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Alternatives à la chimiothérapie et à l’hormonothérapie dans le cancer du sein

: les thérapies ciblées

Dr Nathalie Meneveau

CHU Besançon – Institut Régional Fédératif du Cancer de Franche-Comté

Le 10/11/2017

Les traitements hormonaux dans le cancer du sein: 120 ans d’histoire

1896 1958 1963 1976 1980 1990 2000 2015

Sir Georges Thomas Beatson Rémission après ovariectomie Lancet 1896; 2: 104-107, 162-167.

Tamoxifene versus diethylstilbestrol Dans le cancer du sein avancé Ingle NEJM 1981

Synthèse du 1er anti estrogène (ethamoxyltriphénol)

Synthèse tamoxifène

Effet anti prolifératif du tamoxifène Lippman

Essais adjuvants

NIH conference consensus : 5 ans tamoxifene

Anti-aromatases

Thérapies ciblées+HT

THERAPIES CIBLEES ORALES

• EVEROLIMUS

– Inhibiteur de la voie m-TOR

• PALBOCICLIB

– Anti CDK 4/6

• INDICATIONS

– Cancer du sein M+ RH+ HER2-

Inhibition de la voie mTOR

Everolimus

Everolimus

Inhibiteur sélectif de la protéine mTORC1: • Inhibe la prolifération des cellules tumorales • Inhibe l’angiogénèse :

• Directement par action sur cellules endothéliales • Indirectement par action sur les facteurs de croissance

VEGF • Induit l’apoptose • Réduit le métabolisme cellulaire

EVEROLIMUS: AMM

• Cancer du sein M+ RH+ HER2-

• 1ère ligne

• Association avec EXEMESTANE

8

Posologie

10

AFINITOR® : Posologie (1)

Le traitement par AFINITOR® doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

12

(1) Résumé des Caractéristiques du Produit AFINITOR®. Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR®

Dose recommandée : 10 mg/j

Une réduction de dose et/ou interruption temporaire du traitement peut être nécessaire. - Effets indésirables de Grade 1 : une adaptation de dose n’est généralement pas nécessaire. - Si diminution de posologie, la dose recommandée est de 5mg/j et ne doit pas être inférieure à 5mg/j.

.

En cas d’effets indésirables graves et/ou mal tolérés suspectés d’être

liés au traitement

AFINITOR® : Ajustement de posologie en cas d’effets indésirables(1)

Ajustements éventuels de doses

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(1) Résumé des Caractéristiques du Produit AFINITOR®. Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR ®

Vaccinations

•La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée.

• La vaccination au cours d’un traitement par AFINITOR® peut être

moins efficace.

•L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement

par AFINITOR®.

Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins

anti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccin

antipoliomyélitique oral, BCG

Interactions médicamenteuses (1)


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Produits susceptibles de modifier les concentration d’everolimus

•Everolimus : substrat du CYP3A4 et de la • glycoprotéine P (PgP). •

L’absorption puis l’élimination de • l’Everolimus peuvent être influencées par les produits • qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP.

Interactions médicamenteuses (1)


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INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

• INHIBITEURS

– Kétoconazole

– Fluconazole

– Erythromycine

– Vérapamil

– Diltiazem

– Pamplemousse

• Risque de toxicité

• INDUCTEURS

– Corticoides

– Rifampycine

– Carbamazépime

– Phénobarbital

– Millepertuis

• Diminution efficacité

Prise en charge des effets

indésirables

50

Pneumopathies non infectieuses (PNI)

Ulcérations buccales

Infections

Effets indésirables gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements)

Effets indésirables biologiques & hématologiques

Autres effets indésirables

EFFETS INDESIRABLES

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• Toux

• Dyspnée

• Epanchement pleural

• Hypoxie

Pneumopathie non infectieuse (PNI)


Description clinique (1)

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CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events.

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Signes radiologiques en « verre dépoli »

caractéristiques des PNI


Classifications CTCAE (3)

(3) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.03-06 juin 2010 Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR ®

• Modifications radiologiques sans symptôme ou accompagnées de symptômes

mineurs :

Pas de modification de posologie.

• En d’une symptomatologie modérée (Grade 2) ou sévère (Grade 3):

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Prise en charge spécifique de la PNI et ajustement de dose (1,2)

(1) Résumé des Caractéristiques du Produit AFINITOR®. (2) Notice AFINITOR® : information de l’utilisateur. Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR®.

