ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES 2003-2004 (1) · Rev Med Liege 2004; 59 : 6 : 385-402 Comme il est de...

Rev Med Liege 2004; 59 : 6 : 385-402

Comme il est de tradition (1), nous présen-tons, dans cette revue annuelle consacrée auxactualités thérapeutiques, les nouvelles molé-cules originales disponibles depuis peu sur lemarché en Belgique, dans différents domainestouchant, de près ou de loin, à la médecineinterne. Les nouveaux médicaments concernantla pédiatrie, la gynécologie et la cancérologie neseront pas discutés dans cet article. Nous centre-rons surtout notre attention sur les médicamentsconcernant des pathologies fréquemment ren-contrées, notamment en médecine générale. Lecas échéant, nous mentionnerons également cer-taines nouvelles présentations ou indications demédicaments déjà commercialisés.

1) DOMAINE CARDIO-VASCULAIRE

L’hypertension artérielle continue à présenterun intérêt important pour l’industrie pharmaceu-tique compte tenu de la forte prévalence de lamaladie, de la complexité de sa physiopatholo-gie permettant plusieurs sites d’action spéci-fique et des difficultés d’obtenir les valeurscibles chez la plupart des patients (2). Rappelonsqu’il est généralement admis qu’un tiers seule-ment des patients hypertendus sont diagnosti-qués, que parmi ceux-ci un tiers seulement sont

traités et, enfin, que parmi ces derniers un tiersatteignent les valeurs cibles. Plusieurs classesmédicamenteuses peuvent être utilisées enmonothérapie, mais il est souvent nécessaire dedevoir recourir à des associations thérapeutiquespour obtenir l’effet hypotenseur escompté etatteindre les valeurs cibles, en particulier pour lapression systolique. Classiquement, uneapproche incrémentale pas à pas était recom-mandée dans laquelle on ne passait à une asso-ciation de deux médicaments que lorsque lepremier médicament, à dose optimale, s’avéraitinsuffisant. Cependant, il est maintenant admisqu’une bithérapie d’emblée, associant deuxmédicaments à faibles doses, peut être considé-rée comme une alternative à une monothérapie,dans le but d’accroître l’efficacité par l’effetsynergique des deux molécules utilisées etd’améliorer la tolérance par la réduction desposologies de chaque composant (2). Pratique-ment toutes les combinaisons fixes sur le mar-ché comportent un diurétique auquel est associétantôt un bêta-bloquant, tantôt un inhibiteur dusystème rénine-angiotensine.

L’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone occupe une place de premier choixen pathologie cardio-vasculaire. Ce système encascade peut être inhibé à plusieurs niveaux suc-cessifs par des inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC), par desantagonistes spécifiques des récepteurs AT1 del'angiotensine II ("sartans") et par des antago-nistes de l’aldostérone (spironolactones). Outre

(1) Exposés de clôture des Journées d'Enseignementpostuniversitaire de la Faculté de Médecine, présentésle 17 mai 2003 et le 16 mai 2004.(2) Professeur, Université de Liège, Chef de Service,Service de Médecine interne générale et Service deDiabétologie, Nutr i t ion et Maladies métabol iques,Département de Médecine.

ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES 2003-2004 (1)

RÉSUMÉ : Les principales nouveautés médicamenteuses enre-gistrées et/ou commercialisées en Belgique au cours de la der-nière année dans les différents domaines de la médecine internesont décrites, en attirant plus particulièrement l'attention surl'originalité de chaque molécule et sur ses modalités d'utilisa-tion en pratique clinique. L’efficacité et la sécurité de ces nou-velles molécules ont été évaluées dans des essais cliniquescontrôlés en accord avec les exigences de la médecine factuelle.La plupart de ces nouvelles thérapies font actuellement l’objetd’importantes investigations complémentaires pour démontrerleur effet à plus long terme, sur des cohortes importantes depatients et en utilisant des critères de jugement fort.

NEW ADVANCES IN DRUG THERAPY IN 2003-2004SUMMARY : The most important drugs registered and/orlaunched in Belgium during the last year in the various disci-plines of internal medicine will be briefly described. The maincharacteristics of each molecule and its modalities of appro-priate use in clinical practice will be emphasized. Both the effi-cacy and safety of these new drugs have been evaluated inrandomised controlled trials according to the evidence-based-medicine criteria. Most of them are currently studied in orderto further demonstrate their potential benefit on a long-termbasis, in large cohort of patients and using hard clinical end-points.KEYWORDS : Evidence-based medicine - Internal medicine - Newdrugs - Pharmacotherapy - Randomised clinical trials

A. J. SCHEEN (2)

385

A la mémoire du Professeur Henri Van Cauwenberge,

Fondateur des Actualités Thérapeutiques,

le Maître qui a suscité mon intérêt pour

la pharmacologie clinique et la thérapeutique.

