Améliorer le traitement de la dépendance à lalcool nouvelles options en pharmacothérapie...
-
Upload
claude-barreau -
Category
Documents
-
view
105 -
download
0
Transcript of Améliorer le traitement de la dépendance à lalcool nouvelles options en pharmacothérapie...
Améliorer le traitementde la dépendance à l’alcool
nouvelles options enpharmacothérapie
Montréal, le 5 septembre 2007
Prof. I. Pelc (M.D., Ph. D.) Université Libre de Bruxelles
Laboratoire de Psychologie Médicale, Alcoologie, Toxicomanies
Campral®
Un agent novateur pour le traitement de
la dépendance alcoolique
Campral – Tableau chronologique mondial
• Début des années 1980 – Mise au point d’une molécule synthétique, l’acamprosate, pour traiter la dépendance alcoolique
• 1987 – Autorisation de commercialisation accordée en
France
• 1995 – Nouveau lancement du produit par Merck Santé
• 1996 à 1998 – Lancement en Europe
• 2004 – Lancement aux États-Unis
• 2007 – Homologation et lancement au Canada
Campral®
Comprendre le fondement neurobiologique de la dépendance alcoolique
et le mode d’action de Campral
L’acamprosate
CH3
O
NH S
O-
OO
O
NH2
OH
O
OH
Structure similaire à celles des acides aminés et d’autres ligands des récepteurs NMDA et GLU
N-acétyl homo taurine
Fondement neuropharmacologique du sevrage alcoolique et mode d’action de Campral
Effets aigus de l’alcool
Adaptation à la consommation
chronique d’alcool
Sevrage alcoolique
• Potentialisationdes récepteurs neuroinhibiteurs(taurine, GABA)
• Inhibitiondes récepteurs neuroexcitateurs(glutamate, aspartate)
Régulation négative
Régulation positive
Hyperexcitabilité neuronale
Libération de glutamate
+Inh Exc Inh Exc Inh
Exc
Réf. : De Witte; Littleton
Fondement neuropharmacologique du sevrage alcoolique et mode d’action de Campral
Effets aigus de l’alcool
Adaptation à la consommation
chronique d’alcool
Sevrage alcooliqueBesoin - Signes
• Potentialisationdes récepteurs neuroinhibiteurs(taurine, GABA)
• Inhibitiondes récepteurs neuroexcitateurs(glutamate, aspartate)
Régulation négative
Régulation positive
Hyperexcitabilité neuronale
Libération de glutamate
Campral®
+
-
- Inh Exc
Réf. : De Witte; Littleton
Neuroanatomie du système de récompense cérébral
Noyau accumbens
Cortex préfrontal
Noyau arqué
Aire tegmentale ventrale
D’après Nestler E.J., Malenka R.C. Sci Am 2004;290:78-85.
Effets de l’alcool sur divers systèmes de neurotransmetteurs
Aire tegmentale ventrale Noyau accumbens
Parcours de la -endorphine provenant du noyau arqué
L’alcool libère des peptides opioïdes qui stimulent la libération de dopamine.
D’après Chao J., Nestler E.J. Annu Rev Med 2004;55:113-132.
Neurotransmetteurs et récepteurs liés à la dépendance alcoolique
Neurotransmetteur Récepteur
Acide gamma-aminobutyrique
Glutamate
Dopamine
Sérotonine (5-HT)
Opioïdes endogènes
Récepteurs GABAA et GABAB; l’alcool agit principalement sur les GABAA.
Récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), récepteurs AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionique) et récepteurs KA (acide kaïnique)
Récepteurs D1, D2, D3 et D4
Plusieurs récepteurs, principalement les 5-HT3
Récepteurs opioïdes , ,
EFFETS DE CAMPRAL® SUR LACONSOMMATION VOLONTAIRE D’ALCOOL
0
10
20
30
40
Eau Alcool (à 10 %)
Co
ns
om
ma
tio
n v
olo
nta
ire
d’a
lco
ol
(mL
)
Paradigme du libre choix (jours)
SEVRAGEM
otili
té c
hez
le r
at /
12 h
Réf. : De Witte
p < 0,05
SEVRAGES SUCCESSIFS
Sevrages successifs
Mo
rtal
ité
ch
ez le
s a
nim
aux
(%) Test de Mantel-Haenzel : p = 0,0001
Dahchour A., De Witte P. Acamprosate reduces mortality during repeated experimental withdrawal in rats. Alcoologie Addict., 2001, 23.3:437-440
Mort
Vivant
Sevrage d’alcool+ acamprosate
(200 mM)TémoinSevrage d’alcool
L’acamprosate diminue les lésions cérébrales durant le sevrage d’alcool chez le rat.
