AF ge 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i

4Heacutemoglobinurie paroxystique laquo agrave frigore raquo

Exceptionnelle chez

lrsquoadulte Heacutemolyse aigue intra-vasculaire

Infections

(mycoplasme syphilis virus)

IgG

(heacutemolysine biphasique de

Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif

P + c (heacutemolysine biphasique)

5 AHAI laquo mixtes raquo

Adulte

LMNH

IgG IgM

plusmn AF 164 agrave 1500

Large

amplitude thermique (4deg- 37degC)

IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique

Notes TDA = test direct agrave lrsquoantiglobuline MAF = maladie chronique des agglutinines froides AF = agglutinines froides Ac = anticorps LMNH = lymphome malin non hodgkinien


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Tableau 2

Principales maladies ou circonstances pouvant ecirctre associeacutees agrave une AHAI agrave anticorps laquo chaudsraquo au diagnostic ou en cours drsquoeacutevolution

1 Heacutemopathies lymphoiumldes et autres heacutemopathies

Leuceacutemie lymphoiumlde chronique Autres lymphomes malins non Hodgkinien de type B (lymphome de la zone marginale) Leuceacutemie aigue lymphoblastique B Leuceacutemie chronique agrave LGL (large granular lymphocytes) Lymphadeacutenopathie angio-immunoblastique Lymphome de Hodgkin Myeacutelodysplasies Myeacutelofibrose

2 Autres tumeurs Thymome Maladie de Castleman Histiocytose sinusale de Rosai Dorfman Kyste dermoiumlde de lrsquoovaire Carcinomes

3 Maladies auto-immunes ou inflammatoires Lupus systeacutemique Syndrome primaire des anti-phospholipides Polyarthrite rhumatoiumlde Syndrome de Gougerot-Sjoumlgren (primitif ou secondaire) Rectocolite heacutemorragique maladie de Crohn Maladie de Biermer

Myastheacutenie

Heacutepatite auto-immune

Heacutepatite agrave cellules geacuteantes du nourrisson Thyroiumldites

(Hashimoto Basedow)

Pneumopathie interstitielle lymphoiumlde

Sarcoiumldose Fasciite de Shulman

4 Maladies infectieuses Mononucleacuteose infectieuse (EBV) Infection chronique par le VHC VIH CMV Parvovirus B19 Tuberculose Brucellose Syphilis

5 Meacutedicaments (cf annexe 1) 6 Deacuteficits immunitaires primitifs

Deacuteficit immunitaire commun variable ALPS et syndrome laquo ALPS-like raquo Syndrome IPEX Syndromes geacuteneacutetique syndrome de Wiskott-Aldrich syndrome de Kabuki Deacuteficits immunitaires combineacutes humoraux et cellulaires Syndromes avec auto-immuniteacute etou lymphoprolifeacuteration etou deacuteficit immunitaire dus agrave des mutations des gegravenes CTLA4 LRBA ou Stat3

7 Divers Grossesse

Maladie associeacutee aux IgG4

Post-allogreffe de moelle syndrome de Di George


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Notes maladies concernant en grande majoriteacute des adultes affections reacuteveacuteleacutees quasi-exclusivement dans lrsquoenfance pour ces maladies il srsquoagit plus de maladies auto-immunes ou de de circonstances pouvant ecirctre associeacutees agrave une AHAI que de causes drsquoAHAI et de formes secondaires proprement dites ALPS = Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome IPEX = Immune dysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked syndrome)

Diagnostic initial drsquoAHAI

Evaluation initiale Objectifs principaux Confirmer le diagnostic drsquoAHAI Rechercher une maladie sous-jacente Etablir un pronostic Symptocircmes reacuteveacutelateurs La symptomatologie est variable en fonction du type drsquoheacutemolyse - preacutesentation aigueuml et brutale (heacutemolyse intra-vasculaire) fiegravevre frissons douleurs lombaires ictegravere heacutemoglobinurie (urines fonceacutees laquo rouge porto raquo) associeacutes agrave un syndrome aneacutemique marqueacute (tachycardie pacircleur dyspneacutee drsquoefforthellip) - symptomatologie drsquoapparition plus progressive (heacutemolyse intra-tissulaire) syndrome aneacutemique (astheacutenie palpitations dyspneacutee drsquoefforthellip) subictegravere conjonctival plusmn ictegravere cutaneacute spleacutenomeacutegalie - symptocircmes non speacutecifiques chez le jeune enfant fiegravevre vomissements difficulteacutes drsquoalimentation Examens compleacutementaires utiles pour le diagnostic drsquoAHAI 1 Heacutemogramme + compte des reacuteticulocytes Il met en eacutevidence une aneacutemie normochrome reacutegeacuteneacuterative (reacuteticulocytes gt 120-150 Giga L) le plus souvent discregravetement macrocytaire sur les donneacutees de lrsquoautomate du fait de lrsquohyper-reacuteticulocytose (mais sans macrocytose aveacutereacutee sur le frottis) Il peut srsquoy associer la preacutesence drsquoeacuterythroblastes circulants en cas de reacutegeacuteneacuteration meacutedullaire importante Le taux de reacuteticulocytes peut cependant ecirctre normal voir bas dans les premiers jours (sideacuteration meacutedullaire auto-immuniteacute dirigeacutee contre les preacutecurseurs primo-infection par le parvovirus B19) Une thrombopeacutenie etou une neutropeacutenie drsquointensiteacute variable peuvent srsquoobserver en cas de syndrome drsquoEvans A noter qursquoen preacutesence drsquoagglutinines froides agrave titre eacuteleveacute (maladie des agglutines froides) une agglutination dans le tube peut survenir rendant impossible la deacutetermination du nombre de globules rouges et de lrsquoheacutematocrite (mais nrsquoempecircchant normalement pas lrsquoeacutevaluation du taux drsquoheacutemoglobine) En


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pareil cas le tube doit ecirctre achemineacute le plus rapidement possible au laboratoire et transporteacute agrave 37degC 2 Examen des heacutematies sur lame (= frottis sanguin) Le frottis sanguin qui fournit des informations qualitatives non visibles sur lrsquoautomate est un examen fondamental agrave reacutealiser en urgence devant toute heacutemolyse quelle qursquoen soit la cause preacutesumeacutee Dans le cadre drsquoune suspicion drsquoAHAI il fournit des eacuteleacutements importants pour le diagnostic positif et diffeacuterentiel Au cours des AHAI il est habituel drsquoobserver une polychromatophilie une anisocytose et une poiumlkilocytose sans macrocytose des GR matures La preacutesence de spheacuterocytes qui teacutemoigne drsquoune phagocytose incomplegravete de fragments de membrane des heacutematies par les macrophages spleacuteniques nrsquoest pas speacutecifique de microspheacuterocytose heacutereacuteditaire et srsquoobserve dans 30 agrave 40 des AHAI La preacutesence de schizocytes (= deacutebris drsquoheacutematies fragmenteacutees) surtout en preacutesence drsquoune thrombopeacutenie associeacutee traduisant une heacutemolyse meacutecanique (= microangiopathie thrombotique) etou drsquoune deacutefaillance drsquoorgane doit faire suspecter en prioriteacute un PTT qui neacutecessite une prise en charge urgente selon des modaliteacutes theacuterapeutiques diffeacuterentes de celles de lrsquoAHAI Drsquoautres causes drsquoaneacutemie heacutemolytique constitutionnelle (pathologie de membrane heacutemoglobinopathie deacuteficit en G6PDhellip) ou acquise (accegraves palustrehellip) peuvent ecirctre suspecteacutees ou confirmeacutees par les donneacutees du frottis sanguin et permettre drsquoinfirmer le diagnostic drsquoAHAI 3 Examens permettant drsquoaffirmer lrsquoheacutemolyse

- Augmentation de la bilirubine non conjugueacutee (= bilirubine libre)

plasmatique - Augmentation du taux de LDH - Diminution du taux drsquohaptoglobine qui reste le marqueur le plus sensible

drsquoheacutemolyse - En cas drsquoheacutemolyse intra-vasculaire marqueacutee heacutemoglobineacutemie etou

heacutemoglobinurie heacutemosideacuterinurie

4 Confirmation du caractegravere auto-immun de lrsquoaneacutemie

Cette confirmation repose sur le test direct agrave lrsquoanti-globuline (TDA) ou test de Coombs direct test semi-quantitatif dont la positiviteacute signe la preacutesence drsquoanticorps (correspondant agrave des auto-anticorps dans le contexte drsquoAHAI) etou de compleacutement fixeacutes agrave la surface des globules rouges Sa speacutecificiteacute (anti-IgG etou compleacutement) est deacutetermineacutee en routine En cas de suspicion drsquoAHAI agrave TDA neacutegatif la preacutesence drsquoanticorps de type IgA doit ecirctre systeacutematiquement rechercheacutee En cas de TDA de type compleacutement (anti-C3d) isoleacute une recherche speacutecifique et un titrage des agglutinines froides doivent ecirctre reacutealiseacutes Le test indirect agrave lrsquoantiglobuline ou Coombs indirect est positif dans environ 50 des cas drsquoAHAI agrave anticorps laquo chauds raquo et de fait la recherche drsquoagglutinines irreacuteguliegraveres (RAI) srsquoavegravere dans ce cas eacutegalement positive du fait de la preacutesence de lrsquoauto-


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anticorps dans le seacuterum Le test drsquoeacutelution peut permettre de deacutefinir la speacutecificiteacute des anticorps vis-agrave-vis des antigegravenes de groupes sanguins et le titrage des anticorps peut ecirctre reacutealiseacute mais ces tests ne sont pas disponibles dans tous les laboratoires et ne sont pas indispensables au diagnostic en pratique courante

5 Rechercher une maladiecause associeacutee quels examens et dans quel but

Le bilan eacutetiologique est conditionneacute par le reacutesultat du TDA

Chez lrsquoadulte il faut bien diffeacuterencier les AHAI agrave auto-anticorps laquo chauds raquo ougrave une maladie associeacutee est preacutesente dans environ 50 des cas (cf tableau 2) de la MAF qui est dans la majoriteacute des cas associeacutee agrave une immunoglobuline monoclonale IgM kappa teacutemoin drsquoune heacutemopathie lymphoiumlde B de bas grade

Chez lrsquoenfant les AHAI avec agglutinines froides qui ne repreacutesentent que 15-20 des cas sont le plus souvent post-infectieuses Dans les AHAI agrave anticorps laquo chauds raquo les plus freacutequentes une infection peut ecirctre preacutesente au diagnostic initial dans 10 agrave 15 des cas Les AHAI agrave Ac laquo chauds raquo sont associeacutees agrave drsquoautres anomalies immunologiques (autres auto-anticorps notamment) preacutesentes degraves le diagnostic ou apparaissant en cours drsquoeacutevolution dans environ 30 des formes drsquoAHAI isoleacutees et 70 des syndromes drsquoEvans La suspicion etou recherche drsquoun deacuteficit immunitaire sous-jacent justifient un contact preacutecoce avec le centre de compeacutetence proche du domicile du patient et un suivi speacutecialiseacute prolongeacute lorsqursquoun deacuteficit immunitaire sous-jacent est confirmeacute Dans le tableau 3 ci-apregraves figurent les examens compleacutementaires recommandeacutes pour rechercher en fonction de lrsquohistoire familiale et du contexte clinique une affection associeacutee sous-jacente chez lrsquoadulte ou lrsquoenfant atteint drsquoune AHAI agrave Ac laquo chauds raquo LrsquoAHAI agrave auto-Ac laquo froids raquo (TDA + de type compleacutement isoleacute) est le plus souvent chez lrsquoenfant ou lrsquoadulte jeune drsquoorigine post-infectieuse (Mycoplasma pneumoniae virus EBV CMVhellip) et transitoire Chez lrsquoadulte de 50 ans et plus elle eacutevolue au contraire sur un mode chronique et est le plus souvent associeacutee agrave la preacutesence dans le seacuterum dune IgM monoclonale (le plus souvent Kappa) retrouveacutee dans environ 80-90 des cas dans le cadre drsquoune maladie chronique des agglutinines froides (MAF) Crsquoest lrsquoIgM monoclonale qui porte dans ce cas lrsquoactiviteacute auto-anticorps agrave type drsquoagglutinine froide qui provoque une agglutination des heacutematies au froid La MAF est soit laquo primitive raquo (cas le plus freacutequent) et se distingue alors de la macroglobulineacutemie de Waldenstroumlm par ses caracteacuteristiques cytologiques (absence drsquohyperlymphocytose sanguine ou meacutedullaire) ou immunohistochimiques (absence drsquoinfiltration lympho-plasmocytaire sur la biopsie meacutedullaire) et par lrsquoabsence de mutation MYD88 soit laquo secondaire raquo (~ 10 des cas) et associeacutee agrave une heacutemopathie lymphoiumlde de bas grade ducircment caracteacuteriseacutee (maladie de Waldenstroumlm lymphome de la zone marginale ou lymphome lymphocytique) sous-jacente (tableau 4)


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Tableau 3 Examens agrave viseacutee eacutetiologique agrave reacutealiser au diagnostic drsquoAHAI

agrave auto-anticorps laquo chauds raquo

Maladie rechercheacutee Examens recommandeacutes agrave titre systeacutematique

Examens non systeacutematiques agrave discuter (fonction du contexte)

Maladie auto-immune (Lupus systeacutemique syndrome des anti-phospholipides)

Recherche drsquoanticorps antinucleacuteaires (AAN) et si AAN + recherche drsquoanti-antigegravenes nucleacuteaires solubles ou anti-ECT et Ac anti-ADN natifs