dans le traitement de l’hypertension artérielle,l’inhibition du système rénine-angiotensine adémontré son intérêt dans le traitement de l’in-suffisance cardiaque, du post-infarctus (actionbénéfique sur le remodelage du myocarde) et dela néphropathie diabétique (réduction de lamicroalbuminurie, de la protéinurie et de ladiminution de la filtration glomérulaire). Parailleurs, des sous-analyses de plusieurs grandesétudes de prévention cardio-vasculaire ont mon-tré que la prescription d’un IEC ou d’un sartanchez un sujet hypertendu permet de réduire l’in-cidence ultérieure de diabète de type 2 de l’ordrede 25 % (3). Cet effet intéressant est en cours deconfirmation dans plusieurs grandes étudesprospectives utilisant l’incidence de diabète detype 2 comme critère d’évaluation principal(études DREAM, NAVIGATOR, ONTARGET-TRANSCEND).

Le perindopril (Coversyl®, Servier) a démon-tré récemment son utilité, à la dose de 8 mg/jour,à réduire les accidents cardio-vasculaires chezdes patients présentant une coronaropathiestable; les résultats de l’étude EUROPA ont déjàété présentés dans la revue dans la rubrique«L’étude clinique du mois» (4). Une combinai-son fixe perindopril – indapamide, commerciali-sée sous le nom de Preterax® (Servier), estdisponible depuis peu en Belgique. Il s’agit de laseule combinaison fixe dans laquelle le diuré-

tique n’est pas de l’hydrochlorothiazide, d’abordutilisé à la dose de 25 mg, puis plus récemmentà la dose de 12,5 mg dans les différentes spécia-lités sur le marché. Le Preterax® contient 2 mgde perindopril et une faible dose d’indapamide,à savoir 0,625 mg (soit un quart seulement de ladose d’indapamide contenue dans le Fludex®).En combinaison avec un IEC (ou un sartan),l’effet synergique fait en sorte qu’une très faibledose de diurétique est suffisante pour faire béné-ficier d’un abaissement supplémentaire de lapression artérielle, tout en évitant les effets indé-sirables subjectifs (diurèse forcée) ou métabo-liques (détérioration de la tolérance au glucoseet du profil lipidique) décrits avec les plus fortesdoses de diurétiques. Cette association fixe adéjà fait l’objet de 13 études cliniques contrôléesportant sur plus de 6.500 patients hypertendusavec comparaison versus un placebo ou diversantihypertenseurs en monothérapie (aténolol,énalapril, losartan, irbésartan) (5). Par contre, iln’existe aucune étude de prévention cardio-vas-culaire avec ce diurétique, contrairement auxnombreuses études rapportées avec l’hydrochlo-rothiazide ou, tout récemment, avec la chlortha-lidone qui a démontré des effets protecteursremarquables dans l’étude ALLHAT déjà discu-tée dans la rubrique «L’étude clinique du mois»de la revue (6). Une grande étude (ADVANCE)est actuellement en cours visant à estimer l’effet

A.J. SCHEEN

Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402386

TABLEAU I : ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS AT1 DE L’ANGIOTENSINE II COMMERCIALISÉS EN BELGIQUE, SEULS OU EN ASSOCIATION AVEC DE L’HYDRO-CHLOROTHIAZIDE (HCT ) À FAIBLE DOSAGE 12,5 MG.

Molécules Nom Firme Présentations

1) Monothérapie

Candésartan Atacand® AstraZeneca co 8 et 16 mgEprosartan Teveten® Solvay co 600 mgIrbésartan Aprovel® Sanofi-Synthelabo & BMS co 75, 150 et 300 mgLosartan Cozaar® Merck Sharp & Dohme co 50 et 100 mg

Loortan® Therabel co 50 et 100 mgOlmesartan Belsar® Menarini co 10, 20 et 40 mg

Olmetec® Sankyo co 10, 20 et 40 mgTelmisartan Micardis® Boehringer Ingelheim co 20, 40 et 80 mg

Kinzamono® Bayer co 20, 40 et 80 mgValsartan Diovane® Novartis co 80 et 160 mg

2) Combinaison avec hydrochlorothiazide (HCT)

Candésartan Atacand Plus® AstraZeneca co 16 mg + HCT 12,5 mgIrbésartan Co-Aprovel® Sanofi-Synthelabo & BMS co 150 et 300 mg + HCT 12,5 mgLosartan Cozaar Plus® Merck Sharp & Dohme co 50 et 100 mg + HCT 12,5 mg

Loortan Plus® Therabel co 50 et 100 mg + HCT 12,5 mgTelmisartan Micardis Plus® Boehringer Ingelheim co 80 mg + HCT 12,5 mg

Kinzalkomb® Bayer co 80 mg + HCT 12,5 mgValsartan Co-Diovane® Novartis co 80 mg + HCT 12,5 mg

hypotensif d’un traitement avec Preterax‚ etd’un contrôle glycémique strict avec régime etUni Diamicron®(voir ci-dessous : domaine endo-crino-métabolique) sur les complications vascu-laires chez plus de 11.000 patients diabétiquesde type 2 suivis pendant 4,5 années (résultatsanalysés fin 2006) (7). Le protocole prévoitd’analyser les effets de chaque traitement sur lescomplications de macroangiopathie et demicroangiopathie, ainsi que l’interaction entreles deux traitements.

