AGRESSIONS VASCULAIRES ET REPONSES TISSULAIRES

Unité INSERM ERI 22

Dr Giampiero BRICCA

AGRESSIONS VASCULAIRES ET REPONSES TISSULAIRES

Unité INSERM ERI 22

Dr Giampiero BRICCA

Agressions chroniques

athérome

vieillissement

hypertension

Agressions aiguës

infectieuses et immunitaires SEPSIS

pharmacologiques

mécaniques

Agressions chroniques

athérome

vieillissement

hypertension

Agressions aiguës

infectieuses et immunitaires SEPSIS

pharmacologiques

mécaniques

TGF-

SRA

TGF-

SRA

CHOC SEPTIQUE :

RÔLE DU TGF-DANS LES ALTERATIONS CIRCULATOIRES

Bonnet J.-M., Allaouchiche B., Benredouane K., Lanz T., Li J.-Y, Langlois D.Bonnet J.-M., Allaouchiche B., Benredouane K., Lanz T., Li J.-Y, Langlois D.

L'état de choc Agressions vasculaires :

atteintes macro- et micro-circulatoires• chute du débit cardiaque• vasodilatation artérioveineuse• Hyporéactivité vasculaire

• hypoperfusion tissulaire >>> carence tissulaire aiguë en O2

Réponses tissulaires

Persistance de l'ischémie tissulaire • effet cytotoxique direct des catabolites tissulaires• apparition de lésions cellulaires hypoxiques • réaction inflammatoire systémique • aggravation les lésions viscérales

« augmentation de la production de monoxyde d'azote »« augmentation de la production de monoxyde d'azote »

Le monoxyde d’azote « NO »

• Produit par l’enzyme NO synthase (NOS)

• Trois isoformes – Constitutives

• la forme endothéliale (eNOS)• forme neuronale (nNOS)

– Inductible (iNOS)

Voie de la iNOS

Sepsis

TNF, IL1, IL6, LPS

iNOS

NO

Vasodilatation-Hypotension-Baisse de la perfusion

(foie, rein, intestin)

Défaillance multi-viscérale

TGF bétaIL10, IL 1ra

+

-

+

Zamora & Vodovotz 2005

Effet du TGF-sur l’hypotension induite

par les LPS chez le rat Perrella et al.,

Proc. Natl. Sci. 1996

Le TGF-

Peut prévenir la chute de tension chez des rats en choc

N’induit pas d’hypertension après injectionInhibe l’expression de la iNOS Mécanisme?

Pas d’action sur la NOS constitutive?

Pas de suivi de la cinétique du NO

Hypothèses

• Le TGF- contribue à l’amélioration des paramètres

circulatoires généraux

• Le TGF- contribue à l’amélioration de la perfusion

tissulaire

• Le TGF- Inhibe de façon sélective la iNOS

• La diminution de l’expression du TGF- au cours du

sepsis favorise le développement du choc

• La modulation pharmacologique de la voie du TGF-

permet de moduler l’évolution du sepsis

Objectifs

• Suivre la cinétique de la production de NO dans le sepsis

• Vérifier les effets du TGF- sur les paramètres circulatoires généraux

• Identifier les mécanismes de l’effet d’inhibition par le TGF- de la vasoplégie induite par les LPS

• Vérifier l’implication de l’inhibition de la iNOS / cNOS par le TGF- sur la perfusion tissulaire

• Evaluer l’intérêt des modulateurs pharmacologiques de la voie du TGF-

ALTERATIONS TISSULAIRES

Débitmétrie (ultrasons)

Paramètrescardio-

vasculaires

microcirculation hépatique

Effetsrégionaux

Effetssystémiques

LPS

Débit aortique

iNOS, cNOSTGF-βangiotensinogèneSRAt

TGF-β, NO,angiotensinogène,ARP

ARNmTISSUSfoie, rein

Laser Doppler

ALTERATIONS FONCTIONNELLES CIRCULATOIRES

sonde à NO

foie

aorte abdominale

NO

METHODES :METHODES :

Survie au sepsisCinétique de la production de NOAltérations macro- et microcirculatoiresLésions tissulaires

groupes de souris :

Souris témoinsSouris invalidées pour la voie du TGF-β (cellules musculaires lisses vasculaires)Souris traitées Tamoxifène ( TGF-β)

EVALUATION

Mise en place de la sonde de débitmétrie sur l’aorte abdominale et réalisation de quelques mesures

Résultats escomptés

Proposer de nouvelles thérapeutiques médicales en rapport avec le NO et le TGF- susceptibles de moduler les réponse macro- et microcirculatoire pour améliorer le pronostic souvent sombre des patients en choc septique