Recherche drsquoanticorps anti-phospholipides Ac anticardiolipides IgG et IgM

Acanti-2gp1 et recherche drsquoanticoagulant circulant de type lupique en cas de lupus drsquoanteacuteceacutedent de thrombose etou avant spleacutenectomie Fractions du compleacutement C3 C4 et CH50

Heacutemopathie lymphoiumlde

Electrophoregravese des proteacuteines seacuteriques + immuno-eacutelectrophoregravese des proteacuteines seacuteriques (=immunofixation) Immuno-pheacutenotypage des lymphocytes B circulants Scanner thoraco-abdomino-pelvien

Biopsie osteacuteo-meacutedullaire si preacutesence drsquoun pic monoclonal drsquoadeacutenopathies profondes drsquoune spleacutenomeacutegalie disproportionneacutee avec le degreacute de lrsquoheacutemolyse drsquoune hypogammaglobulineacutemie Biopsie ganglionnaire plusmn analyse cytogeacuteneacutetique en cas drsquoadeacutenopathie drsquoallure pathologique

Tumeurs solides

Scanner thoraco-abdomino-pelvien

Deacuteficit Immunitaire

Dosage pondeacuteral des Ig (IgG IgA IgM) Pheacutenotypage lymphocytaire T B NK

Si hypogammaglobulineacutemie Seacuterologies vaccinales (teacutetanos) plusmn virales Pheacutenotypage des lymphocytes B plusmn T naiumlfs et meacutemoires

Infection

Seacuterologies VHC VIH Seacuterologie VHB (preacute-theacuterapeutique avant rituximab car risque de reacuteactivation)

CMV EBV (si syndrome mononucleacuteosique etou contexte eacutevocateur) Seacuterologie plusmn PCR Parvovirus B19 (si taux de reacuteticulocytes bas) Seacuterologie syphilis

Notes Examens compleacutementaires ou maladie(s) propres agrave lrsquoAHAI de lrsquoadulte examens compleacutementaires ou maladie(s) propres agrave lrsquoAHAI de lrsquoenfant


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Tableau 4

Examens compleacutementaires agrave reacutealiser devant une AHAI agrave anticorps laquo froids raquo de lrsquoadulte

Maladie rechercheacutee

Examens recommandeacutes

agrave titre systeacutematique

Examens non systeacutematiques

(agrave discuter en fonction du contexte)


Electrophoregravese des proteacuteines seacuteriques Immunoeacutelectrophoregravese des proteacuteines seacuteriques Scanner thoraco-abdomino-pelvien Immuno-pheacutenotypage des lymphocytes B circulants (en lrsquoabsence de contexte infectieux eacutevident)

Biopsie osteacuteo-meacutedullaire (notamment si pic gt 5 gl etou syndrome tumoral) Biopsie ganglionnaire Dosage du compleacutement CH50 C3 et C4 (consommation non speacutecifique)

Infection

Seacuterologie mycoplasme Seacuterologies VIH VHC EBV CMV Parvovirus B19 PCR EBV CMV

Note peut refleacuteter une consommation non speacutecifique lieacutee agrave lrsquoheacutemolyse

6 Diagnostic diffeacuterentiel

Le diagnostic diffeacuterentiel drsquoune AHAI se reacutesume aux autres causes drsquoheacutemolyse constitutionnelle (anomalies de membrane heacutemoglobinopathies deacuteficits enzymatiques) ou acquise La preacutesence de spheacuterocytes sur le frottis sanguin est freacutequente dans lrsquoAHAI mais devra faire exclure si le TDA est neacutegatif le diagnostic de microspheacuterocytose heacutereacuteditaire (maladie de Minkowski-Chauffard) dont le diagnostic peut ecirctre confirmeacute par un test EMA plusmn une ektacytomeacutetrie Chez lrsquoenfant comme chez lrsquoadulte un TDA positif isoleacutement peut srsquoobserver chez des patients atteints de maladie auto-immune (Lupus par exemple) ou drsquoheacutemopathie lymphoiumlde chez lrsquoadulte (LLC surtout) ou encore drsquoinfection par le VIH et nrsquoest donc pas suffisant pour retenir le diagnostic drsquoAHAI et ce mecircme chez un patient aneacutemique en lrsquoabsence drsquoheacutemolyse associeacutee Des patients atteints drsquoaneacutemie heacutemolytique constitutionnelle (dreacutepanocytose par exemple) et exposeacutes agrave des transfusions reacutepeacuteteacutees peuvent avoir un TDA positif du fait de la preacutesence drsquoallo-anticorps anti-globules rouges sans pour autant avoir drsquoAHAI


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Le diagnostic drsquoAHAI agrave TDA neacutegatif (environ 3 agrave 5 des AHAI) doit rester quant agrave lui un diagnostic drsquoexclusion et ne pas ecirctre porteacute par excegraves Si drsquoauthentiques AHAI agrave TDA neacutegatif sont possibles notamment dans le contexte drsquoun ALPS sous-jacent ou drsquoune LLC deacutejagrave traiteacutee il convient notamment drsquoexclure auparavant drsquoautres causes drsquoheacutemolyse acquise comme notamment lrsquoheacutemoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) Le principal diagnostic diffeacuterentiel du syndrome drsquoEvans est la microangiopathie thrombotique (MAT) et en particulier le purpura thrombotique thrombocytopeacutenique (PTT) auto-immun (activiteacute ADAMTS13 lt 5) En preacutesence drsquoune aneacutemie heacutemolytique avec thrombopeacutenie la preacutesence de schizocytes en nombre important (gt 5) sur le frottis sanguin est clairement en faveur du diagnostic de MAT agrave type soit de PTT soit de SHU typique ou atypique en cas drsquoatteinte reacutenale preacutedominante avec une

creacuteatinine gt 200 moll La difficulteacute tient au fait qursquoun TDA faiblement + peut parfois srsquoobserver dans un contexte de PTT auto-immun authentique et qursquoinversement il nrsquoest pas exceptionnel de voir quelques schizocytes sur le frottis sanguin dans un authentique syndrome drsquoEvans Dans ces cas difficiles la preacutesence de manifestations neurologiques (PTT) etou reacutenales (SHU) etou de fiegravevre (PTT) et lrsquoabsence de syndrome heacutemorragique cutaneacuteo-muqueux franc en deacutepit drsquoune thrombopeacutenie parfois profonde sont autant drsquoarguments qui plaident en faveur drsquoune MAT plutocirct que drsquoun syndrome drsquoEvans A noter que dans certains contextes tels que le lupus systeacutemique les patients ont un risque accru agrave la fois de PTT et de syndrome drsquoEvans En cas drsquoaneacutemie heacutemolytique acquise isoleacutee ou associeacutee agrave une thrombopeacutenie avec un TDA neacutegatif et en lrsquoabsence de schizocytose ou drsquoautre anomalie notable sur le frottis sanguin le principal diagnostic diffeacuterentiel chez lrsquoadulte est lrsquoHPN et cela implique la recherche drsquoun laquo clone HPN raquo par cytomeacutetrie en flux sur le sang peacuteripheacuterique Enfin une carence profonde en vitamine B12 lieacutee ou non agrave une maladie de Biermer peut se reacuteveacuteler par une aneacutemie macrocytaire plusmn associeacutee agrave une thrombopeacutenie etou une leucopeacutenie modeacutereacutees et agrave un taux de LDH franchement eacuteleveacute (secondaire agrave un avortement intra-meacutedullaire des progeacuteniteurs eacuterythroiumldes) avec la preacutesence de nombreux schizocytes sur le frottis sanguin Dans ce contexte preacutecis neacuteanmoins les reacuteticulocytes ne sont pas augmenteacutes et le TDA est neacutegatif

7 Eacutetablir un pronostic Les acircges extrecircmes de la vie (lt 1 an ou gt 75 ans) etou lrsquoexistence drsquoune cardiopathie sous -jacente etou drsquoune maladie pulmonaire ou neuro-vasculaire sont autant de facteurs de risque potentiels de mauvaise toleacuterance de lrsquoaneacutemie Le pronostic vital peut parfois ecirctre engageacute notamment lorsque lrsquoaneacutemie est profonde (heacutemoglobine le 5gdL) etou drsquoinstallation brutale surtout chez lrsquoadulte chez lequel les capaciteacutes drsquoadaptation sur le plan cardio-vasculaire sont moindres que chez lrsquoenfant etou en cas de reacuteticulocytopeacutenie Le pronostic global des AHAI secondaires est eacutegalement conditionneacute par la graviteacute potentielle de la


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maladie sous-jacente Il semble eacutegalement comme cela est bien eacutetabli dans drsquoautres formes drsquoaneacutemies heacutemolytiques que le risque thrombotique soit augmenteacute au cours des heacutemolyses auto-immunes Ce risque de thrombose contribue agrave la morbi-mortaliteacute de lrsquoAHAI surtout chez lrsquoadulte Globalement chez lrsquoadulte la mortaliteacute varie entre 8 et 15 dans les seacuteries de la litteacuterature elle peut ecirctre directement lieacutee agrave la seacuteveacuteriteacute de lrsquoAHAI elle-mecircme mais eacutegalement ecirctre lieacutee agrave une complication infectieuse favoriseacutee par le traitement ou encore agrave la maladie sous-jacente (notamment en cas drsquoheacutemopathie lymphoiumlde associeacutee) La MAF eacutevolue par pousseacutees drsquoheacutemolyse intra-tissulaire plusmn intra-vasculaire parfois seacutevegraveres favoriseacutees par lrsquoexposition au froid etou la survenue drsquoinfections intercurrentes Lrsquoacrocyanose au froid etou lrsquoaneacutemie heacutemolytique sont habituellement au premier plan et peuvent alteacuterer la qualiteacute de vie mais ne mettent que rarement en jeu le pronostic vital Lrsquoheacutemopathie lymphoiumlde B (IgM monoclonale) est le plus souvent indolente et la transformation en lymphome de haut grade reste lrsquoexception Le traitement doit ecirctre conditionneacute par la seacuteveacuteriteacute de lrsquoaneacutemie heacutemolytique afin de ne pas exposer les patients souvent acircgeacutes agrave un risque infectieux trop important Malgreacute lrsquoabsence de traitement curatif le pronostic agrave long terme est le plus souvent favorable Le pronostic du syndrome drsquoEvans peut ecirctre seacutevegravere risque heacutemorragique chez lrsquoenfant ougrave la seacuteveacuteriteacute de la thrombopeacutenie prime le plus souvent sur le retentissement de lrsquoAHAI et risques cardio-vasculaires lieacutes agrave la seacuteveacuteriteacute de lrsquoaneacutemie chez lrsquoadulte A tout acircge la morbi-mortaliteacute peut eacutegalement ecirctre majoreacutee par la maladie sous-jacente (deacuteficit immunitaire heacutemopathie lymphoiumldehellip) dans les formes secondaires etou les traitements immunosuppresseurs administreacutes Prise en charge theacuterapeutique drsquoun patient atteint drsquoAHAI

Objectifs Le traitement meacutedical a pour principaux objectifs Drsquoentraicircner ideacutealement une gueacuterison ou agrave deacutefaut une reacutemission prolongeacutee en maintenant un taux drsquoheacutemoglobine le plus proche possible de la normale eacutevitant au patient des conseacutequences fonctionnelles etou des complications cardiovasculaires De permettre une qualiteacute de vie satisfaisante

Les professionnels impliqueacutes dans la prise en charge theacuterapeutique des patients atteints drsquoAHAI sont

Le meacutedecin speacutecialiste (meacutedecin interniste ou heacutematologue drsquoadulte ou heacutemato-peacutediatre) aideacute des laboratoires drsquoheacutemato-immunologie pour la confirmation du


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diagnostic la mise en route du traitement et son suivi la surveillance des complications eacuteventuelles Le meacutedecin traitant reacutefeacuterent (geacuteneacuteraliste ou peacutediatre) pour le suivi du traitement la preacutevention le deacutepistage et la prise en charge des effets secondaires notamment infectieux Le meacutedecin du centre de transfusion (heacutemobiologiste) responsable de la deacutelivrance eacuteventuelle des produits sanguins labiles (PSL) Dans les cas difficiles le meacutedecin traitant et le meacutedecin speacutecialiste pourront faire appel au reacuteseau reacutegional de centres de compeacutetence ou au centre de reacutefeacuterence national Si neacutecessaire le recours agrave des meacutedecins speacutecialistes autres que lrsquoheacutematologue ou meacutedecin interniste Meacutedecin urgentiste voire reacuteanimateur dans de rares situations particuliegraverement graves Chirurgien et anestheacutesiste (si spleacutenectomie) Endocrinologue (en cas de diabegravete cortico-induit pathologie endocrinienne associeacutee retentissement statural de la corticotheacuterapie chez lrsquoenfant) Si neacutecessaire le recours agrave des professionnels parameacutedicaux peut srsquoaveacuterer utile Infirmier(e) Dieacuteteacuteticien(ne) pour les regravegles hygieacuteno-dieacuteteacutetiques agrave respecter sous corticoiumldes Psychologue pour soutien agrave lrsquoadaptation du projet de vie Si neacutecessaire drsquoautres professionnels Enseignant en activiteacutes physiques adapteacutees pour lrsquoameacutenagement des activiteacutes sportives (enfant et adolescent) Mesures geacuteneacuterales symptomatiques pour toute forme drsquoAHAI En fonction des signes de graviteacute cliniques ou biologiques au diagnostic drsquoAHAI une hospitalisation urgente en milieu speacutecialiseacute (reacuteanimation si besoin) est agrave discuter afin de prendre en charge lrsquoaneacutemie aigueuml drsquoinitier les traitements speacutecialiseacutes et de surveiller la peacuteriode initiale en cas drsquoaneacutemie profonde etou mal toleacutereacutee (sujet acircgeacute avec comorbiditeacutes cardio-vasculaires ou enfant en bas acircge) Maintien drsquoune bonne hydratation agrave adapter agrave lrsquoeacutetat cardio-vasculaire du patient pour preacutevenir les conseacutequences reacutenales de lrsquoheacutemolyse (surtout si heacutemolyse intra-vasculaire) Suppleacutementation systeacutematique en acide folique afin de preacutevenir une carence en folates secondaire agrave lrsquoheacutemolyse chronique et recherche drsquoune eacuteventuelle carence martiale agrave corriger Mesures de protection vis-agrave-vis du froid (port de gants etc) dans le cas de la MAF