CONSEILS A DONNER A VOTRE PATIENT

Interruption du traitement nécessaire jusqu’à

amélioration des symptômes à un grade ≤1.

Aphtes

Stomatite

Mucite



Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR ®

Classifications CTCAE (3) Description clinique (1)

(1) Résumé des Caractéristiques du Produit AFINITOR®. (3) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.03-06 juin 2010

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Faire un bain de bouche après

chaque repas.

Les agents antifongiques ne doivent

pas être utilisés, sauf si une infection

fongique a été diagnostiquée.

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Prise en charge spécifique des ulcérations buccales (aphtes, stomatites, mucites) (1,4,6)

Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR®

CONSEILS A DONNER A VOTRE PATIENT pour prévenir les aphtes, stomatites, mucites

• AFINITOR® possède des propriétés immunosuppressives et il peut prédisposer les patients aux infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires, comprenant les infections par des agents pathogènes opportunistes.

• Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d’autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu’aspergillose ou candidose, et les infections virales notamment des cas de réactivation d’hépatite virale B, ont été décrites chez des patients traités par AFINITOR®.

• Certaines de ces infections ont été sévères (conduisant par exemple à une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois d’issue fatale.


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Infections

(1) Résumé des Caractéristiques du Produit AFINITOR®. (3) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.03-06 juin 2010 Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR ®


Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d’infection avec AFINITOR®. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérison complète doit être obtenue

avant l’instauration d’un traitement par AFINITOR®.

Au cours d’un traitement par AFINITOR®, il convient d’être vigilant aux signes et symptômes d’infection : • si une infection est diagnostiquée, un traitement approprié doit être

instauré dans les plus brefs délais et l’arrêt temporaire ou définitif d’AFINITOR® doit être envisagé.

• si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est fait, le traitement par AFINITOR® doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.

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Infections


(1) Résumé des Caractéristiques du Produit AFINITOR®. (2) Notice AFINITOR® : information de l’utilisateur Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR ®

Prise en charge des infections (1, 2)


• Des effets indésirables gastro-intestinaux sont très fréquemment observés sous AFINITOR® : nausées, vomissements, diarrhées.

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Effets indésirables gastro-intestinaux

(1) Résumé des Caractéristiques du Produit AFINITOR®. (3) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.03-06 juin 2010 Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR®



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Effets indésirables gastro-intestinaux

(4) Cancer info. Comprendre la chimiothérapie. Collection Guides d’information. Méthode SOR. Réédition actualisée 2008. Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR®

CONSEILS A DONNER A VOTRE PATIENT (4)

CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events. Hgb : Hémoglobine ; LIN : Limite Inférieure de la Normale ; LSN : Limite Supérieure de la Normale.

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Effets indésirables biologiques

(3) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.03-06 juin 2010 Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR®


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Effets indésirables hématologiques


(3) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 4.03-06 juin 2010 Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR ®

CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events. Hgb : Hémoglobine ; LIN : Limite Inférieure de la Normale .

Lors d’atteintes de la peau et des ongles le patient doit :

• appliquer régulièrement une crème adoucissante et hydratante ;

• utiliser des savons doux sans alcool.

Pour éviter l’apparition d’atteintes de la peau et des ongles, il est

conseillé au patient de :

• porter des chaussures confortables et des gants de protection pour le

jardinage et les travaux ménagers ;

• couper court ses ongles afin d’éviter qu’ils ne se fissurent ou se soulèvent.



Modifications de la peau et des ongles (1,4)

• Le traitement peut avoir des effets indésirables sur la peau et, parfois, les ongles.

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(1) Résumé des Caractéristiques du Produit AFINITOR®. (4) Cancer info. Comprendre la chimiothérapie. Collection Guides d’information. Méthode SOR. Réédition actualisée 2008.


Pour soulager l’éruption cutanée :

• les effets indésirables du traitement régressent habituellement

de manière spontanée ;

• des soins locaux peuvent parfois être nécessaires..



Rash cutané (5)

• Le rash cutané correspond à des éruptions de boutons et plaques rouges. Celles-ci peuvent être localisées sur le tronc ou le visage et se présenter sous différents formes : éruption « acnéique » ; infections de type « herpétique » ; petites taches rosées légèrement surélevées ; démangeaisons (prurit).