Nécrose cellulaire révélée par l’iodure de propidium sur des tranches d’hippocampe de rat en culture
Réf. : J. Littleton; M. Prendergast
Exposition de 10 joursà l’alcool (50 ou 100
mM)
1 jour de sevrage(coloration de cellules mortes)
Campral sur les modèles animaux
Aucun effet sur les animaux non dépendants et n’ayant pas de préférence pour l’alcool
Suppression de la dépendance alcoolique chez les animaux dépendants (effet de la consommation et de la privation d’alcool)
Suppression du sevrage alcoolique (libération de glutamate et motilité)
Maintien en vie des animaux dépendants lors de sevrages successifs (propriétés neuroprotectrices)
Réf. : De Witte; Spanagel; Koob
16
Campral® Études cliniques
17
Données générales
ANALYSE DE DONNÉES COMBINÉES
• 11 études multicentriques à double insu, comparatives avec placebo
• 8 pays européens
• 3338 patients atteints de dépendance alcoolique
Âge moyen 42,8 ans ± 9,3
Sexe : féminin 19 %
Score moyen au test MAST 31,8 ± 10,9
Score moyen au test CAGE 3,5 ± 0,76
18
B, 96F, 85 S, 93B, 92 G, 96F, 95
A, 96S, 98 I, 00
RU, 00 ES, 01I, 97PB, 97P, 97 B, 97
F, 95G, 96
A, 96P, 97
PB, 97B, 97
I, 97RU, 00
I, 00
S, 93 G, 96 S, 98P, 97 PB, 97 B, 97 I, 97 I, 00 30 jours 90 jours 180 jours 360 jours
Nbre de jours avant une première rechute
Durée cumulative de l’abstinence (%)
Taux d’abstinence totale (%)
Campral – Essais européens à double insu sur la consommation d’alcool
Nbre de consommations par semaine
0
5
10
15
20
25
0
10
20
30
40
50
60
70
80
20
10
30
40
50
60
0 0
40
80
120
160
15 études avec traitement et témoins placebo
19
Taux d’abstinence continue
100
54
3120
14 12
63
43
3125 22
100
0102030405060708090
100
0 30 60 150 270 360
Placebo Acamprosate
Jours
Analyse de survie
Ta
ux
d’a
bs
tin
en
ce
(%
)(A
uc
un
e c
on
so
mm
ati
on
d’a
lco
ol)
Mesures de l’abstinence continue :• Temps écoulé avant la première rechute• Abstinence absolue
Remarque : Cette méthode ne tient pas compte des périodes d’abstinence subséquentes; il s’agit d’un simple paramètre d’évaluation des résultats.
%
20
Taux de participation
0102030405060708090
0 30 90 180 270 360
Acamprosate Placebo
Différence au chapitre du taux d’abandon entre les groupes de traitementRemarque : Le taux d’abandon observé durant les essais naturalistes pourrait être un paramètre objectif d’évaluation de l’efficacité du traitement.
Jours
Tau
x d
e p
arti
cip
atio
n (
%)
*
* * *
21
PopulationBienfait relatif du traitement (IC à 95 %)
3 mois 6 mois 12 mois
Ensemble des essais
(n = 17)
1,33 (1,20 – 1,47) 1,47 (1,29 – 1,69) 1,95 (1,58 – 2,42)
Essais de 1 an
(n = 5)1,39 (1,20 – 1,54) 1,50 (1,25 – 1,82) 1,95 (1,54 – 2,40)
Valeurs à tous les moments de l’évaluation : p < 0,001
Maintien de l’abstinence avec Campral (Morgan, 2003)
22
0 100 200 300 400 500 600
Pelc 1992 Ladewig 1993Borg 1994Paille 1995Roussaux 1996Sass 1996Whitworth 1996Barrias 1997Geerlings 1997Pelc 1997 Poldrugo 1997Besson 1998Chick 2000Tempesta 2000Gual 2001Namkoong 2003Kiefer 2003All
Data expressed as Relative Benefit 95% CI
0 100 200 300 400 500 6000 100 200 300 400 500 600
Pelc 1992 Ladewig 1993Borg 1994Paille 1995Roussaux 1996Sass 1996Whitworth 1996Barrias 1997Geerlings 1997Pelc 1997 Poldrugo 1997Besson 1998Chick 2000Tempesta 2000Gual 2001Namkoong 2003Kiefer 2003All
Pelc 1992 Ladewig 1993Borg 1994Paille 1995Roussaux 1996Sass 1996Whitworth 1996Barrias 1997Geerlings 1997Pelc 1997 Poldrugo 1997Besson 1998Chick 2000Tempesta 2000Gual 2001Namkoong 2003Kiefer 2003All
Pelc 1992 Ladewig 1993Borg 1994Paille 1995Roussaux 1996Sass 1996Whitworth 1996Barrias 1997Geerlings 1997Pelc 1997 Poldrugo 1997Besson 1998Chick 2000Tempesta 2000Gual 2001Namkoong 2003Kiefer 2003All
Data expressed as Relative Benefit 95% CI
Campral exerce un effet significatif sur l’abstinence continue après 6 mois.