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Preacutevention des infections opportunistes chez lrsquoadulte et en particulier de la pneumocystose en cas de traitement par corticoiumldes plusmn immunosuppresseur prolongeacute etou drsquoassociation drsquoune corticotheacuterapie au rituximab en privileacutegiant un traitement par sulfameacutethoxazole (ou en cas drsquoallergie aeacuterosols de pentacarinat ou atovaquone per os) Chez lrsquoenfant comme chez lrsquoadulte substitution par IgIV toutes les 3 semaines (ou par voie sc hebdomadaire) en cas drsquohypogammaglobulineacutemie symptomatique primitive ou secondaire au traitement par rituximab Traitement probabiliste preacutecoce de toute infection bacteacuterienne (ou virale si celle-ci est accessible agrave un traitement) suspecteacutee pouvant aggraver ou peacuterenniser lrsquoheacutemolyse Preacutevention de complications infectieuses avec la mise agrave jour reacuteguliegravere des vaccinations conformeacutement au calendrier vaccinal (agrave lrsquoexception des vaccins vivants atteacutenueacutes en cas drsquoimmunodeacutepression) une vaccination annuelle contre la grippe saisonniegravere et une vaccination anti-pneumococcique (agrave faire avant le rituximab si ce traitement est envisageacute) et vaccinations usuelles avant une eacuteventuelle spleacutenectomie (voir page 37) Transfusion

Une transfusion est parfois neacutecessaire dans un contexte drsquourgence agrave la phase initiale en cas de mauvaise toleacuterance clinique de lrsquoaneacutemie etou ou de deacuteglobulisation rapide ou profonde Le rendement transfusionnel est souvent meacutediocre mais peut clairement aider agrave laquo passer un cap raquo aigu en cas de risque vital Le risque de provoquer par le biais de la transfusion une heacutemolyse intra-vasculaire et drsquoaggraver transitoirement la symptomatologie initiale existe mais ce risque reste relativement faible Lrsquoidentification de concentreacutes eacuterythrocytaires parfaitement compatibles par lrsquoEFS est souvent illusoire du fait de lrsquoagglutination des heacutematies du panel par les anticorps du receveur (le plus freacutequent) etou du risque lieacute agrave la preacutesence drsquoun allo-anticorps masqueacute par la preacutesence des auto-anticorps (le plus dangereux) La deacutecision de transfusion neacutecessite une concertation eacutetroite entre le meacutedecin speacutecialiste clinicien et le meacutedecin de lrsquoeacutetablissement franccedilais du sang pour en eacutevaluer le rapport risquesbeacuteneacutefices Compte tenu de la preacutesence drsquoauto-anticorps souvent polyspeacutecifiques les concentreacutes pheacutenotypeacutes les laquo plus compatibles possibles raquo doivent ecirctre proposeacutes et le meacutedecin heacutemobiologiste deacutelivrant les produits sanguins labiles doit ecirctre informeacute du contexte et du diagnostic drsquoAHAI Le choix des concentreacutes eacuterythrocytaires (comptabiliseacutes ABO et Rheacutesus) est faciliteacute lorsque le patient nrsquoa jamais eacuteteacute transfuseacute au preacutealable et qursquoil nrsquoy a jamais eu drsquoanteacuteceacutedent de grossesse si il srsquoagit drsquoune femme en sachant toutefois qursquoune fausse couche parfois passeacutee inaperccedilue expose en theacuteorie au risque drsquoalloimmunisation eacuterythrocytaire La transfusion doit ecirctre deacutebuteacutee agrave faible deacutebit (2mLmn ou 1 mlkgheure chez lrsquoenfant) puis apregraves 10-15 mn poursuivie agrave 5mLmn (maximum 4 mlkgheure avec paliers intermeacutediaires progressifs chez lrsquoenfant) en lrsquoabsence de signe drsquointoleacuterance et de situation agrave risque de surcharge Il convient


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toutefois de rappeler que sur le plan meacutedico-leacutegal la dureacutee de transfusion drsquoun concentreacute eacuterythrocytaire ne doit pas exceacuteder 2 heures En cas drsquoAHAI agrave auto-anticorps laquo froids raquo les concentreacutes eacuterythrocytaires pourront ecirctre reacutechauffeacutes agrave 37degC juste avant la transfusion agrave lrsquoaide drsquoun laquoreacutechauffeur raquo adapteacute brancheacute directement sur le systegraveme de perfusion Agents stimulants lrsquoeacuterythropoiumlegravese (Erythropoiumleacutetine recombinante)

Par analogie avec lrsquoutilisation des agonistes du reacutecepteur agrave la thrombopoiumleacutetine dans le purpura thrombopeacutenique immunologique (PTI) le recours ponctuel agrave un agent stimulant lrsquoeacuterythropoiumlegravese (eacuterythropoiumleacutetine recombinante) peut srsquoaveacuterer utile dans les formes seacutevegraveres AHAI agrave anticorps laquo chauds raquo ou laquo froids raquo deacutependantes des transfusions lorsque le niveau de la reacuteticulocytose est inadapteacute compareacute au degreacute de lrsquoaneacutemie Sur la base essentiellement de donneacutees empiriques (non publieacutees) du centre de reacutefeacuterence et de quelques donneacutees reacutetrospectives issues de la litteacuterature ce traitement (prescription hors AMM) peut aider agrave laquo passer le cap raquo dans lrsquoattente drsquoun reacuteponse au traitement laquo speacutecifique raquo (grade C) dans les cas des AHAI agrave anticorps laquo chauds raquo ou de limiter le recours aux transfusions dans la MAF En lrsquoabsence drsquoAMM et de recommandations preacutecises il nrsquoest pas possible de proposer un scheacutema type tout en sachant que les doses habituellement utiliseacutees correspondent en regravegle geacuteneacuterale agrave des doses 3 agrave 4 fois plus importantes que celles habituellement preacuteconiseacutees au cours de lrsquoinsuffisance reacutenale chronique terminale Lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance de cette strateacutegie et notamment le risque de thrombose devront ecirctre confirmeacutes dans des eacutetudes prospectives et dans lrsquoeacutetat actuel des connaissances ce traitement doit ecirctre reacuteserveacute agrave des situations drsquoimpasse theacuterapeutique apregraves avis speacutecialiseacute Les eacutechanges plasmatiques Le recours aux eacutechanges plasmatiques ne semble pas ameacuteliorer le rendement transfusionnel et il doit ecirctre restreint aux seuls cas drsquoAHAI gravissimes avec mise en jeu du pronostic vital (grade C) pour lesquels il existe quelques donneacutees publieacutees chez lrsquoadulte et ce dans lrsquoattente de lrsquoefficaciteacute drsquoautres traitements (rituximab spleacutenectomie ou autre)

Traitement des AHAI agrave auto-anticorps laquo chauds raquo

Corticoiumldes

Dans les AHAI agrave auto-anticorps laquo chauds raquo qursquoelles soient primitives ou secondaires le traitement initial repose sur la corticotheacuterapie par voie geacuteneacuterale essentiellement sur la base de donneacutees empiriques et observationnelles (grade C) La posologie initiale est de 1 mgkgjour de prednisone ou eacutequivalent chez lrsquoadulte ou par analogie avec le scheacutema utiliseacute dans le syndrome neacutephrotique de


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lrsquoenfant de 2 mgkgjour de prednisone ou eacutequivalent chez lrsquoenfant (grade C) agrave maintenir pendant 3 agrave 4 semaines Dans les formes graves et par analogie agrave drsquoautres maladies auto-immunes (grade BC) elle peut ecirctre initialement administreacutee par voie intraveineuse (methylprednisolone 2 agrave 4 mgkgj en 4 fois) ou sous la forme de bolus intraveineux (methylprednisolone 15 mgkgjour sans deacutepasser 1000 mg de J1 agrave J3) ou encore de dexameacutethasone agrave forte dose (40mg J1-J4) en sachant toutefois qursquoil nrsquoy a pas drsquoeacutetudes randomiseacutee disponible dans lrsquoAHAI agrave Ac laquo chauds raquo ayant compareacute diffeacuterentes modaliteacutes de la corticotheacuterapie entre elles (prednisone meacutethylprednisolone dexameacutethasone) Lorsque la corticotheacuterapie est initialement efficace elle doit ecirctre poursuive en association aux mesures deacutecrites dans la section laquo eacuteducation theacuterapeutique raquo La dureacutee totale du traitement par corticoiumldes nrsquoest pas consensuelle et repose en grande partie sur des donneacutees empiriques La dureacutee de traitement preacuteconiseacutee de faccedilon empirique en France a longtemps eacuteteacute chez lrsquoadulte comme chez lrsquoenfant de 12 agrave 18 mois dureacutee clairement surestimeacutee A la vue drsquoeacutetudes controcircleacutees reacutecentes rapporteacutees chez lrsquoadulte il srsquoavegravere qursquoenviron 13 des patients obtient une reacutemission prolongeacutee apregraves une corticotheacuterapie seule agrave dose rapidement deacutegressive avec un arrecirct en 3 agrave 4 mois apregraves lrsquoobtention de la reacuteponse initiale (grade B) De mecircme chez lrsquoenfant sur des donneacutees non publieacutees du centre de reacutefeacuterence une corticotheacuterapie de 4 agrave 6 mois permet une gueacuterison au long terme dans la moitieacute des cas Il parait donc licite de recommander de poursuivre chez les patients bons reacutepondeurs (voir critegraveres de reacuteponse dans tableau 5) la corticotheacuterapie pour une dureacutee minimale de 3 mois (et ne devant pas exceacuteder 6 mois) apregraves lrsquoobtention drsquoune reacuteponse complegravete initiale La deacutecroissance doit ecirctre progressive par paliers de 10-15 jours rapide jusqursquoagrave 05 mgkgj puis plus lente ensuite Chez tous les patients afin de limiter les effets secondaires notamment infectieux il faut srsquoefforcer drsquoatteindre le plus laquo rapidement possible raquo la dose minimale efficace correspondant agrave la dose permettant de maintenir une reacutemission au moins partielle de lrsquoAHAI (taux drsquoHb ge 10 gdl avec au moins un gain de 2 g par rapport au taux initial) avec des paliers de deacutecroissance tous les 10 jours en moyenne agrave compter de la dose initiale Chez un sujet acircgeacute etou porteur de nombreuses comorbiditeacutes (diabegravete hypertension obeacutesiteacutehellip) le recours preacutecoce au rituximab est licite (grade AB) afin de limiter les effets secondaires drsquoune corticotheacuterapie agrave forte dose Chez lrsquoenfant le passage de la corticotheacuterapie un jour sur deux parfois utiliseacute pour preacuteserver la croissance staturale nrsquoest pas recommandeacute dans ce contexte de maladies auto-immunes car source de rechutes En cas de rechute sous corticotheacuterapie une reacuteponse peut geacuteneacuteralement ecirctre agrave nouveau obtenue apregraves augmentation de la dose agrave lrsquoeacutequivalent drsquoau moins 1 agrave 2 paliers de dose supeacuterieure par rapport au dernier seuil minimal efficace et lrsquoindication du rituximab (grade B) doit alors se discuter chez lrsquoadulte


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Dans environ 70 des cas la corticotheacuterapie ne peut ecirctre arrecircteacutee sans rechute et un traitement drsquoentretien au long cours agrave faible dose doit ecirctre maintenu pour maintenir au moins une reacutemission partielle On parle alors drsquoAHAI cortico-deacutependante avec un seuil de corticodeacutependance variable selon les patients (en regravegle geacuteneacuterale entre 10 et 15 mgj drsquoeacutequivalent prednisone)

Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (IgIV) Contrairement au PTI et dans la limite des rares donneacutees disponibles dans la litteacuterature lrsquoefficaciteacute des IgIV est relativement faible (40 agrave 50 de reacuteponse initiale) au cours de lrsquoAHAI agrave anticorps laquo chauds raquo de lrsquoenfant comme de lrsquoadulte En conseacutequence le recours aux IgIV qui nrsquoont pas drsquoAMM dans cette indication nrsquoest pas recommandeacute en pratique courante agrave lrsquoexception de formes particuliegraverement seacutevegraveres cortico-reacutesistantes et deacutependantes des transfusions (grade C) Les doses agrave utiliser sont en lrsquoabsence de donneacutees et par analogie avec le PTI de 1 agrave 2 gkg Il est agrave noter que lrsquoadministration drsquoIgIV peut parfois entrainer une heacutemolyse et peut par ailleurs potentiellement augmenter le risque thrombotique dans ce contexte Il nrsquoy a pas de donneacutees disponibles dans la litteacuterature permettant de savoir si lrsquoadministration drsquoIgIV est de nature agrave ameacuteliorer le rendement transfusionnel dans lrsquoAHAI