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(5) Mateus C et al. Effets cutanés des nouvelles molécules en cancérologie. La revue de médecine interne. 2009;30:401-10.


Pour faire face à la fatigue, le patient doit adapter sa vie quotidienne, par

exemple :

• fixer ses priorités journalières et hebdomadaires ;

• garder l’énergie pour ce qui tient à cœur ;

• prévoir des moments de repos dans la journée ou dans la semaine ;

• déléguer certaines tâches (cuisine, ménage, courses, etc.) à l’entourage

ou aux professionnels d’aide à domicile.



Fatigue (6)

• La fatigue a des répercussions importantes sur les activités quotidiennes, ainsi que sur la qualité de vie. C’est pourquoi

il faut s’en préoccuper dès qu’elle apparaît.

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(6) Fatigue et cancer. Guide d’information et de dialogue à l’usage des personnes malades et de leurs proches. Méthode SOR. 2005 Pour une information complète, se reporter au RCP AFINITOR ®

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Signes d’alerte

(2) Notice AFINITOR® : information de l’utilisateur

Signes d’alerte (2)

Quand votre patient doit-il vous contacter d’urgence? Votre patient doit vous contacter immédiatement si il présente l’un des effets indésirables

graves suivants :

Inhibition du cycle cellulaire via les CDK 4/6 PALBOCICLIB

Voie Cycline D-CDK4/6-RB • Régule la progression du cycle cellulaire et présente fréquemment des anomalies

dans les cancers

• Une activité augmentée du complexe cycline D-CDK4/6 survient dans les cancers

– Surexpression/amplification de la cycline D

– Mutations et amplifications de CDK4/6

– Perte des inhibiteurs de CDK4/6 : p16 (INK4A/CDKN2A), KIP

– Dans les RH+, absence de perte Rb

• Association avec la résistance à l’hormonothérapie dans les cancers luminaux

• Buckley MF, et al. Oncogene. 1993;8:2127-2133. • Dickson C, et al. Cancer Lett. 1995;90:43-50.

CDK4/6 représentent une cible dans les cancers du sein luminaux

Choi et al Oncogene 2014

CDK4/6

Palbociclib

Palbociclib

Palbociclib : Ibrance

• Les oestrogènes stimulent la prolifération cellulaire

• Le CDK4/6 est activé par la cycline D

• Le complexe entraine une perte de contrôle de la prolifération

• Ibrance: Inhibiteur oral, hautement sélectif de CDK4/6

• Bloque la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S

• Fry DW, et al. Mol Cancer Ther. 2004;3:1427-1438.

• Menu E, et al. Cancer Res. 2008;68:5519-5523.

• Sutherland RL, Musgrove EA. Breast Cancer Res. 2009;11:112.

Lancet January 2015

PFS

n= 165

Palbociclib + Letrozole

(N=84)

Letrozole Alone (N=81)

Number of PFS events (%) 41 (48.8%) 59 (72.8%)

Hazard ratio (95% CI) 0.488 (0.319–0.748)

mPFS [months] (95% CI) 20.2 (13.8–27.5) 10.2 (5.7–12.6)

INDICATIONS

• 1ère ligne M+

– En association avec une anti- aromatase si absence d’AI en adjuvant

• 2ème ligne

– En association avec le Fulvestrant après évolution sous anti aromatases +/-Evérolimus

POSOLOGIE IBRANCE

• 3 dosages:

– 125 mg, 100 mg, 75 mg

• Posologie standart:

– 125 mg/ jour, soit un cp par jour

• J1 à J21

• Repos J21 à J28

– 100mg/j ou 75mg/j en cas de toxicités

IBRANCE: TOXICITES

• Très fréquentes:1/10

– Hématologiques+++

– Stomatite, nausées, diarrhées, vomissements

– Fatigue

– Rash

– Alopécie

– Sècheresse cutanée

IBRANCE :TOXICITES

• Peu fréquentes: 1/100

– Neutropénie fébrile

– Anorexie

– Dysgueusie

– Affections oculaires

– Epistaxis

– Fièvre

– Elévation des ASAT et ALAT

Dose recommandée

125 mg/jour

1ère réduction

100 mg/jour

2ème réduction 75 mg/jour*

Posologies

Palbociclib : Recommandations générales pour la prise en charge des

toxicités non-hématologiques

Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0

*Si une réduction posologique supplémentaire en dessous de 75 mg/jour est nécessaire, interrompre le traitement