La classe cardio-vasculaire qui a fait l’objetdu plus grand développement au cours des der-nières années est, incontestablement, celle desantagonistes des récepteurs AT1 de l’angioten-sine II (tableau I) (8). De nouveaux sartans sontapparus sur le marché comme le telmisartan ouencore, plus récemment, l’olmésartan, de nou-veaux dosages des premiers sartans commercia-lisés sont devenus disponibles (losartan 100mg), les combinaisons des sartans avec l’hydro-chlorothiazide 12,5 mg se sont multipliées. Parailleurs, de nombreux essais cliniques contrôlésimportants ont été publiés récemment démon-trant l’efficacité des sartans (losartan, irbésar-tan, candésartan, valsartan) dans différentesindications, dont l’hypertension artérielle, l’in-suffisance cardiaque, la coronaropathie et lanéphropathie du patient diabétique de type 2.Les résultats de ces études - dont plusieurs ontdéjà fait l’objet de présentations dans la revuedont récemment ceux de l’étude CHARM (9) -devraient amener à l’extension des indicationsdes sartans à l’avenir, indications qui devraientse rapprocher de celles des IEC. Il faut cepen-dant reconnaître que, actuellement, il n’existevirtuellement pas d’études comparatives directesdémontrant indubitablement une supériorité dessartans par rapport aux IEC dans ces différentesindications. Par contre, quelques études ontdémontré l’intérêt potentiel de combiner un IECet un sartan, en particulier chez le patientdécompensé cardiaque réfractaire (CHARM) (9)ou chez le sujet diabétique de type 2 restantmicroalbuminurique sous IEC seul (10). Desétudes complémentaires sont en cours pourconfirmer l’efficacité et la sécurité de cette com-binaison qui, si elle pouvait paraître redondanteet donc inutile au départ, pourrait in fine s’avé-rer additive et donc potentiellement intéressante.

Le telmisartan, déjà commercialisé sous lenom de Micardis® par Boehringer Ingelheim(11), a été mis sur le marché belge par Bayersous le nom de Kinzamono®. De plus, l’associa-tion telmisartan 80 mg et d’hydrochlorothiazide12,5 mg connue sous le nom de Micardis Plus®,est dorénavant également disponible sous le nom

de Kinzalkomb® (12). Comme discuté récem-ment (12), plusieurs grands essais en cours quiimpliquent ensemble près de 50.000 patientsdevraient apporter rapidement des informationstrès utiles quant à la place à réserver au telmi-sartan parmi les différentes options thérapeu-tiques bloquant le système rénine-angiotensine.

L’olmésartan medoxomil (Belsar®, Menariniet Olmetec®, Sankyo) est un nouvel antagonistespécifique des récepteurs AT1 de l’angiotensineII. Il s’agit d’une pro-drogue qui est rapidementtransformée en un métabolite pharmacologique-ment actif, l’olmésartan, par les estérases de lamuqueuse intestinale et de la circulation portependant l’absorption au niveau du tractus gastro-intestinal (13). L’olmésartan absorbé est éliminéà la fois par voie rénale (environ 40 %) et parvoie hépato-biliaire (environ 60 %). Le médica-ment est présenté sous la forme de compriméspelliculés à 10, 20 et 40 mg. Il est indiqué dansle traitement de l’hypertension artérielle essen-tielle de l’adulte. L’olmésartan entraîne, de façondose-dépendante, une baisse prolongée de lapression sanguine artérielle chez le sujet hyper-tendu. Compte tenu d’une demi-vie d’élimina-tion finale de 10 à 15 heures après des dosesorales multiples, un bon contrôle sur les 24heures est obtenu avec une seule prise par jour.La dose initiale recommandée est de 10 mg, àaugmenter si nécessaire jusqu’à 20 mg et éven-tuellement 40 mg par jour, dose maximale. Il estconseillé de ne pas dépasser la dose de 20 mgpar jour chez les sujets âgés ou chez les patientsatteints d’insuffisance rénale. L’utilisation del’olmésartan chez le patient avec insuffisancerénale sévère (clairance de créatinine < 20ml/min) ou avec insuffisance hépatique n’est pasrecommandée. Comme pour les autres sartans,l’action antihypertensive s’exerce progressive-ment, devenant perceptible après 2 semaines etatteignant son maximum environ 8 semainesaprès le début du traitement. Cette évolution estimportante à prendre en considération lorsqu’ilest envisagé de modifier le schéma posologiquedu patient. Lorsque l’olmésartan est associé à undiurétique de la famille des thiazides, il existe uneffet additif sur la diminution de la pression arté-rielle et la co-administration est généralementbien supportée. La tolérance de l’olmésartan estexcellente et conforme à ce qui est attendu decette classe pharmacologique. Les contre-indi-cations et précautions d’utilisation sont aussicomparables à celles connues pour les autresantagonistes du système rénine-angiotensine.Les études comparatives avec d’autres antihy-pertenseurs révèlent une efficacité similaire oulégèrement supérieure de l’olmésartan en termes

ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES 2003-2004

Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402 387

de contrôle de la pression artérielle (13). Leseffets d’un traitement par olmésartan sur la mor-bidité et sur la mortalité ne sont pas encoreconnus.

Les antagonistes calciques de la famille desdihydropyridines continuent à occuper une placeimportante dans le traitement de l’hypertensionartérielle. En monothérapie, ils se sont révélésparticulièrement actifs chez les sujets âgéscaractérisés par une perte de la compliance de laparoi artérielle. En combinaison, ils peuvent êtreassociés à différents autres anti-hypertenseursdont les diurétiques et les bêta-bloquants. Lastratégie récente a visé à privilégier des molé-cules avec une demi-vie suffisamment longuepermettant de couvrir les 24 heures avec uneseule prise par jour ou, à défaut, des formesgaléniques adéquates permettant de rencontrercet objectif thérapeutique. Des études contrôléesrécentes, en particulier l’étude ALLHAT déjàprésentée dans la revue (6), ont montré un béné-fice similaire sur la morbidité et la mortalitéavec une dihydropyridine à longue durée d’ac-tion comme l’amlodipine (Amlor®) ou d’autresanti-hypertenseurs. La nifédipine (Adalat®), pre-mière dihydropyridine commercialisée, avaitune demi-vie relativement courte ce qui a néces-sité le recours au génie de la pharmacie galé-nique pour allonger sa durée d’action. La firmeBayer vient de mettre sur le marché l’Adalatoros® 60 mg, dont les caractéristiques ont étédiscutées en détail dans un article récent (14).Cette nouvelle formulation galénique permetune résorption du produit régulière, sans aucundes à-coups gênants et délétères rencontrés avecles capsules ordinaires et même les capsulesretard de nifédipine. Les effets indésirables(flush facial, céphalées) sont donc réduits. L’ef-ficacité est également améliorée, avec unnombre accru de patients hypertendus répon-deurs au traitement par nifédipine en monothé-rapie et une meilleure couverture sur 24 heuresassurée avec une seule prise par jour. Commediscuté récemment (14), l’efficacité de la nifédi-pine oros sur les complications cardio-vascu-laires a été démontrée dans l’étude INSIGHTchez plus de 6000 patients hypertendus, traitéssoit par nifédipine oros®, soit par une associationde diurétiques.

La barnidipine (Vasexten®, Fournier Pharma)est une nouvelle dihydropyridine présentée sousforme de gélules à libération prolongée conte-nant 10 ou 20 mg de produit actif. Cette molé-cule est caractérisée par une forte affinité pourles canaux calciques de type L des cellules mus-culaires lisses de la paroi vasculaire et par uneforte lipophilicité (15). La formulation galé-

nique offre l’avantage d’un début d’action pro-gressif, ce qui limite les effets indésirables liés àune vasodilatation trop drastique, et la liaisonforte et durable garantit un effet pharmacolo-gique et thérapeutique prolongé. Après uneadministration unique, l’effet antihypertenseurpersiste pendant toute la durée de l’intervalle de24 heures entre deux doses. Il n’existe pas detachycardie réflexe significative. Comme lesautres dihydropyridines, la barnidipine estneutre sur le plan métabolique avec absenced’effets négatifs sur le profil des lipidessériques, sur le taux de glucose plasmatique etsur les électrolytes sanguins. Le Vasexten® estindiqué dans le traitement de l’hypertensionartérielle essentielle légère à modérée, en mono-thérapie ou en association avec d’autres antihy-pertenseurs comme les bêta-bloquants ou lesIECs. Il est doté d’un bon profil de tolérance entermes d’incidence d’oedèmes, de flush, decéphalées ou d’hypotension orthostatique. L’im-pact de la barnidipine sur la morbidité ou la mor-talité cardio-vasculaire n’a pas encore été étudié,mais l’essai clinique ALLHAT (6) a montré quel’amlodipine, une autre dihydropyridine àlongue durée d’action, s’avère aussi efficacequ’un diurétique ou qu’un IEC en termes de pro-tection cardio-vasculaire chez le sujet hyper-tendu, en particulier chez le sujet âgé.