Rituximab (hors AMM RTU en cours) Si la corticotheacuterapie srsquoavegravere totalement inefficace avec neacutecessiteacute drsquoun support transfusionnel apregraves 2 semaines de traitement bien conduit (environ 10 agrave 15 des patients) une deuxiegraveme ligne de traitement doit ecirctre discuteacutee preacutecocement en lien avec un centre speacutecialiseacute Actuellement et sur la base de 2 essais controcircleacutes reacutecents reacutealiseacutes chez lrsquoadulte le rituximab (hors-AMM RTU en cours) est le meacutedicament qui a le meilleur rapport beacuteneacuteficerisques (grade AB) Il peut ecirctre utiliseacute soit selon le scheacutema classique de 4 injections hebdomadaires agrave 375 mgm2 pendant 4 semaines soit selon le scheacutema type laquo polyarthrite rhumatoiumlde raquo correspondant une dose fixe de 1000 mg agrave 2 semaines drsquointervalle (J1 et J15) Le taux de reacuteponse globale agrave 1 an avec lrsquoun ou lrsquoautre de ces scheacutemas est identique et eacutegal agrave 75 Lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance sont comparables chez lrsquoenfant et chez lrsquoadulte atteint drsquoAHAI (2 meacuteta-analyses) les mecircmes recommandations sont donc proposeacutees chez lrsquoenfant Le recours au rituximab est eacutegalement licite chez lrsquoenfant comme chez lrsquoadulte agrave viseacutee laquo drsquoeacutepargne cortisonique raquo en cas de cortico-deacutependance aveacutereacutee (gt 10 mgj) ou de rechute preacutecoce (dans les 6 mois) de lrsquoAHAI apregraves lrsquoarrecirct de la corticotheacuterapie Compte tenu notamment du risque drsquohypogammaglobulineacutemie post-rituximab parfois prolongeacutee Il est recommandeacute agrave chaque fois que cela est possible de proceacuteder avant le rituximab agrave des vaccinations comparables agrave celles recommandeacutees avant une spleacutenectomie (cf page 39) et dirigeacutees en prioriteacute


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contre le pneumocoque agrave faire si possible au moins 2 semaines avant la 1egravere administration de rituximab Il est recommandeacute de surveiller reacuteguliegraverement (tous les 6 mois en moyenne) pendant au moins les 2 agrave 3 ans qui suivent un traitement par rituximab le dosage pondeacuteral des Ig (taux drsquoIgG IgA et IgM) Une hypogammaglobulineacutemie symptomatique ou non peut survenir apregraves un traitement par rituximab La mise en route drsquoun traitement substitutif par Immunoglobulines polyvalentes (injections toutes les 3 semaines par voie IV ou scheacutema hebdomadaire si administration par voie SC) doit ecirctre discuteacutee avec le centre speacutecialiseacute en cas drsquohypogammaglobulineacutemie symptomatique avec comme objectif lrsquoobtention drsquoun taux reacutesiduel drsquoIg ge 8gL En cas drsquoapparition drsquoune hypogammaglobulineacutemie il est recommandeacute de controcircler le taux de lymphocytes B CD19+ du sang peacuteripheacuterique ainsi qursquoune eacutetude deacutetailleacutee des sous-populations lymphocytaires afin de ne pas meacuteconnaicirctre un deacuteficit immunitaire primitif laquo deacutemasqueacute raquo par le rituximab Lrsquoadministration de rituximab est possible en cas drsquoAHAI seacutevegravere et corticodeacutependante associeacutee agrave un deacuteficit immunitaire de type commun variable (DICV) mais dans ce cas un traitement substitutif par immunoglobulines polyvalentes doit ecirctre (srsquoil nrsquoest pas deacutejagrave institueacute avant) systeacutematiquement envisageacute apregraves le rituximab afin de minimiser le risque infectieux Chez les patients porteurs chroniques du virus de lrsquoheacutepatite B (Ag HbS + ou Ac Anti-Hbc +) si lrsquoindication du rituximab est retenue un traitement anti-viral doit ecirctre administreacute en parallegravele pour preacutevenir le risque de reacuteactivation virale

Danazol (hors-AMM)

Il srsquoagit drsquoun androgegravene de synthegravese pouvant potentiellement agir en stimulant lrsquoeacuterythropoiumlegravese Sur la base de quelques eacutetudes reacutetrospectives anciennes il pourrait avoir agrave la dose moyenne de 400 mgj un effet laquo drsquoeacutepargne cortisonique raquo dans lrsquoAHAI agrave anticorps laquo chauds raquo en association agrave la corticotheacuterapie en cas de cortico-deacutependance (grade C) Son utilisation au long cours est toutefois limiteacutee par sa toxiciteacute heacutepatique et ses effets androgeacuteniques (hirsutisme notamment) qui en limitent lrsquoutilisation chez la femme et chez lrsquoenfant et chez lrsquohomme acircgeacute en cas de pathologie prostatique sous-jacente Il convient eacutegalement de rappeler le risque potentiel de thrombose associeacute agrave lrsquoutilisation des androgegravenes

Spleacutenectomie Elle est indiqueacutee en 3egraveme ligne de traitement chez lrsquoadulte en cas deacutechec etou rechute apregraves corticotheacuterapie et rituximab (grade BC) Il nrsquoy a pas drsquoeacutetude disponible agrave ce jour permettant de hieacuterarchiser la place de la spleacutenectomie dans lrsquoAHAI agrave anticorps laquo chauds raquo par rapport agrave un traitement par immunosuppresseur de type azathioprine ou mycopheacutenolate mofetil Les taux de reacutemission agrave long terme de lrsquoAHAI apregraves spleacutenectomie sont selon les eacutetudes de


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50 agrave 70 chez lrsquoadulte moins importants en cas de syndrome drsquoEvans dans lrsquoexpeacuterience du centre de reacutefeacuterence peacutediatrique Les risques infectieux au long cours qui ne sont qursquoen partie diminueacutes par les vaccinations preacutealables (cf page 39) srsquoajoutent agrave ceux du terrain sous-jacent et des autres immunosuppresseurs La morbi-mortaliteacute peacuteri-opeacuteratoire a nettement diminueacute gracircce agrave la geacuteneacuteralisation de la cœlioscopie cependant le risque de thrombose veineuse notamment de thrombose dans le systegraveme veineux portal en post-opeacuteratoire est particuliegraverement important dans le contexte drsquoheacutemolyse active Ce risque doit ecirctre pris en compte et la preacutevention vis-agrave-vis du risque de thrombose veineuse doit ecirctre optimal dans la peacuteriode peacuteri et post-opeacuteratoire avec un recours systeacutematique agrave une heacuteparine de bas poids moleacuteculaire agrave dose preacuteventive Le rapport beacuteneacuteficesrisques de la spleacutenectomie doit ecirctre soigneusement eacutevalueacute chez les patients ayant des anteacuteceacutedents thrombo-emboliques etou chez les patients atteints drsquoAHAI secondaire agrave un lupus etou agrave un syndrome des antiphospholipides La spleacutenectomie est fortement deacuteconseilleacutee dans le cadre drsquoun ALPS du fait drsquoune majoration importante du risque infectieux Chez lrsquoenfant elle ne peut ecirctre discuteacutee et envisageacutee qursquoagrave partir de lrsquoacircge de 5 voire 7 ans en cas de forme reacutefractaire agrave plusieurs lignes de traitements immunosuppresseurs du fait drsquoun risque infectieux agrave germes encapsuleacutes (pneumocoque surtout) notoirement accru dans cette tranche drsquoacircge Les mesures drsquoaccompagnement de la spleacutenectomie sont deacutecrites en Annexe 2

Les immunosuppresseurs ou agents cytotoxiques

Ces traitements sont agrave envisager comme dans drsquoautres maladies auto-immunes soit en 4egraveme ligne en cas drsquoeacutechec du rituximab et de la spleacutenectomie soit en 3egraveme ligne avant spleacutenectomie en cas de contre-indication agrave lrsquointervention ou de refus du patient de la spleacutenectomie ou chez lrsquoenfant pour retarder ou si possible eacuteviter le recours agrave une spleacutenectomie (grade C) Globalement sur la base drsquoeacutetudes reacutetrospectives portant le plus souvent sur un nombre faible de patients leur efficaciteacute est estimeacutee entre 40 et 60

Azathioprine (AMM)

A la dose moyenne de 2 mgkgjour en une prise une reacutemission est obtenue dans 50 agrave 60 des cas une dureacutee de traitement de 3-4 mois est souvent neacutecessaire avant de pouvoir statuer sur son efficaciteacute En cas drsquoefficaciteacute le traitement peut ecirctre poursuivi 18 mois agrave 2 ans Ce traitement est habituellement bien toleacutereacute et peut ecirctre utiliseacute chez la femme enceinte Lrsquointeacuterecirct drsquoune eacutetude systeacutematique du polymorphisme de la TPMT et des dosages de meacutetabolites 6TGN et 6MMP afin drsquoadapter les doses et de limiter le risque drsquoeffets secondaires etou drsquoadapter la dose en lrsquoabsence drsquoefficaciteacute restent deacutebattus Des donneacutees preacuteliminaires chez lrsquoenfant plaident en faveur de lrsquointeacuterecirct de ces


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tests et chez lrsquoadolescent notamment les dosages des meacutetabolites sont aussi un moyen de veacuterifier lrsquoadheacutesion au traitement

Mycopheacutenolate mofetil (hors AMM)

Chez lrsquoenfant et sur la base de quelques seacuteries de la litteacuterature ce traitement permet lorsqursquoil est utiliseacute agrave la posologie de 600 mgm2 x 2j dans lrsquoAHAI isoleacutee ou associeacutee agrave un syndrome drsquoEvans drsquoobtenir une reacuteponse en 3 agrave 4 mois chez environ 50 agrave 60 des patients (grade C) Les dosages sanguins (AUC) peuvent ecirctre utiles drsquoune part pour adapter les doses et limiter le risque drsquoeffets secondaires et drsquoautre part pour adapter les doses en cas drsquoinefficaciteacute Dans lrsquoAHAI de lrsquoadulte pour laquelle il existe moins de donneacutees la dose moyenne utiliseacutee est de 2 gj Le MMF est formellement contre-indiqueacutee en cas de grossesse ou de deacutesir de grossesse du fait drsquoun risque drsquoembryo-foeto toxiciteacute et une contraception est obligatoire chez les femmes en acircge de procreacuteer Une feuille drsquoinformation speacutecifiant les risques en lien avec la grossesse sous MMF doit ecirctre remise aux patientes concerneacutees

Ciclosporine A (hors AMM) A la dose moyenne de 3 agrave 5 mgkgj la ciclosporine A entraicircne une reacuteponse dans 50 agrave 60 de cas La surveillance reacuteguliegravere du taux reacutesiduel de ciclosporineacutemie permet de veacuterifier lrsquoobservance et drsquoadapter la dose en cas drsquointoleacuterance etou drsquoinefficaciteacute Ce meacutedicament a principalement eacuteteacute utiliseacute chez les enfants et parfois en association au mycopheacutenolate mofeacutetil

Sirolimus (hors AMM) Lrsquoefficaciteacute du sirolimus a eacuteteacute rapporteacutee chez des enfants atteints drsquoALPS dans des AHAI survenant apregraves transplantation ou encore pour traiter des formes drsquoAHAI associeacutee agrave certains deacuteficits immunitaires primitifs

Cyclophosphamide (hors AMM) Ce traitement a eacuteteacute utiliseacute en 3egraveme et 4egraveme ligne chez des patients atteints drsquoAHAI sous la forme de bolus de 07gm2 ou de 1000 mg en dose totale toutes les 3 semaines pour un total de 3 agrave 6 bolus Ce traitement expose agrave un risque drsquoameacutenorrheacutee deacutefinitive et agrave une azoospermie dont les patients doivent ecirctre informeacutes Une cryopreacuteservation de sperme avant traitement devra ecirctre systeacutematiquement proposeacutee aux hommes concerneacutes Des techniques de protection ovarienne et de preacutelegravevements drsquoovocytes sont en cours de deacuteveloppement Cette option est agrave limiter le plus possible chez lrsquoenfant


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Tableau 5 Critegraveres de reacuteponse au traitement et de reacutemission de lrsquoAHAI

Critegravere Adulte

Enfant

Reacuteponse partielle (RP) Hb ge10gdL avec un gain drsquoau moins 2g par rapport aux taux initial avant traitement et agrave distance (ge 7j) drsquoune transfusion

Hb ge 9gdl chez lenfant (ou ge10 gdl chez ladolescent pubegravere) avec gain de plus de 2g par rapport au taux initial avant traitement et agrave distance drsquoune transfusion

Reacuteponse complegravete (RC) Hb ge11 gdL chez la femme et ge12 gdl chez lrsquohomme agrave distance (ge 7j ) drsquoune transfusion

Hb ge11 gdL (ou ge 12 gdl chez lrsquoadolescent pubegravere) et taux de reacuteticulocytes normal (lt 120 GL) agrave distance (ge 7j ) drsquoune transfusion

Non reacuteponse (NR)

Hb lt 10 gdl ou ge 10gdl mais avec un gain lt 2 gdl par rapport au taux avant traitement et ce apregraves un deacutelai suffisant tenant compte du meacutecanisme drsquoaction du meacutedicament (2 semaines pour les corticoides 2 mois pour le rituximabhellip)

Hb lt 9 gdl (10gdl chez lrsquoadolescent) ou ge 9gdl mais avec un gain lt 2 gdl par rapport au taux avant traitement et ce apregraves un deacutelai suffisant tenant compte du meacutecanisme drsquoaction du meacutedicament (2 semaines pour les corticoides 2 mois pour le rituximabhellip)

Reacutemission partielle

Hb gt10 gdL avec gain drsquoau moins 2gdL par rapport au taux avant traitement avec signes drsquoheacutemolyse persistante en lrsquoabsence de tout traitement autre qursquoune corticotheacuterapie lt 10mg drsquoeacutequivalent prednisonej ou un tt immunosuppresseur agrave dose stable