Données exprimant le bienfait relatif (IC à 95 %)
Toutes les études
23
Campral prolonge significativementla durée d’abstinence stable.
0 20 40 60 80 100
CAMPRAL
Placebo
p = 0,021
Dernière rechute
Jours
64 jours
48 jours
Réf. : Étude ADISA
24
Abstinence absolue après 6 mois de traitement lors de 2 études belges
0
10
20
30
40
50
CAMPRAL SANS suivi psychosocial
CAMPRAL AVEC suivi psychosocial
14 %
32 %
Ab
sti
ne
nc
e a
bs
olu
e
(% d
e p
ati
en
ts) Étude CAPRISO
0
10
20
30
40
50
Pelc et al. 1992
Ab
sti
ne
nc
e a
bs
olu
e
(% d
e p
ati
en
ts)
4 %
24 %
Placebo CAMPRAL
25
Taux d’abstinence complète après désintoxicationÉTUDE CAPRISO
Étude comparative avec répartition aléatoire et
placebo*
Étude avec répartition aléatoire portant sur le
suivi psychosocial**
N = 104 N = 100
*Acamprosate in the treatment of alcohol dependence: A 6-month post-detoxification study. (L’acamprosate dans le traitement de la dépendance alcoolique : une étude de 6 mois après désintoxication). Professeur I. Pelc et collaborateurs, 1992
* * Étude CAPRISOProfesseur I. Pelc et collaborateurs, 2001
Placebo Acamprosate
4 % 24 %
Acamprosate
SANS AVEC SP SP
14 % 32 %
26
Comparaison des différents typesde psychothérapies
Données non corrigées pour tenir compte des différences entre les facteurs pronostiques
n.s. n.s.
DCA (%) : Durée cumulative de l’abstinenceAC (%) : Abstinence complète
1289 patients
Études d’observation, sans répartition aléatoire, du programme NEAT (Pelc et al. 2003)
Types de psychothérapies
27
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
FP RP RE FS SM EV DP SG MS
Valeurs de départAprès 3 mois de traitementAprès 6 mois de traitement
Campral et la qualité de vie (SF-36)
FP Fonctionnement physiqueRP Limitations des rôles dues à des problèmes physiquesRE Limitations des rôles dues à des problèmes émotionnelsFS Fonctionnement social
SM Santé mentaleEV Énergie et vitalitéDP Douleur physique SG Perception de l’état de santé généralMS Modification de l’état de santé au fil du temps
Population de référence normative (R.-U.)Réf. : Données regroupées - programme d’études NEAT
28
D’après E. Tempesta et al. Alcohol & Alcoholism, vol. 35, no 2.
Campral and relapse prevention in the treatment of alcohol dependence: a placebo-controlled study.(Campral et la prévention des rechutes dans le traitement de la dépendance alcoolique : une étude comparative avec placebo)
1
1,05
1,1
1,15
1,2
1,25
1,3
1,35
1,4
1,45
1.5
0 30 60 90 120 150 180
Fré
qu
ence
- S
core
mo
yen
Période de traitement (jours)
n = 330
* p < 0,05
Fréquence – Score : 0 = aucune consommation1 = jusqu’à 2 fois par semaine
3 = chaque jour de la semaine
*
*
*
**
Placebo
CAMPRAL ®
2 = de 3 à 6 fois par semaine
Fréquence de la consommation d’alcoolchez les patients qui ont rechuté
Réf. : Étude TEMPESTA
29
Nombre de consommations par jour de consommation chez les patients qui ont rechuté
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Départ Semaine 28
Un
ités d
'alc
oo
l p
ar
jou
r Groupe A Groupe B Groupe C Valeurs moyennes
GROUPE A : Campral + consultation médicale (6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28) GROUPE B : Campral + traitement minimal
• 6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28• Plus 3 séances de motivation de 20 minutes chacune données par un médecin aux semaines 2, 3 et 4
GROUPE C : Campral + traitement bref• 6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28• Plus 7 séances de thérapie comportementale cognitive de 60 minutes données par un travailleur social ou un psychologue aux semaines 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 8
Seuil d’alcoolisme social
(3 consommations par jour)
Réf. : Étude MICADO
04/11/23 03:30 30
Résultats des analyses d’innocuité groupées
Tube digestif
Dermatologie
Musculature
Neurologie/psychologieAppareil génito-urinaire/fonction sexuelle
Cœur et poumons
Fatigue
25,1 %
9,1 %
8,3 %
37,5 %
16,4 %
7,6 %
12,8 %
18,4 %
9,4 %
6,5 %
35,2 %
11,2 %
7,1 %
10,8 %
0,001
n.s.
n.s.
n.s.