La thrombose veineuse profonde, avec lerisque d’embolie pulmonaire qui en résulte,reste une complication redoutée, notammentaprès chirurgie orthopédique des membres infé-rieurs. La prévention systématique par des basde contention et par des héparines de bas poidsmoléculaire a fortement réduit la fréquence decette complication. Les recherches se poursui-vent, cependant, pour développer des anti-thrombotiques encore plus efficaces, tout enprésentant un risque hémorragique limité. Lefondaparinux (Arixtra®, Sanofi-Synthelabo) estun inhibiteur synthétique (sel sodique d’un pen-tasaccharide sulfaté) et sélectif du facteur Xactivé (Xa) (16). L’activité antithrombotique dufondaparinux est le résultat de l’inhibition sélec-tive du facteur Xa par l’antithrombine III(ATIII). En se liant sélectivement à l’ATIII, lefondaparinux potentialise l’inhibition naturelledu facteur Xa par l’ATIII. L’inhibition du facteurXa interrompt la cascade de la coagulation, eninhibant aussi bien la formation de la thrombineque le développement du thrombus. Ce médica-ment est indiqué dans la prévention des événe-ments thrombo-emboliques veineux en chirurgieorthopédique majeure du membre inférieur, telleque fracture de hanche, prothèse de hanche ouchirurgie majeure du genou. Il est présenté sous

A.J. SCHEEN

Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402388

forme de seringue préremplie à 2,5 mg/0,5 ml.La posologie recommandée d’Arixtra® est de 2,5mg une fois par jour, administrée en post-opéra-toire par injection sous-cutanée profonde. L’éli-mination du fondaparinux se fait principalementpar voie rénale. L’accumulation de ce produit aété documentée en cas d’insuffisance rénalesévère de telle sorte que le médicament estcontre-indiqué en cas de clairance de créatinineinférieure à 30 ml/min. La dose initiale doit êtreadministrée 6 heures après la fin de l’interven-tion chirurgicale, après vérification de l’absencede saignement actif. Le traitement sera poursuivijusqu’à diminution du risque thrombo-embo-lique, habituellement jusqu’à déambulation dupatient, au moins pendant 5 à 9 jours après l’in-tervention. Chez les patients bénéficiant d’unechirurgie pour fracture de hanche, l’expériencemontre que le risque thrombo-embolique per-siste au-delà du 9ème jour post-opératoire. Arix-tra® diminue de façon significative la survenuedes événements thrombo-emboliques veineuxaprès chirurgie orthopédique lourde desmembres inférieurs, et ce par comparaison auxhéparines de bas poids moléculaire classique.Ainsi, l’analyse de l’ensemble des données desétudes cliniques contrôlées a montré qu’Arixtra®, à la dose recommandée, réduit signifi-cativement de 54 % l’incidence des événementsthrombo-emboliques veineux par rapport àl’énoxaparine dans les 11 jours suivant l’inter-vention, et ce quel que soit le type d’intervention(17). La majorité des événements du critère dejugement ont été diagnostiqués lors d’une phlé-bographie préprogrammée et étaient essentielle-ment constitués de thromboses veineusesprofondes distales. L’incidence des thrombosesveineuses proximales a été aussi significative-ment réduite, tandis que l’incidence des événe-ments thrombo-emboliques symptomatiques,incluant les embolies pulmonaires, n’était passignificativement différente entre les deuxgroupes. L’effet indésirable le plus fréquent d’untraitement par fondaparinux reste le risquehémorragique. Celui-ci est le plus importantchez des patients insuffisants rénaux (clairanceentre 30 et 50 ml/min), les sujets âgés de plus de75 ans et les sujets avec un poids corporel infé-rieur à 50 kg. Ces patients doivent être étroite-ment surveillés et les prescriptions posologiquesseront strictement respectées.

2)DOMAINE PULMONAIRE

Selon les dernières recommandations (18), letraitement de fond de la maladie asthmatique faitappel à une combinaison de bêta-2 mimétique à

longue durée d'action et de corticoïde, tous deuxsous forme inhalée. De façon à améliorer l’ob-servance thérapeutique, capitale pour la prise encharge adéquate de cette maladie, des spécialitéspharmaceutiques combinant ces deux médica-ments ont été mises sur le marché récemment. Ils’agit du Seretide® (Glaxo SmithKline) combi-nant du salmétérol (25 ou 50 µg par dose) et dufluticasone propionate (50 à 500 µg par dose) etdu Symbicort® (AstraZeneca) combinant du for-motérol (4,5 µg par dose) et du budénoside (160µg par dose) (19).