Reacutemission complegravete Hb 11 gdL chez la femme et ge 12 gdL chez lrsquohomme avec normalisation des paramegravetres drsquoheacutemolyse en lrsquoabsence de tout traitement et ce agrave 2 reprises agrave au moins 4 semaines drsquointervalle

Hb 11 gdL chez lrsquoenfant (ou ge 12 gdL chez lrsquoadolescent pubegravere) avec normalisation des paramegravetres drsquoheacutemolyse et du taux de reacuteticulocytes en lrsquoabsence de tout traitement et ce agrave 2 reprises agrave au moins 4 semaines drsquointervalle

Ces critegraveres ne sont pas extrapolables au cas particulier de la MAF


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Figure 1 Traitement drsquoune AHAI agrave anticorps laquo chauds raquo primitive de lrsquoadulte

Prednisone 1 agrave 15 mgkgj pendant 3 agrave 4 semaines (plusmn preacuteceacutedeacute de bolus de meacutethylprednisolone iv

dans les formes seacutevegraveres)

Absence de reacuteponse agrave J10-J15 Reacuteponse initiale

Deacutecroissance agrave partir de S4

Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15

Reacuteponse Echec Corticodeacutependance Arrecirct apregraves 3 agrave 6 mois ou corticodeacutependance si RC persistante

Spleacutenectomie Rituximab si rechute agrave distance

Reacuteponse Echec Echec Reacuteponse Immunosuppresseur azathioprine (AMM) MMF ou ciclosporine ou cyclophosphamide en cas drsquoeacutechec

Notes

Hors traitement symptomatique (transfusion si besoin en lien eacutetroit avec lrsquoEFS acide

foliquehellip) reacuteponse au moins partielle telle que deacutefinie dans le tableau 5 cf critegraveres de non-reacuteponse dans tableau 5 RC = reacutemission complegravete (cf tableau 5) ⱡ peut ecirctre envisageacute drsquoembleacutee en association aux corticoides chez le patient acircgeacute avec des comorbiditeacutes (diabegravete) MMF = mycopheacutenolate mofeacutetil S4 = 4

egraveme semaine en cas de contre-indication ou de refus de

la spleacutenectomie le traitement immunosuppresseur peut ecirctre proposeacute en 3egraveme

ligne en cas drsquoeacutechec du rituximab


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Figure 2 Traitement drsquoune AHAI agrave anticorps laquo chauds raquo de lrsquoenfant

Prednisone en urgence 2 mgkgj pendant 4 semaines maximum

sans deacutepasser 90 mg dose totale En cas drsquoeacutechec 4 mgkgj maximum sur 7 jours ou bolus

Absence de reacuteponse Reacuteponse Rituximab Deacutecroissance agrave partir de S2 agrave S4 375 mgm

2 S1 S2 S3 S4

ou 1000 mg J1 et J15 Reacuteponse Echec Corticodeacutependance Arrecirct en 3 agrave 6 mois par paliers si RC persistante Immunosuppresseur Rituximab si rechute agrave distance Azathioprine (AMM) ou MMF ou ciclosporine Reacuteponse Echec Echec Reacuteponse Spleacutenectomie si acircge ge 7ans (A eacuteviter autant que possible) Notes grade C de recommandation en ce qui concerne la dose

Hors traitement

symptomatique (transfusion si besoin en lien eacutetroit avec lrsquoEFS acide foliquehellip) Absence de reacuteponse = persistance de besoins transfusionnels agrave J15 ou non RC agrave J30 Reacutemission complegravete (RC) = reacuteponse complegravete Corticodeacutependance eacutechec de deacutecroissance de corticotheacuterapie au-delagrave de 3 mois de corticotheacuterapie ge 1 mgkgj chez les petits enfants ou 30 mgj chez les grands enfants Reacuteapparition de besoins transfusionnels sous corticoiumldes MMF = mycopheacutenolate mofeacutetil


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Dans les AHAI agrave anticorps laquo chauds raquo secondaires drsquoautres traitements peuvent eacutegalement ecirctre associeacutes le cas eacutecheacuteant agrave la corticotheacuterapie en fonction du contexte

- Une AHAI peut ecirctre associeacutee agrave un lupus systeacutemique dans 1 agrave 10 des cas selon les seacuteries les tranches drsquoacircge et les ethnies et environ 2 des patients atteints de LS preacutesentent une AHAI au cours du suivi Elle est plus souvent associeacutee agrave la preacutesence drsquoanticorps anti-Sm et peut ecirctre associeacutee agrave un PTI dans le cadre drsquoun syndrome drsquoEvans LrsquoAHAI au cours du lupus est responsable drsquoune aggravation de la morbimortaliteacute Bien que tous les patients lupiques doivent en theacuteorie recevoir un traitement par hydroxychloroquine il nrsquoy a pas de donneacutees publieacutees deacutemontrant son efficaciteacute propre dans le traitement de lrsquoAHAI Chez lrsquoenfant il semble toutefois sur la base de donneacutees non publieacutees issues du centre de reacutefeacuterence peacutediatrique que lrsquohydroxychloroquine (Plaquenil reg) soit efficace et permette de limiter le recours agrave la corticotheacuterapie dans lrsquoAHAI associeacutee au lupus (grade C) Chez lrsquoadulte la prise en charge theacuterapeutique repose donc avant tout sur la corticotheacuterapie en 1egravere ligne Le rituximab (hors AMM) en seconde ligne semble sur la base de donneacutees reacutetrospectives ou issues de registres avoir une bonne efficaciteacute (grade C) et son utilisation est licite en lrsquoabsence drsquoatteinte extra-heacutematologique grave (reacutenale ou neurologique) En preacutesence drsquoune atteinte extra-heacutematologique grave associeacutee (atteinte reacutenale de classe IV etou neurologique) le recours aux immuno-supresseurs (en prioriteacute le mycopheacutenolate mofetil ou le cyclophosphamide) doit ecirctre en revanche preacutefeacutereacute au rituximab En raison drsquoune majoration des risques de thrombose dans ce contexte la spleacutenectomie doit ecirctre reacuteserveacutee aux AHAI laquo isoleacutees raquo ou aux cas de syndrome drsquoEvans seacutevegravere et reacutecidivant apregraves eacutechec du rituximab et drsquoau moins un traitement immunosuppresseur Compte tenu de ce risque thrombotique accru le recours agrave la spleacutenectomie doit eacutegalement ecirctre eacuteviteacute en cas de syndrome des anti-phospholipides associeacute au LS et discuteacute Son indication (rapprt beacuteneacutefice risque) doit ecirctre soupeseacutee en preacutesence drsquoAc antiphospholipides sans SAPL ducircment deacutefini et ce tout particuliegraverement surtout en cas de triple positiviteacute (preacutesence drsquoun anticoagulant circulant lupique + Ac anticardiolipides et Ac anti beacuteta2 GP1 positifs) Enfin en lrsquoabsence de donneacutees probantes en terme drsquoefficaciteacute le belimumab (Ac monoclonal anti-BLyS) nrsquoest pas indiqueacute dans lrsquoAHAI associeacutee au LS

- Dans lrsquoAHAI associeacutee agrave un deacuteficit immunitaire de type commun variable (DICV) la conduite agrave tenir sur le plan theacuterapeutique est superposable agrave celle drsquoune AHAI primitive malgreacute un risque infectieux accru dans ce contexte Avant tout traitement de seconde ligne et notamment le recours agrave du rituximab un bilan immunologique complet doit


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ecirctre discuteacute avec le centre speacutecialiseacute En 2egraveme ligne le rituximab (hors AMM) a montreacute une bonne efficaciteacute dans des eacutetudes reacutetrospectives (grade C) Si un patient porteur drsquoun DICV non preacutealablement substitueacute par immunoglobulines est traiteacute par rituximab pour une AHAI il convient toutefois drsquoinitier un traitement substitutif par immunoglobulines polyvalentes (IV ou SC) apregraves le rituximab car le risque de survenue drsquoinfections et de majoration de lrsquohypogammaglobulineacutemie est accru dans ce contexte Le recours agrave la spleacutenectomie doit ecirctre eacuteviteacute dans le contexte de DICV compte tenu du risque infectieux majoreacute mecircme si les donneacutees sont contradictoires sur ce point dans la litteacuterature La prescription drsquoun immunosuppresseur agrave viseacutee drsquoeacutepargne cortisonique est agrave discuter au cas par cas en cas drsquoAHAI reacutefractaire ou reacutecidivante

- AHAI secondaire agrave une leuceacutemie lymphoiumlde chronique (LLC)

La prise en charge initiale repose sur la corticotheacuterapie mais en cas de cortico-reacutesistance ou de cortico-deacutependance le traitement de 2egraveme ligne doit tenir compte de lrsquoeacutevolutiviteacute de la LLC Dans les rares cas ou lrsquoAHAI survient dans le contexte drsquoune LLC de faible masse tumorale (ou stade A si lrsquoon fait abstraction de lrsquoaneacutemie) le rituximab peut ecirctre envisageacute en monotheacuterapie (grade C) En cas drsquoAHAI associeacutee agrave une LLC eacutevolutive justifiant un traitement situation la plus freacutequente un avis speacutecialiseacute aupreacutes drsquoun heacutematologue reacutefeacuterent se justifie Une immunochimiotheacuterapie par RCDex (rituximab + cyclophosphamide + dexameacutethasone) est agrave privileacutegier en 2egraveme ligne (grade C) La fludarabine ne doit pas ecirctre utiliseacutee en monotheacuterapie en cas drsquoAHAI mais peut ecirctre utiliseacutee en association au rituximab et au cyclophosphamide (scheacutema RFC) En cas drsquoinefficaciteacute drsquoun scheacutema de type RCDex etou de rechute drsquoautres strateacutegies relevant drsquoune deacutecision de RCP drsquoheacutemato-oncologie telles que lrsquoassociation rituximab + bendamustine (R-Benda) ou encore le recours agrave un traitement par ibrutinib (inhibiteur de bruton tyrosine kinase) en monotheacuterapie peuvent ecirctre envisageacutees sur la base de quelques donneacutees reacutecentes et prometteuses rapporteacutees dans la litteacuterature (grade C)

1 Traitement des AHAI agrave auto-anticorps laquo froids raquo

- AHAI avec TDA de type C3d isoleacute de lrsquoenfant

Une transfusion initiale est souvent neacutecessaire compte tenu de la brutaliteacute de lrsquoheacutemolyse La corticotheacuterapie est le plus souvent neacutecessaire (grade C) pour une dureacutee qui peut se limiter agrave 2-3 mois Elle peut ecirctre eacuteviteacutee en cas de bonne toleacuterance clinique drsquoune aneacutemie peu profonde sous reacuteserve de controcircles rapprocheacutes de la NFS et des marqueurs drsquoheacutemolyse Il est exceptionnel qursquoun traitement de seconde ligne soit neacutecessaire


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- Traitement de la maladie chronique des agglutinines froides (MAF) de lrsquoadulte

Pour environ 50 des patients chez lesquels lrsquoaneacutemie heacutemolytique est minime (Hb ge 10gdl) voire parfois absente (heacutemolyse compenseacutee) aucun traitement nrsquoest neacutecessaire en dehors des mesures de protection vis-agrave-vis du froid et une substitution en folates

Pour les patients ayant une aneacutemie heacutemolytique persistante mal toleacutereacutee ou des eacutepisodes iteacuteratifs drsquoaneacutemie heacutemolytique justifiant un recours peacuteriodique agrave des transfusions le recours agrave un traitement laquo cibleacute raquo se justifie

Dans la MAF la corticotheacuterapie et la spleacutenectomie ne sont pas indiqueacutees car pour la 1egravere elle nrsquoest efficace que dans 10 agrave 15 des cas et la seconde est inefficace lrsquoheacutemolyse intra-tissulaire eacutetant de siegravege heacutepatique

Un traitement par des agents alkylants (cyclophosphamide per os ou chloraminophegravene) peut avoir un effet mais leur toxiciteacute (risque leuceacutemogegravene notamment avec le chloraminophegravene) en limite deacutesormais clairement lrsquoutilisation

Le rituximab en monotheacuterapie (hors AMM) entraine une reacuteponse significative chez 50 des patients (grade C) mais celle-ci nrsquoest que transitoire puisqursquoune rechute est observeacutee au-delagrave de 1 an chez la quasi-totaliteacute des patients initialement reacutepondeurs A noter par ailleurs que ce traitement est peu ou pas efficace sur les manifestations agrave type drsquoacrocyanoseamp au froid

Une eacutetude prospective norveacutegienne a montreacute qursquoun traitement combineacute associant le rituximab agrave dose classique agrave la fludarabine per os permettait drsquoaugmenter significativement le taux de reacuteponse (75 agrave 1 an) mais cela au prix drsquoune toxiciteacute non neacutegligeable et drsquoun risque accru de complications infectieuses graves voir fatales Le rapport beacuteneacuteficerisque de ce type drsquoassociation (hors AMM) doit donc ecirctre eacutevalueacute au cas par cas (RCP drsquoheacutematologie) en tenant compte de lrsquoacircge du patient et des eacuteventuelles comorbiditeacutes

Dans les formes seacutevegraveres et reacutecidivantes et par analogie avec le traitement de la macroglobulineacutemie de Waldenstroumlm une combinaison de type R-Bendamustine ou un recours agrave lrsquoibrutinib peuvent se discuter au cas par cas (hors AMM) dans le cadre drsquoune RCP Enfin quelques rares cas de reacutemissions ont eacuteteacute rapporteacutees dans des formes seacutevegraveres et reacutefractaires de MAF apregraves un traitement par le bortezomib