0,003
n.s.
n.s.
Campral®
(n = 839)Placebo(n = 784)
p
Effets indésirables durant le premier mois de traitement
04/11/23 03:30 31
Campral et les patients présentant des risques
• Patients atteints d’insuffisance hépatique :
Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques de Campral; aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire.
• Patients atteints d’insuffisance rénale :
Corrélation linéaire entre les valeurs de la clairance de la créatinine et le temps de séjour moyen de Campral dans l’organisme
Emploi contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min)
32
Modes de consommation liés à l’alcoolisme
1. CONSOMMATION SOCIALE :
dans un contexte social
2. HABITUDE :
par habitude, pour le goût
3. STRESS :
pour échapper à des difficultéspsychologiques
4. DÉPENDANCE PHYSIQUE :
pour éviter les symptômes de sevrage
5. STIMULATION :
comme stimulus à la pratique d’une activité,pour se donner de l’assurance
Chaque mode est coté sur une échelle à 4 niveaux.
Échelle validée en fonction du temps et du coefficient d’objectivité :
0 = jamais1 = rarement2 = parfois3 = souvent
33
9,47(0,53)
8,93 (1,14)
9,33 (0,71)
5,13 (1,62)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Serial recall Alphabetical RecallCondition
Controls
Alcoholics
*
Comparaison des résultatsaux tâches de rappel sériel et alphabétique
du test de mémoire alpha span
Effet de groupe : F1,58 = 43,6, p < 0,001; Effet de condition : F1,58 = 90,9, p < 0,001;Interaction groupe–condition : F1,58 = 54,6, p < 0,001* Une analyse ultérieure a révélé que les patients alcooliques ont obtenu des résultats inférieurs seulement à la tâche de rappel alphabétique (p < 0,01).
Rés
ult
ats
Témoins
Alcooliques
34
Nombre moyen d’erreurs commises par les alcooliques et les témoins au test de Hayling
0,2
4,2
0,23
8
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Initiation (Section A) Inhibition (Section B)Condition
Controls
Alcoholics
***
Remarque : *** = p < 0,001
Erreurs
Témoins
Alcooliques
Alcoolisme
Stratégies de traitement (I)
Entourage Patient
1. Écouter 1. Écouter
2. Comprendre :
3. Soigner :
2. Aide de support
Évaluation motivationnelle
Type de consommation (occasionnelle, excessive, dépendance)
Situations de consommation
Co-morbidité et difficultés psychosociales
Informer
Sevrage
Suivi
Alcoolisme
Stratégies de traitement (II)
Sevrage
Suivi
Lever la pharmacodépendance
- Valium (Diazépam) ou Tiapridal (Tiapride) en substitution
- Vitamines B
- Hydratation (jus de fruits sucrés)
- Acamprosate (4 à 6 par jour à partir du 3è jour)
- Contrôle de l’abstinence (consommation contrôlée ?)
- Acquisitions de comportements alternatifs à la boisson
- Psychothérapie spécifique
- Acamprosate pendant 1 an, y compris pendant les rechutes
au domicile ou à l’hôpital
Médico-Psycho-Social
Alcoolisme
Stratégies de traitement (III)
Cas clinique
Boisson : D’abord en contact social occasionnel, ensuite plus régulièrement et finalement consommation excessive. Depuis 1999 (38 ans) : signes de manque, dépendance psychologique +, dépendance physique ++, perte de contrôle.
• 1ère demande de traitement (en 2000, elle a 39 ans) : bilan médical : N, sauf γGT 85 (N<36) psychologique : troubles relationnels majeurs avec son mari, fille anorexique T.S. social : N Cure de sevrage (hôpital) efficace, Acamprosate durant 1 an (333 mg 6 fois par jour). Suivi ambulatoire, psychothérapie individuelle (assertivité) et familiale. Stabilisation pendant 6 ans.
• Rechute (en 2006, elle a 45 ans) : en relation avec la situation de crise avec son mari.
Sevrage (à domicile) : efficace, reprise Acamprosate. Suivi : troubles dysthymiques, antidépresseurs, décision de séparation conjugale.
• Stabilisation (2007… 46 ans)
Madame D. née en 1961, études universitaires, mariée, 3 enfants (2 garçons, 1 fille), travail régulier.