Une autre façon d’obtenir un effet bronchodi-latateur est de bloquer les récepteurs muscari-niques à l’acétylcholine dans les bronches.L’effet bronchodilateur obtenu par la moléculede référence qu’est l’ipatropium (Atrovent®) estcependant nettement moins marqué dansl’asthme que celui obtenu avec les bêta-2 mimé-tiques. Par contre, chez le patient avec broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO),l’effet obtenu avec les anticholinergiques estremarquable de telle sorte que ce type de médi-caments doit être réservé en priorité aux patientsprésentant cette pathologie (20). Il peut être uti-lisé en combinaison avec des bêta-2 mimétiquesà courte durée d’action, utilisation facilitée parla mise sur le marché de plusieurs spécialitéscombinant les deux molécules (Duovent®, Com-bivent®).

Un nouveau médicament appartenant auxanticholinergiques vient d’être commercialisé,le tiotropium (Spiriva®, Boehringer Ingelheim,Pfizer). Par rapport à l’ipatropium, le tiotropiumprésente plusieurs avantages (21). Il se caracté-rise essentiellement par une spécificité plusimportante pour les récepteurs muscariniquesM3 bronchiques alors qu’il inhibe moins lesrécepteurs M2. Par ailleurs, il présente uneaction plus longue que l’ipatropium, en produi-sant une bronchodilatation d’au moins 24heures, ce qui autorise une seule administrationpar jour. Le tiotropium est conditionné engélules à inhaler de 22,5 µg de produit actif.Cette gélule est administrée par inhalation aumoyen d’un dispositif spécifique (Handi-haler®)dont le déclenchement est initié par l’inspirationde façon à faciliter et optimaliser l’administra-tion. La dose délivrée, qui correspond à ce quisort réellement de l’inhalateur, est de 10 µg paradministration. De nombreuses études cliniquesont montré son efficacité et sa bonne tolérancedans le traitement de fond de patients atteints deBPCO modérée à très sévère. Le tiotropiumaméliore la fonction respiratoire, la dyspnée et laqualité de vie, et il réduit la fréquence des exa-cerbations chez les patients souffrant de BPCO.


Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402 389

Il a acquis une place de choix dans l’arsenal thé-rapeutique des patients avec BPCO et cela dès lestade modéré (stade II selon le GOLD 2003)(20). C’est dans cette dernière indication qu’ilest remboursé en Belgique depuis le 1er mars2004. Le principal effet indésirable est la séche-resse de bouche, rencontrée dans 14 % des casmais entraînant exceptionnellement l’arrêt dutraitement. Ce médicament sera prochainementprésenté en détail dans la rubrique «le médica-ment du mois» de la revue (22). On peut déjàimaginer que l’association d’un bêta-2 mimé-tique à longue durée d’action avec un anticholi-nergique à effet prolongé devrait bientôt occuperune place privilégiée dans la prise en charge dupatient avec BPCO (21).

3) DOMAINE DIGESTIF

Les dernières années ont vu la confirmationde l’émergence des inhibiteurs de la pompe àprotons qui ont progressivement supplanté lesantagonistes antihistaminiques H2 dans toutesles pathologies d’oesophagite ou d’ulcère pep-tique et de l’importance de dépister et d’éradi-quer Helicobacter pylori, de façon à limiter lerisque de récidive de la maladie ulcéreuse, grâceà une combinaison appropriée d’antibiotiques.

Les avancées récentes les plus importantesdans le domaine digestif concernent le traite-ment de l’hépatite virale de type C (VHC),

pathologie dont la prévalence reste élevée etdont les conséquences peuvent être gravissimes(évolution vers la cirrhose terminale et vers l’hé-patocarcinome) (23). Le traitement doit être ini-tié et suivi par un médecin expérimenté dans laprise en charge des patients avec hépatite chro-nique C active. Le traitement de choix consisteactuellement en une association d’interféron alfainjecté sous une forme pégylée par voie sous-cutanée et de ribavirine administrée per os. Lapégylation permet de prolonger la demi-vie, cequi autorise une seule injection par semaine, parcomparaison à trois injections par semaine avecl’interféron non pégylé (Intron A®) Ce procédépermet également d’obtenir des taux plasma-tiques d’interféron plus stables, ce qui contribueà améliorer l’efficacité contre VHC et à réduireles effets indésirables (frissons, fièvre, ...). Ilexiste deux spécialités d’interféron alfa pégylé,le Pegintron® (Schering-Plough) et le Pegasys®

(Roche). Les principales caractéristiques de cesdeux préparations sont résumées dans le tableauII. Pegintron® est un dérivé conjugué covalentd’interféron alfa-2b recombinant (obtenu à par-tir d’un clone d’E. Coli qui abrite un plasmidehybridé par génie génétique renfermant un gèned’interféron alfa-2b humain leucocytaire) avecle monométhoxypolyéthylène glycol (PEG)(24). Il est présenté sous forme de flacons depoudre de 50, 80, 100, 120 et 150 µg, ce qui per-met un ajustement posologique individuel en

A.J. SCHEEN

Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402390

TABLEAU II : COMPARAISON DES CARACTÉRISTIQUES DES DEUX INTRONS ALPHA PÉGYLÉS UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DES HÉPATITES C CHRONIQUE,IDÉALEMENT EN ASSOCIATION AVEC LA RIBAVIRINE.