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En dehors de ces approches qui visent agrave cibler le clone B au cours de la MAF une approche plus laquo symptomatique raquo visant agrave inhiber lrsquoactivation du compleacutement agrave lrsquoorigine de lrsquoheacutemolyse a eacuteteacute proposeacutee par certains en cas drsquoheacutemolyse seacutevegravere avec mise en jeu du pronostic vital et en impasse theacuterapeutique Des cas anecdotiques de reacuteponse agrave un traitement par lrsquoeculizumab (inhibiteur anti-C5) (hors AMM) ont eacuteteacute rapporteacutes et un inhibiteur speacutecifique du C1s est actuellement en cours de deacuteveloppement dans cette indication Ce type drsquoapproche laquo symptomatique raquo et suspensive a pour objectif de limiter le recours agrave des transfusions dans des formes seacutevegraveres de MAF mais nrsquoa pas contrairement aux approches preacuteceacutedentes vocation agrave entrainer de reacutemission durable

5 Informations associeacutees au traitement de lrsquoAHAI

Neacutecessiteacute pour le patient drsquoinformer tout autre meacutedecin du traitement en cours drsquoune AHAI afin drsquoeacuteviter drsquoeacuteventuelles interactions meacutedicamenteuses et fournir si possible les derniegraveres analyses biologiques (heacutemogramme) Le patient doit notamment signaler agrave tout autre meacutedecin qursquoil est traiteacute par corticoiumldes ou par immunosuppresseurs et communiquer les coordonneacutees de son meacutedecin speacutecialiste afin que le ou les autres meacutedecins en charge de lrsquourgence (infection notamment) puisse(nt) obtenir le cas eacutecheacuteant des informations compleacutementaires sur la maladie et le traitement En cas drsquointervention la corticotheacuterapie ne doit pas ecirctre interrompue brutalement et aussi bien lrsquoanestheacutesiste que le chirurgien doivent ecirctre informeacutes des traitements suivis

Pour les femmes en acircge de procreacuteer en cas de deacutesir de grossesse lrsquoavis du meacutedecin speacutecialiste doit ecirctre solliciteacute LrsquoAHAI nrsquoest pas en soi une contre-indication agrave la grossesse mais une grossesse est deacuteconseilleacutee si la maladie nrsquoest pas bien controcircleacutee etou neacutecessite une dose de corticoiumldes encore importante Certains traitements tels que le mycopheacutenolate mofeacutetil sont contre-indiqueacutes en cours de grossesse ils neacutecessitent la prise concomitante drsquoune contraception efficace chez les femmes en acircge de procreacuteer et doivent ecirctre interrompus au moins 6 mois avant le deacutebut drsquoune grossesse De mecircme bien que nrsquoayant pas dlsquoeffet teacuteratogegravene un deacutelai drsquoau moins 6 mois est recommandeacute apregraves un traitement par le rituximab avant drsquoenvisager une grossesse Le recours agrave lrsquoazathioprine est en revanche autoriseacute au cours de la grossesse

Le meacutedecin traitant ou le meacutedecin speacutecialiste peuvent indiquer au patient qursquoun livret drsquoinformation sur lrsquoAHAI reacutedigeacute par le centre de reacutefeacuterence de lrsquoenfant et de lrsquoadulte est teacuteleacutechargeable sur le site Orphanet


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6 Eacuteducation theacuterapeutique et mesures de surveillance

Il est important que les patients aient connaissance des signes cliniques drsquoaneacutemie (pacircleur astheacutenie tachycardie) drsquoheacutemolyse (ictegravere coloration fonceacutee des urines) drsquoinfection (fiegravevre) devant motiver une consultation Une information sur les eacuteventuels effets secondaires des traitements dont la survenue doit inciter agrave consulter rapidement est eacutegalement importante Preacutecautions agrave prendre en cas de traitement par corticoiumldes au long cours

Reacutegime pauvre en sucres dabsorption rapide riche en calcium hyperprotidique en eacutevitant les excegraves drsquoapport sodeacutes et en se meacutefiant des sels de reacutegime qui peuvent constituer un apport potassique important Une suppleacutementation potassique adapteacutee agrave la kalieacutemie peut se justifier (surtout chez lrsquoadulte) pour une corticotheacuterapie prescrite agrave une dose gt 03 mgkgj drsquoeacutequivalent prednisone En cas de prise de prednisone agrave une dose ge 75 mgj pendant une dureacutee drsquoau moins 3 mois lrsquoapport systeacutematique de calcium et de vitamine D se justifie plusmn associeacute agrave la prise de bisphosphonates chez lrsquoadulte srsquoil existe des facteurs de risque suppleacutementaires drsquoosteacuteoporose (en post-meacutenopause pour la femme par exemple)

La prise en charge drsquoun diabegravete etou drsquoune hypertension arteacuterielle preacute-existante doit ecirctre reacuteeacutevalueacutee et optimiseacutee car le traitement par corticoiumldes peut entraicircner leur deacuteseacutequilibre Chez lrsquoenfant la surveillance de la courbe de croissance staturale est particuliegraverement importante Les patients doivent connaitre leurs facteurs de risque infectieux et savoir comment reacuteagir devant les premiers symptocircmes Les patients sous corticotheacuterapie au long cours plusmn immunosuppresseurs doivent eacuteviter drsquoentrer en contact avec des enfantssujets atteints de varicelle de zona ou de rougeole surtout srsquoils ne sont pas deacutejagrave immuniseacutes vis-agrave-vis de ces virus En cas de contage ils doivent prendre contact avec le meacutedecin speacutecialiste reacutefeacuterent qui jugera du risque infectieux et de lrsquoattitude agrave proposer (immunoglobulines speacutecifiques traitement antiviral) Chez lrsquoadulte lorsque la corticotheacuterapie est associeacutee au rituximab ou agrave un traitement immunosuppresseur une prophylaxie de la pneumocystose doit ecirctre systeacutematiquement envisageacutee (pendant au moins 6 agrave 12 mois apregraves le rituximab)


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Vaccinations Lrsquoutilisation de vaccins vivants atteacutenueacutes est contre-indiqueacutee chez les patients atteints drsquoAHAI traiteacutes par corticoiumldes etou immunosuppresseurs etou ayant un deacuteficit immunitaire associeacute Chez lrsquoenfant le programme vaccinal obligatoire et recommandeacute doit autant que possible ecirctre maintenu et discuteacute au cas par cas avec le centre speacutecialiseacute Avant une spleacutenectomie ou un traitement par le rituximab une vaccination anti-pneumococcique selon le scheacutema actualiseacute chez lrsquoadulte est fortement recommandeacutee 1 injection du vaccin conjugueacute Prevenar 13 suivie 2 agrave 6 mois plus tard (au minimum 8 semaines) drsquoune injection du vaccin polysaccharidique (Pneumo 23) Si le deacutelai avant spleacutenectomie ou rituximab ne permet pas drsquoattendre 8 semaines le seul vaccin Prevenar 13 doit ecirctre reacutealiseacute ideacutealement au moins 2 semaines avant le traitement par rituximab ou la spleacutenectomie et compleacuteteacute en post-spleacutenectomie 2 mois plus tard par le Pneumo 23 Dans cette derniegravere situation on pourra controcircler lrsquoefficaciteacute de la vaccination en titrant les AC speacutecifiques Avant spleacutenectomie il est eacutegalement recommandeacute de reacutealiser une vaccination contre lrsquoHaemophilus (ActHib) et le meacuteningocoques en ayant recours au vaccin Menveoreg qui protegravege contre les types A C W135 et Y plusmn le vaccin Bexseroreg qui protegravege contre le type B Le recours agrave une vaccination annuelle contre la grippe saisonniegravere est eacutegalement recommandeacute pendant toute la dureacutee du traitement de lrsquoAHAI et au-delagrave renouveleacutee chaque anneacutee en cas de spleacutenectomie

Autres mesures entourant une spleacutenectomie Apregraves spleacutenectomie les patients sont exposeacutes leur vie durant agrave un risque drsquoinfections seacutevegraveres voir laquo fulminantes raquo (overwhelming post-splenectomy infection ou OPSI) Les agents bacteacuteriens responsables drsquoOPSI sont essentiellement des germes dits encapsuleacutes au premier rang desquels le pneumocoque (50 agrave 80 des cas) mais le meacuteningocoque lHaemophilus et Capnocytophaga canimorsus qui est transmis par la salive des chiens ou des chats peuvent plus rarement ecirctre en cause Il faut eacutegalement rappeler que la spleacutenectomie majore le risque drsquoaccegraves palustre grave Une prophylaxie optimale est donc requise en cas de seacutejour en zone drsquoendeacutemie palustre Lrsquoinformation du patient et de ses proches est essentielle Le patient ainsi que ses proches et son meacutedecin reacutefeacuterent doivent ecirctre sensibiliseacutes au risque infectieux et aux signes de graviteacute drsquoune infection En effet mecircme en associant vaccin et antibioprophylaxie la protection nrsquoest pas totale Le patient doit ecirctre informeacute qursquoune consultation meacutedicale urgente srsquoimpose


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en cas dapparition de fiegravevre ou de symptocircmes pouvant eacutevoquer une infection afin de deacutebuter une antibiotheacuterapie en urgence orale (amoxicilline) ou IV (ceftriaxone) adapteacutee agrave la graviteacute du tableau clinique en cas de signes cliniques de graviteacute (heacutemodynamiques neurologiques pulmonaires digestifs) association en milieu hospitalier de ceacutephalosporines de 3egraveme geacuteneacuteration IV agrave doses eacuteleveacutees + vancomycine en tenant compte de lantibioprophylaxie suivie et du risque de souches reacutesistantes agrave la peacutenicilline Le patient devra par ailleurs toujours avoir agrave sa disposition de lrsquoamoxicilline ou de la ceftriaxone injectable agrave deacutebuter immeacutediatement en cas de fiegravevre si un contact rapide avec un meacutedecin nrsquoest pas possible (par exemple pendant les voyages) En cas de voyage preacutevu dans une reacutegion dendeacutemie palustre ou en cas de morsure par une tique ou tout autre animal une prophylaxie speacutecifique doit ecirctre envisageacutee Une surveillance par un meacutedecin reacutefeacuterent est indiqueacutee afin de reacutealiser et tenir agrave jour le programme vaccinal requis

La remise au patient dun document (carnet fiche du centre de reacutefeacuterence) comportant les informations pratiques et utiles suivantes spleacutenectomie (date motif) maladies associeacutees statut vaccinal neacutecessiteacute de revaccination peacuteriodique et antibio-prophylaxie est vivement recommandeacutee

Antibioprophylaxie par peacuteniciline orale (Oracillinereg) Elle est systeacutematiquement indiqueacutee pour les enfants (agrave la posologie de 50 000 UIKGJ chez lrsquoenfant de 10 agrave 40 kg de 100 000 UIkgj chez lrsquoenfant de moins de 10 kg) apregraves une spleacutenectomie La poursuite de la prophylaxie agrave vie pourrait ecirctre licite en particulier pour les patients adultes chez lesquels la protection par la vaccination est compromise mais aucun consensus dexpert nexiste sur ce point Bien qursquoil nrsquoexiste pas de consensus la prophylaxie par peacutenicilline orale (Oracillinereg) chez lrsquoadulte est recommandeacutee au moins pendant les 2 ans suivant la spleacutenectomie agrave la posologie journaliegravere de 2 millions drsquouniteacutes chez lrsquoadulte Les autres antibiotiques ceacutephalosporines notamment devraient ecirctre reacuteserveacutes au traitement curatif eacuteventuel

En cas drsquoallergie aveacutereacutee agrave la peacutenicilline la prise de macrolides peut ecirctre une alternative

6 Suivi drsquoune aneacutemie heacutemolytique auto-immune Objectifs

- Eacutevaluer lrsquoefficaciteacute du traitement - Eacutevaluer la toleacuterance du traitement (recherche drsquoeffets indeacutesirables) - Evaluer le risque infectieux et adopter des mesures preacuteventives


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- Eacutevaluer lrsquoobservance - Eacutevaluer lrsquoeacutevolution de la maladie - Surveiller lrsquoeacutevolution drsquoune maladie auto-immune ou drsquoune heacutemopathie

lymphoiumlde associeacutee - Rechercher des signes eacutevocateurs drsquoune autre maladie associeacutee etou de

facteurs de co-morbiditeacute cardiovasculaire - Poursuivre lrsquoeacuteducation et lrsquoaccompagnement du patient et de son

entourage

Professionnels impliqueacutes dans le suivi

Cf Professionnels impliqueacutes dans le traitement Drsquoautres professionnels de santeacute pourront ecirctre impliqueacutes en fonction de la survenue de complications lieacutees agrave lrsquoeacutevolution de la maladie

Rythme et contenu des consultations

Le patient atteint drsquoAHAI chronique doit ecirctre suivi reacuteguliegraverement (3 agrave 4 fois par an au minimum en phase drsquoactiviteacute de la maladie et 1 agrave 2 fois par an sur le long terme en phase de reacutemission) par le meacutedecin speacutecialiste (meacutedecin interniste ou heacutematologue drsquoadulte ou peacutediatre) reacutefeacuterent en eacutetroite collaboration avec le meacutedecin geacuteneacuteraliste La surveillance drsquoune AHAI doit ecirctre poursuivie sur le long terme (= pendant plusieurs anneacutees) en raison de la possible apparition retardeacutee (parfois de plusieurs anneacutees apregraves le diagnostic drsquoAHAI) drsquoune heacutemopathie lymphoiumlde chez lrsquoadulte ou drsquoune autre maladie auto-immune chez lrsquoenfant comme chez lrsquoadulte Dans les formes chroniques de lrsquoenfant le transfert du suivi de lrsquoeacutequipe peacutediatrique vers lrsquoeacutequipe meacutedicale laquo drsquoadultes raquo doit ecirctre anticipeacute degraves lrsquoadolescence support drsquoinformation discuteacute avec le patient visant agrave veacuterifier ses connaissances de la maladie et du traitement sur plusieurs visites transmissions selon les habitudes des eacutequipes peacuteriode de transition avec consultations conjointes ou alterneacutees