Aucun ajustement posologique nécessaire

Grade 1/2

Suspendre jusqu’à résolution des symptômes à :

• un grade ≤ 1

• un grade ≤ 2 (s’il n’est pas considéré comme un risque de sécurité d’emploi pour le patient)

Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure

Toxicité non hématologique de grade ≥ 3 (en cas de persistance malgré un traitement médical)

Dose recommandée

125 mg/jour

1ère réduction

100 mg/jour


• Ajustements posologiques

Résumé des Caractéristiques du Produit. Ibrance®

Palbociclib : Recommandations générales pour la prise en charge des toxicités

hématologiques



Aucun ajustement posologique nécessaire

Grade 1/2

Dose recommandée

125 mg/jour

1ère réduction

100 mg/jour


• Ajustements posologiques

Résumé des Caractéristiques du Produit. Ibrance®

Palbociclib : Recommandations générales pour la prise en charge des toxicités

hématologiques



Suspendre palbociclib et l’initiation du cycle suivant jusqu’à une récupération à un grade ≤ 2 (≥ 1 000/mm3)

Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure

Grade 4

Grade 3 NANb (< 1000 à 500 mm3)

+ fièvre ≥ 38,5 °C et/ou infection

b. NAN : Grade 1 : NAN < LIN - 1 500/mm3 ; Grade 2 : NAN 1 000 - < 1 500/mm3 ; Grade 3 : NAN 500 - < 1 000/mm3 ; Frade 4 : NAN < 500/mm3.

Mme N, métastatique foie et os, débute un traitement par Fulvestrant + Palbociclib le 15 septembre 2016

• Le 30 septembre, sa NFP retrouve des PNN à 0,7 G/L, elle va par ailleurs très bien

• Le 7 octobre, sa NFP retrouve des PNN à 0,6 G/L, elle va par ailleurs très bien

Palbociclib : Toxicité, cas pratiques

Que faites-vous ? ?

1. Vous arrêtez immédiatement le palbociclib

2. Vous introduisez des facteurs de croissance

3. Vous la rassurez et prévoyez de la revoir à J28 avec une nouvelle NFP

Mme N, métastatique foie et os, débute un traitement par Fulvestrant + Palbociclib le 15 septembre 2016

• Le 30 septembre, sa NFP retrouve des PNN à 0,7 G/L, elle va par ailleurs très bien

• Le 7 octobre, sa NFP retrouve des PNN à 0,6 G/L, elle va par ailleurs très bien

• Le 14 octobre, à J28 sa NFP retrouve des PNN à 1,1 G/L, elle va par ailleurs très bien


Que faites-vous ? ?

1. Vous reprenez le palbociclib à pleine dose

2. Vous introduisez des facteurs de croissance

3. Vous reprenez le palbociclib à dose réduite

• Les 3 raisons de diminuer la dose :

Toxicité hématologique grade 4 ou grade 3 accompagnée de signes infectieux et/ou fièvre

Toxicité hématologique grade 3 ne récupérant pas en 7 jours ou récidivante

Toxicité non hématologique ≥ grade 3 malgré un traitement symptomatique adapté

• Il faut s’habituer à avoir des patientes dont les PNN trainent autour de 1 200/mm3….

• Les facteurs de croissance hématopoïétiques ne sont pas recommandés


Toxicités essentiellement hématologiques

Neutropénies de grade 3 fréquentes mais très rarement fébriles

En conclusion : Que faut-il retenir ?

Conclusion

Algorithme ER-positive/Her2-negative

Traitement

Chimiotherapie

HT 1ère ligne

HT 2ème ligne

HT 3ème ligne

HT + TC 1ère ligne

HT +TC 2ème ligne

HT +TC 3ème ligne

CONCLUSION

• La chimiothérapie est réservée aux patientes en crise viscérale

• L’hormonothérapie reste une arme très utile seule

• Mais les thérapies ciblées orales ont complètement modifié notre prise en charge du cancer du sein métastatique avec de nouvelles toxicités à apprendre à gérer

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