Molécule Peginterféron alfa-2b Peginterféron alfa-2a

Nom commercial Pegintron® Pegasys®

Firme Schering-Plough Roche

Poids moléculaire 12 kD 40 kD

Caractéristique Linéaire Branché

Tmax 20 heures 72-96 heures

T1 /2 élimination 54 heures 50-130 heures

Cmax/Cmin 20-40 1,5-2,0

Présentations Flacons poudre 50, 80, 100, 120 et 150 µg Seringues pré-remplies 135 et 180 µg

Voie d’administration Sous-cutanée Sous-cutanée

Fréquence d’administration 1 x par semaine 1 x par semaine

Posologie Ajustée en fonction du poids 180 µg/semaine (135 µg si mauvaise tolérance)

fonction du poids du patient. La posologierecommandée est de 1,5 µg/kg/semaine en com-binaison avec la ribavirine et de 0,5 à 1,0µg/kg/semaine en monothérapie. Pegasys® est uninterféron alfa-2a pégylé résultant de la conju-gaison du PEG avec l’interféron alfa-2a. Il estprésenté sous forme de seringues pré-rempliescontenant 135 et 180 µg. La posologie recom-mandée est de 180 µg une fois par semaine eninjection sous-cutanée, en association avec laribavirine ou en monothérapie. Cette dose peutêtre réduite à 135 µg/semaine (et dans certainscas à 90 ou 45 µg par semaine) en raison de réac-tions indésirables modérées à sévères, cliniqueset/ou biologiques. Les deux interférons pégyléssont indiqués dans le traitement des patientsadultes atteins d’hépatite C chronique histologi-quement prouvée possédant des transaminasesélevées en l’absence de décompensation hépa-tique et ayant un ARN-VHC sérique positif oudes anticorps anti-VHC positifs. La meilleurefaçon de les utiliser dans cette indication est deles associer à la ribavirine. Cette association estindiquée chez les patients naïfs aussi bien quechez les patients qui ont préalablement répondu(avec normalisation des transaminases ALAT àla fin du traitement) à l’interféron alpha enmonothérapie et qui ont ensuite rechuté. Cesinterférons pégylés sont indiqués en monothéra-pie en cas d’intolérance ou de contre-indicationà la ribavirine. Le traitement doit durer au moins6 mois, mais peut être prolongé pendant 6 moissupplémentaires en fonction de la réponse viro-logique, du génotype viral (traitement d’un an sigénotype 1 viral) et des caractéristiques dupatient (âge, sexe) et de la maladie (fibrose sep-tale). Les patients montrant une réponse virolo-gique précoce à la semaine 12 (définie par lanon-détection d’ARN du VHC, ou par uneréduction d’au moins 99 % de la charge virale

initiale) ont une probabilité accrue d’obtenir uneréponse virologique prolongée avec un cyclecomplet de traitement (25).

La ribavirine (Rebetol®, Schering-Plough;Copegus®, Roche) est un analogue nucléosidiquede synthèse qui a montré in vitro une activité àl’égard de certains virus à ADN et ARN. Cepen-dant, les essais avec la ribarivine en monothéra-pie dans le traitement de l’hépatite C chroniqueont montré que ce médicament seul ne permetpas d’éliminer la charge virale (ARN-VHC) nid’améliorer l’histologie hépatique après 6 à 12mois de traitement et 6 mois de suivi. Par contre,la ribavirine potentialise remarquablement leseffets de l’interféron alfa vis-à-vis de VHC parun mécanisme inconnu (25). Dès lors, elle n’estpas recommandée en monothérapie, mais estindiquée dans le traitement de l’hépatite C chro-nique uniquement en association avec les inter-férons alfa selon les modalités définiesci-dessus. La ribavirine est présentée sous formede gélules à 200 mg. La dose doit être adaptée enfonction du poids du patient (de 4 à 6 gélules parjour) et être administrée par voie orale quoti-diennement, en deux prises au moment des repasdu matin et du soir. Elle doit être réduite en casd’insuffisance rénale ou d’effets indésirables,notamment la survenue d’une anémie.