Surveillance clinique Suivi de lrsquoAHAI des maladies associeacutees des infections et pathologies secondaires drsquoorganes (baisse drsquoaudition DDB malabsorption digestivehellip) des traitements (efficaciteacute et toleacuterance) Chez lrsquoenfant suivi du deacuteveloppement staturo-pondeacuteral et pubertaire

Surveillance biologique

Suivi de lrsquoaneacutemie heacutemolytique


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Heacutemogramme avec compte des reacuteticulocytes et des plaquettes agrave intervalles de temps reacuteguliers (tous les 10-15 jours au deacutebut du traitement puis agrave espacer progressivement degraves lrsquoobtention drsquoune reacuteponse au traitement) A controcircler en particulier apregraves chaque pallier de diminution de la corticotheacuterapie afin de ne pas meacuteconnaitre une rechute en cas de cortico-deacutependance Paramegravetres drsquoheacutemolyse dosage de bilirubine non conjugueacutee plasmatique du taux de LDH plusmn du taux drsquohaptoglobine A noter qursquoen cas de persistance drsquoun taux eacuteleveacute de bilirubine libre sur le long cours une maladie de Gilbert doit ecirctre envisageacutee lorsque lrsquoheacutemogramme et les autres paramegravetres drsquoheacutemolyse sont strictement normaux Le test direct agrave lrsquoanti-globuline reste le plus souvent positif mecircme apregraves lrsquoobtention drsquoune reacutemission recherche drsquoanticorps libres dans le seacuterum (test indirect) et sa neacutegativation bien que possible (notamment apregraves le traitement par rituximab) nrsquoest pas un objectif theacuterapeutique en soi Il est inutile de controcircler le TDA agrave intervalles trop rapprocheacutes La valeur preacutedictive positive vis-agrave-vis drsquoun risque de rechute si le TDA reste positif et agrave lrsquoinverse la valeur preacutedictive neacutegative vis-agrave-vis drsquoun risque de rechute lorsque le TDA se neacutegative ne sont pas eacutetablies dans la litteacuterature Les tests drsquoeacutelution et lrsquoidentification de la speacutecificiteacute des auto-anticorps ne sont que rarement utiles et ce au moment du diagnostic initial mais nrsquoont pas drsquointeacuterecirct pour le suivi En cas de complication ou de fait clinique nouveau une nouvelle enquecircte laquo eacutetiologique raquo peut srsquoaveacuterer neacutecessaire en particulier en raison de la survenue parfois retardeacutee (parfois de plusieurs anneacutees) drsquoune heacutemopathie lymphoiumlde associeacutee ou drsquoune autre maladie auto-immune Un deacuteficit immunitaire et en particulier un DICV peut parfois survenir en cours drsquoeacutevolution et ce mecircme en lrsquoabsence de traitement preacutealable par le rituximab

Suivi du traitement par corticoiumldes etou immunosuppresseurs

- Kalieacutemie glyceacutemie agrave jeun plusmn post-prandiale et Hb glyqueacutee pour deacutepister un

diabegravete cortico-induit - Dosage pondeacuteral des immunoglobulines afin de deacutepister lrsquoapparition

drsquoune hypogammaglobulinegravemie secondaire (surtout en cas de traitement par le rituximab)


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Annexes

Annexe 1 Les AHAI meacutedicamenteuses Au-delagrave des meacutecanismes immunologiques potentiellement en cause (voir ci ndashapregraves) et qui sont souvent difficiles agrave deacutemembrer y compris au sein des rares laboratoires speacutecialiseacutes une origine meacutedicamenteuse doit systeacutematiquement ecirctre envisageacutee en preacutesence drsquoune aneacutemie heacutemolytique drsquoallure laquo immunologique raquo drsquoinstallation reacutecente et brutale Chez lrsquoenfant comme lrsquoadulte tout meacutedicament reacutecemment introduit doit par conseacutequent ecirctre consideacutereacute comme potentiellement en cause et son arrecirct doit ecirctre immeacutediatement envisageacute Lrsquoaneacutemie heacutemolytique immunologique meacutedicamenteuse (AHIM) est un eacutevegravenement rare (incidence annuelle estimeacutee agrave 1 agrave 3 cas par million drsquohabitants) mais souvent grave On distingue 2 grands meacutecanismes drsquoAHIM

- Le meacutecanisme immuno-allergique (le plus freacutequent) les anticorps (Ac) produits sont deacutependants du meacutedicament (Ac anti-meacutedicament qui ne reacuteagissent avec les heacutematies in vitro qursquoen preacutesence du meacutedicament) Crsquoest le modegravele observeacute avec les beacuteta-lactamines

- type haptegravene (peacutenicilline) les Ac se fixent directement sur le meacutedicament lui-mecircme lieacute agrave la membrane du GR (sans lien direct entre la membrane du GR et lrsquoAc anti-meacutedicament)

- type immun-complexe les Ac se fixent en partie sur le meacutedicament et en partie sur la membrane des GR

- lrsquoheacutemolyse survenant apregraves traitement par immunoglobulines intra-veineuses (IgIV) est lieacutee agrave la transfusion passive drsquoalloheacutemagglutinines anti-A et anti-B (patients du groupe A B ou AB) ou de dimegraveres de haut poids moleacuteculaire contenus dans les IgIV

- lrsquoheacutemolyse immuno-allergique est souvent brutale et rapide apregraves lrsquointroduction du meacutedicament et peut ecirctre potentiellement fatale (ceftriaxone)

- Le meacutecanisme auto-immun (rare) le meacutedicament induit la production

drsquoauto-Ac anti-GR avec un TDA positif Les Ac ont pour cible des proteacuteiumlnes de la membrane du GR (et non le meacutedicament) Crsquoest le meacutecanisme observeacute avec la fludarabine lrsquoalphameacutethyldopa ou encore lrsquointerfeacuteron alpha

Cette heacutemolyse meacutedicamenteuse ne peut ecirctre distingueacutee drsquoune AHAI non meacutedicamenteuse Lrsquoheacutemolyse est drsquoinstallation progressive comme une AHAI non meacutedicamenteuse


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Devant une suspicion drsquoAHIM on doit reacutealiser un TDA (geacuteneacuteralement positif) et un test indirect agrave lrsquoantiglobuline eacutegalement positif uniquement en cas de meacutecanisme auto-immun (ou drsquoAHAI non meacutedicamenteuse) Un TDA neacutegatif ne permet pas drsquoexclure une eacutetiologie meacutedicamenteuse Pour affirmer formellement la responsabiliteacute du meacutedicament (Ac anti-meacutedicament) le test indirect agrave lrsquoantiglobuline doit se faire preacutecocement en preacutesence du meacutedicament Il est rarement fait en pratique courante En pratique en lrsquoabsence drsquoAc anti-meacutedicament identifieacutes le diagnostic drsquoAHIM reste un diagnostic drsquoeacutelimination Le meacutecanisme immuno-allergique est neacuteanmoins fortement suspecteacute en cas drsquoheacutemolyse preacutecoce et brutale (ceftriaxone) mal toleacutereacutee (fiegravevre frissons douleurs lombaires choc voire insuffisance reacutenale en lien avec une heacutemolyse intra-vasculaire) de reacutegression rapide agrave lrsquoarrecirct du meacutedicament Elle peut ecirctre plus progressive Agrave ce jour plus de 130 meacutedicaments ont eacuteteacute mis en cause dans la survenue drsquoaneacutemies heacutemolytiques En France et dans le monde la classe theacuterapeutique la plus souvent incrimineacutee (plus de la moitieacute des cas) est celle des anti-infectieux et principalement les antibiotiques Leur meacutecanisme est geacuteneacuteralement immuno-allergique par Ac anti-meacutedicament Les plus freacutequemment mis en cause sont les peacutenicillines en premier lieu la pipeacuteracilline les ceacutephalosporines principalement la ceftriaxone (surtout chez lrsquoenfant ++) et plus rarement les fluoroquinolones la rifampicine lrsquointerfeacuteron alpha la ribavirine certains vaccins la quinine certains inhibiteurs des

lactamases Apregraves les anti-infectieux les autres classes impliqueacutees sont les agents anti-neacuteoplasiques (sels de platine ) les AINS (diclofeacutenac ibuprofegravene hellip) et les antihypertenseurs De nouvelles classes theacuterapeutiques sont apparues ces derniegraveres anneacutees principalement en canceacuterologie (theacuterapies cibleacutees inhibiteurs de check points) et peuvent induire de lrsquoauto-immuniteacute En cas de doute sur lrsquoimputabiliteacute drsquoun nouveau meacutedicament reacutecemment introduit dans la survenue drsquoune aneacutemie heacutemolytique le clinicien doit le deacuteclarer au centre reacutegional de pharmaco-vigilance En preacutesence drsquoune heacutemolyse aigue faisant suite agrave lrsquointroduction reacutecente drsquoun meacutedicament et surtout si le TDA est neacutegatif le diagnostic diffeacuterentiel drsquoAHIM est le deacuteficit en G6PD lorsque le meacutedicament en question a un pouvoir oxydant (ex sulfamide anti-bacteacuterien)


45 45

Annexe 2 Listes des participants agrave lrsquoeacutelaboration de ce guide

Ce travail a eacuteteacute reacutedigeacute et coordonneacute par le Pr Marc MICHEL du centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte avec lrsquoaide du Dr Nathalie ALADJIDI du Centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoenfant pour tous les aspects inheacuterents agrave lrsquoAHAI de lrsquoenfant Groupe de travail (personnes ayant participeacute agrave la reacutedaction du document) Pour la partie deacutedieacutee agrave lrsquoadulte Pr Marc MICHEL ndash Meacutedecine interne centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoadulte (centre coordonnateur) CHU Henri Mondor ndash CRETEIL Pr Bernard BONNOTTE Meacutedecine interne CHU de Dijon Pr Mohamed HAMIDOU Meacutedecine interne CHU de Nantes Dr Louis TERRIOU Heacutematologie CHU de Lille Dr Franccedilois LEFRERE Heacutematologie CHU Necker Paris Pour la partie peacutediatrique Dr Nathalie ALADJIDI - Heacutematologue Peacutediatre - centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoenfant (centre coordonnateur) Hocircpital Pellegrin- Bordeaux Pr Guy LEVERGER - Heacutematologue Peacutediatre - centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoenfant (centre associeacute) Hocircpital Trousseau- Paris Dr Thierry LEBLANC- Heacutematologue Peacutediatre - centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoenfant (centre associeacute) Hocircpital Robert Debreacute ndash Paris Relecteurs pour lrsquoAHAI de lrsquoadulte Pr Bertrand GODEAU Meacutedecine interne centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoadulte (centre coordonnateur) CHU Henri Mondor ndash CRETEIL Pr Olivier FAIN Meacutedecine Interne CHU Saint Antoine Paris Dr Guillaume MOULIS Meacutedecine Interne CHU Purpan Toulouse Pr Thomas PAPO Meacutedecine Interne CHU Bichat Paris Pr Jean-Yves CAHN Heacutematologie CHU Grenoble Pr Paul COPPO Heacutematologie CHU Saint Antoine Paris Relecteurs pour lrsquoAHAI de lrsquoenfant Pr Yves BERTRAND- Heacutematologie peacutediatrique IHOP de Lyon Dr Fanny FOUYSSAC ndash Heacutemato-Oncologie peacutediatrique CHU de Nancy Dr Isabelle PELLIER ndash Immuno-Heacutemato-Oncologie peacutediatrique CHU drsquoAngers


46 46

Autres relecteurs Geacuteneacuteraliste Dr Emilie ZARD Deacutepartement de Meacutedecine Geacuteneacuterale Faculteacute de Meacutedecine de

Creacuteteil Universiteacute Paris-Est Creacuteteil Repreacutesentants des associations de patients Mr Serge LABORDE et Mme Ceacutecile ROCHARD association OrsquoCYTO Bordeaux Technicienne de recherche clinique Mme Laetitia LANGUILLE centre de reacutefeacuterence cytopeacutenies AI de lrsquoadulte CHU Henri Mondor Creacuteteil Annexe 3 Deacuteclarations de liens drsquointeacuterecirct (en lien direct ou indirect avec

lrsquoAHAI ou le PTI) par ordre alphabeacutetique des personnes impliqueacutees dans la reacutedaction ou relecture du PNDS

- Le Pr JY Cahn a participeacute en tant qursquoexpert consultant au board

drsquoheacutematologie pour le laboratoire Roche et et participe au board HPN du laboratoire Alexion

- Le Pr B Godeau est expert consultant pour les laboratoires LFB Novartis Amgen et Argenx et a reccedilu un soutien financier pour la recherche de la part du laboratoire Roche sur la theacutematique du PTI

- Le Pr M Michel coordonnateur du PNDS a reccedilu un soutien financier du laboratoire Roche pour un essai theacuterapeutique (eacutetude RAIHA promotion AP-HP) eacutevaluant lrsquoefficaciteacute et la toleacuterance du rituximab au cours de lrsquoAHAI agrave anticorps chauds de lrsquoadulte et participe en tant qursquoexpert consultant aux activiteacutes du board HPN (heacutemoglobinurie paroxystique nocturne) pour le compte du laboratoire Alexion

- Le Dr G Moulis a obtenu des soutiens financiers pour la mise en place et

le suivi du registre eacutepideacutemiologique CARMEN (PTI et AHAI) etou eacutetudes de validation de codes des bases de donneacutees de lAssurance Maladie (sous la forme de dons ou contrats de soutien agrave la recherche en question) de la part des laboratoires Novartis CSL Behring et Octapharma

- Le Dr I Pellier a reccedilu un soutien logistique et financier pour des projets de

recherche clinique sur PTI et deacuteficits immunitaires primitifs ou DIP (laboratoire LFB) pour une eacutetude sur la qualiteacute de vie des patients avec un DIP (laboratoire Octapharma) et pour un livret dinformation sur lrsquoutilisation des Ig par voie sous-cutaneacutee (CSL Behring)


47 47


48 48

Reacutefeacuterences bibliographiques Classeacutees par rubrique et par ordre alphabeacutetique (1er auteur) au sein chaque rubrique

Recommandations nationales ou internationales avis drsquoexperts

Aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes - HAS wwwhas-santefrald-n-2-liste-des-actes-et-prestations-sur-anemies-hemolytiques PNDS Octobre 2009 Agence franccedilaise de seacutecuriteacute sanitaire des produits de santeacute Transfusion de globules rouges homologues produits indications alternatives Argumentaire transfusion de globules rouges en cas daneacutemie chronique Saint Denis AFSSAPS 2002 Aladjidi N Leblanc T Tabone MD Pellier I Pondareacute C Berger C et al pour la SHIP Prise en charge des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoenfant Rev Med Int 2008 29 (Hors-seacuterie ndeg1) 61-70 Bader-Meunier B Leverger G Aneacutemies heacutemolytiques chroniques de lrsquoenfant vers de nouvelles approches theacuterapeutiques Arch F Ped 2006 13(6) 517-519

Barcellini W Immune Hemolysis diagnosis and treatment recommendations Semin Hematol 2015 Oct52(4)304-12

Crowther M Chan YLT Garbett IK Lim W Vickers MA Crowther MA Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults Blood 20111184036-40

Lechner K Jaumlger U (2010) How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults Blood 1161831ndash1838 Epideacutemiologie

Aladjidi N Leverger G Pariente A Bader-Meunier B Le Deist F Colin Y et al Eacutepideacutemiologie et prise en charge des aneacutemies heacutemolytiques aigueumls et chroniques de lrsquoenfant Arch F Ped 2006 13(6) 511-514 Eaton WW Rose NR Kalaydjian A Pedersen MG Mortensen PB Epidemiology of autoimmune diseases in Denmark J Autoimmun 2007 291-9

Petz LD Garraty G Immune haemolytic anemias (2nd Ed)Philadelphia PA Churchill Livingstone 2004


49 49

Revues geacuteneacuterales articles de synthegravese (formes de lrsquoadulte et de lrsquoenfant)

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Michel M Classification and therapeutic approaches in autoimmune hemolytic anemia an update Expert Rev Hematol 2011 4607-18

Miano M How I manage Evans Syndrome and AHAI cases in children Br J Haematol 2016 172 524ndash534

Perel Y Aladjidi N Jeanne M Prise en charge drsquoune aneacutemie heacutemolytique auto-immune agrave la phase aiguumle Arch F Ped 2006 13(6) 514-517 Petz LD Garraty G Immune haemolytic anemias (2nd Ed) Philadelphia PA Churchill Livingstone 2004 Petz LD Treatment of autoimmune hemolytic anemias Curr Opin Hematol 20018(6)411-6

Principales seacuteries de la litteacuterature reacutecente (AHAI agrave anticorps chauds)

Aladjidi N Leverger G Leblanc T Picat MQ Michel G Bertrand Y Bader-Meunier B Robert A Nelken B Gandemer V Savel H Stephan JL Fouyssac F Jeanpetit J Thomas C Rohrlich P Baruchel A Fischer A Checircne G Perel Y Centre de Reacutefeacuterence National des Cytopeacutenies Auto-immunes de lEnfant (CEREVANCE) New insights into childhood autoimmune hemolytic anemia a French national observational study of 265 children Haematologica 2011 May96(5)655-63

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50 50

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Ruivard M Tournhilhac O Montel S Fouilhoux AC F Quainon A Leacutenat Travade P Philippe P Plasma Exchanges Do Not Increase Red Blood Cell Transfusion Efficiency in Severe Autoimmune Hemolytic Anemia A Retrospective Case-Control Study Journal of Clinical Apheresis 2006 21 202ndash206 Salama A Hartnack D Lindemann HW Lange HJ Rummel M Loew AThe effect of erythropoiesis-stimulating agents in patients with therapy-refractory autoimmune hemolytic anemia Transfus Med Hemother 2014 Nov41(6)462-8

Rituximab et AHAI agrave Ac chauds (formes de lrsquoenfant ou de lrsquoadulte)

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Patel NY Chilsen AM Mathiason MA Kallies KJ Bottner WA Outcomes and complications after splenectomy for hematologic disorders Am J Surg 2012 2041014-9

Autres traitements (dexameacutethasone danazol immunosuppresseurs) pour les AHAI agrave Ac chauds

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Duraacuten S Apte M Alarcoacuten GS Marion MC Edberg JC Kimberly RP Zhang J Langefeld CD Vilaacute LM Reveille JD Lumina Study Group Features associated with and the impact of hemolytic anemia in patients with systemic lupus erythematosus LX results from a multiethnic cohort Arthritis Rheum 2008 Sep 1559(9)1332-40


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Gonzaacutelez-Naranjo LA Betancur OM Alarcoacuten GS Ugarte-Gil MF Jaramillo-Arroyave D Wojdyla D Pons-Estel GJ Rondoacuten-Herrera F Vaacutesquez-Duque GM Quintana-Loacutepez G Da Silva NA et al Features associated with hematologic abnormalities and their impact in patients with systemic lupus erythematosus Data from a multiethnic Latin American cohort Semin Arthritis Rheum 2016 Jun 45(6)675-83

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Uzzan M Galicier L Gornet JM Oksenhendler E Fieschi C Allez M Bouhnik Y Kirchgesner J Boutboul D Treton X Geacuterard L Maheacutevas M Cosnes J Amiot A Autoimmune cytopenias associated with inflammatory bowel diseases Insights from a multicenter retrospective cohort Dig Liver Dis 2016 Dec 23 pii S1590-8658(16)30826-X doi 101016jdld201612006 [Epub ahead of print]

Maladie des agglutinines froides

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55 55

Berentsen S Ulvestad E Gjertsen BT Hjorth-Hansen H Langholm R Knutsen H et al Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients Blood 2004 1032925-8

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Randen U Troen H Tierens A Sten C Warsame A Beiske K Tjonnfjord GE Berentsen S Delabie J Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease a B cell lymphoma of the bone marrow distinct from lymphoplasmocytic lymphoma Haematologica 2014 99 497-504 Roth A Huumlttmann A Rother RP Duumlhrsen U Philipp T Long-term efficacy of the complement inhibitor eculizumab in cold agglutinin disease Blood 2009 1133885-86 Shi J Rose EL Singh A Hussain S Stagliano NE Parry GC Panicker S TNT003 an inhibitor of the serine protease C1s prevents complement activation induced by cold agglutinins Blood 2014 Jun 26123(26)4015-22 Swiecicki PL Hegerova LT Gertz MA Cold agglutinin disease Blood 2013122(7)1114-112

Syndrome drsquoEvans

Aladjidi N Fernandes H Leblanc T Vareliette A Rieux-Laucat F Bertrand Y

et al Evans Syndrome in Children Long-Term Outcome in a Prospective French National Observational Cohort Front Pediatr 2015 Sep 29379 Michel M Chanet V Dechartres A Morin AS Piette JC Cirasino L Emilia G Zaja F Ruggeri M Andres E Bierling P Godeau B Rodeghiero F The spectrum of Evans syndrome in adults new insight into the disease based on the analysis of 68 cases Blood 2009 114 3167-3172

Norton A Roberts I Management of Evans syndrome Br J Haematol 2005 12 1600-7

Zhang L Wu X Wang L Li J Chen H Zhao Y Zheng WClinical Features of Systemic Lupus Erythematosus Patients Complicated With Evans Syndrome A Case-Control Single Center StudyMedicine (Baltimore) 2016 Apr95(15)e3279


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AHAI agrave Coombs neacutegatif

Chaudhary R Das SS Gupta R Khetan D Application of flow cytometry in detection of red-cell-bound IgG in Coombs-negative AIHA Hematology 2006

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Kamesaki T Toyotsuji T Kajii E Characterization of direct antiglobulin test-negative autoimmune hemolytic anemia a study of 154 cases Am J Hematol 2013 Feb88(2)93-6

Karafin MS Denomme GA Schanen M Gottschall JL Clinical and reference lab characteristics of patients with suspected direct antiglobulin test (DAT)-negative immune hemolytic anemia Immunohematology 201531(3)108-15

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Autres formes rares drsquoAHAI

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2 2

Sommaire

Liste des abreacuteviationshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 3

Synthegravese agrave lrsquointention des Meacutedecins Geacuteneacuteralisteshelliphelliphelliphellip page 4

Informations utileshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 10

Objectif du PNDShelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 11

Meacutethodologiehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 11

Geacuteneacuteraliteacutes sur les AHAI Classification helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 12

Classification et caracteacuteristiques principales des AHAIhelliphellip page 14

Causes des AHAI agrave anticorps chauds laquo secondaires raquohelliphellip page 15

Diagnostic initial drsquoAHAIhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 16

Examens agrave viseacutee eacutetiologique agrave reacutealiser au diagnostic drsquoune

AHAI agrave anticorps laquochauds raquo de lrsquoadultehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 21

Prise en charge theacuterapeutique drsquoun patient atteint drsquoAHAI page 22

Mesures geacuteneacuterales symptomatiqueshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 23

Traitement des AHAI agrave auto-anticorps laquo chauds raquohelliphelliphelliphellip page 25

Critegraveres de reacuteponse au traitement et de reacutemission de lrsquoAHAI page 31

Traitement drsquoune AHAI agrave auto-anticorps laquo chauds raquo primitive

de lrsquoadulte (Figure 1)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 32

Traitement drsquoune AHAI agrave auto-anticorps laquo chauds raquo de lrsquoenfant

(Figure 2)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 33

Traitement de la MAFhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 36

Informations associeacutees au traitement de lrsquoAHAIhelliphelliphelliphelliphellip page 37

Eacuteducation theacuterapeutiquehelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 37

Suivi drsquoune aneacutemie heacutemolytique auto-immunehelliphelliphelliphelliphelliphellip page 40

Annexeshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 43

Annexe 1 AHAI induites par les meacutedicaments

Annexe 2 Liste des participants agrave lrsquoeacutelaboration du PNDS

Annexe 3 Deacuteclarations drsquointeacuterecirct Reacutefeacuterences bibliographiqueshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip page 47


3 3

Abreacuteviations



4 4





Evaluation initiale










5 5















6 6








7 7





8 8




9 9



10 10



11 11













12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








3 3

Abreacuteviations



4 4





Evaluation initiale










5 5















6 6








7 7





8 8




9 9



10 10



11 11













12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








4 4





Evaluation initiale










5 5















6 6








7 7





8 8




9 9



10 10



11 11













12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








5 5















6 6








7 7





8 8




9 9



10 10



11 11













12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








6 6








7 7





8 8




9 9



10 10



11 11













12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








7 7





8 8




9 9



10 10



11 11













12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








8 8




9 9



10 10



11 11













12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








9 9



10 10



11 11













12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








10 10



11 11













12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








11 11













12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








12 12



Grade des



13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








13 13



14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








14 14


Type drsquoAHAI

Terrain Clinique

Formes


Classe drsquoIg

AggluFroides

(AF)

Optimum thermique


du TDA

Eluat






~ 50 agrave 60 des

cas ~ 30 chez


IgG gtgt IgA

IgM AF absentes


37degC

IgG plusmn C3d

IgG


Rheacutesus)

2 MAF




dans 90 des cas

IgM gtgtgt IgA

ou IgG

AF gt 164

4degC

C3

neacutegatif

I gt i gtgt Pr




Infections


IgM


4degC

C3

neacutegatif

I gt i


Exceptionnelle chez


Infections


IgG


Donath-Landsteiner)

gt 30degC

C3

neacutegatif



Adulte

LMNH

IgG IgM


Large


IgG plusmnC3

IgG

Pan-speacutecifique



15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








15 15

Tableau 2






Myastheacutenie



(Hashimoto Basedow)






7 Divers Grossesse




16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








16 16





17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








17 17









18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








18 18







19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








19 19












Tumeurs solides





Infection





20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








20 20

Tableau 4










Infection






21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








21 21





22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








22 22






23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








23 23



24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








24 24




25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








25 25




Corticoiumldes



26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








26 26



27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








27 27





28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








28 28


Danazol (hors-AMM)




29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







43 43

Annexes











44 44




45 45




46 46













47 47


48 48










49 49











50 50







51 51









52 52








53 53










54 54










55 55










56 56






Aug11(4)295-300








29 29




Azathioprine (AMM)



30 30








31 31


Critegravere Adulte

Enfant















32 32






Rituximabⱡ

1000 m J1 et J15




Notes







33 33





2 S1 S2 S3 S4


Hors traitement



34 34





35 35








36 36










37 37







38 38






39 39




40 40








41 41




entourage









42 42







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Annexes











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Critegravere Adulte

Enfant















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Notes







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Hors traitement



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Anémie Hémolytique Auto-Immune - HAS · Prise en charge thérapeutique d’un patient atteint...

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