4) DOMAINE DU SYSTÈME NERVEUX

Les neuroleptiques représentent une classepharmacologique importante en thérapeutiquequi a révolutionné la prise en charge et le pro-nostic des patients psychotiques. A ce titre, ilsoccupent une place incontournable dans le trai-tement de la schizophrénie. Les neuroleptiquesappartiennent à différentes familles chimiques etsont généralement divisés en deux grandes caté-


Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402 391

TABLEAU III : ANTIPSYCHOTIQUES ATYPIQUES COMMERCIALISÉS EN BELGIQUE.

Molécule Nom Firme Présentations

Clozapine Leponex® Novartis co 25 et 100 mgco 50 mg

Olanzapine Zyprexa® Eli Lilly co 5, 7,5 et 10 mgco Velotab 5 et 10 mgflacon 10 mg

Quétiapine Seroquel® AstraZeneca co 25, 100, 200 et 300 mg

Rispéridone Risperdal® Janssen-Cilag co 1, 2 et 3 mg, soluté buvable 1 mg/mlRipserdal Instasolv® co 1 et 2 mgRisperdal Consta® flacons 25, 37,5 et 50 mg

gories, les neuroleptiques conventionnels et lesneuroleptiques dits atypiques. Les neurolep-tiques conventionnels agissent essentiellementpar leur effet antagoniste des récepteurs dopami-nergiques D2. De par cette action préférentielle,ils entraînent divers effets indésirables dont desmouvements anormaux de type parkinsonismeet divers effets endocriniens (hyperprolactiné-mie avec galactorrhée). L’industrie pharmaceu-tique a développé de nouveaux antipsychotiquesqui seraient dépourvus de ces effets indésirablesou, à tout le moins, les auraient dans une pro-portion beaucoup plus faibles. Ces nouveauxantipsychotiques exercent une action beaucoupplus faible sur les récepteurs dopaminergiquesD2, mais agissent sur plusieurs autres récepteurscentraux dont les récepteurs sérotoninergiques5HT1A, 2A-2C, les récepteurs alpha-1 adréner-giques, les récepteurs muscariniques et lesrécepteurs histaminiques H1. Ces nouveauxantipsychotiques, dits atypiques, donnent, defait, beaucoup moins d’effets extra-pyramidaux,tout en se révélant remarquablement efficacessur le plupart des signes négatifs (repli sur soi)et positifs (délire) de la schizophrénie (26)(Tableau III). Hélas, d’autres effets indésirablesont été rapportés récemment, dont plus particu-lièrement une prise de poids plus importante(sans doute due, pour une part, à un appétit sti-mulé par l’effet antagoniste H1), un diabètesucré, en partie mais non exclusivement lié augain pondéral, et des perturbations du profil lipi-dique (hypertriglycéridémie notamment). En cequi concerne la survenue d’un diabète, celui-cisemble lié, au moins dans certains cas, à uneatteinte majeure des cellules B du pancréas,puisque certains patients ont évolué vers l’aci-docétose et le décès; d’autres patients ont pré-senté un tableau de pancréatite sévère dontl’origine n’apparaît pas clairement (27). Lesséries les plus importantes ont été rapportéesavec la clozapine (Leponex®) et l’olanzapine(Zyprexa®), mais le risque existe également avecla rispéridone (Risperdal®). Ces divers effetsmétaboliques ont fait l’objet d’une mise engarde lors d’une conférence de consensusrécente (28) et des travaux sont en cours pourmieux en comprendre les mécanismes. Quoiqu’il en soit, des mesures hygiéno-diététiquesdoivent être mises en place lors de tout traite-ment par antipsychotiques atypiques et lespatients doivent être surveillés régulièrement surle plan clinique et biologique. Le risque métabo-lique pourrait être plus faible sous quétiapine(Seroquel®, AstraZeneca), un antipsychotiqueatypique dont les principales caractéristiques ontété présentées dans les Actualités thérapeutiques

2002 (1); il faut cependant attendre un recul etune expérience clinique suffisante avant de pou-voir conclure de façon définitive. Aucun cas dediabète n’a été rapporté jusqu’à présent avecl’amisulpride (Solian®, Sanofi-Synthelabo), unantipsychotique qui présente un profil d’actiondifférent des antispsychotiques conventionnelset des antipsychotiques dits atypiques. Enfin, denouveaux antipsychotiques atypiques viennentd’être commercialisés aux Etats-Unis (aripipra-zole, ziprasidone) et ils pourraient avoir un pro-fil de risque métabolique plus favorable bien quel’expérience clinique soit encore relativementlimitée (28).

L’olanzapine (Zyprexa®) est maintenant dis-ponible sous forme de 10 mg poudre pour solu-tion injectable, uniquement par voieintramusculaire. Cette nouvelle forme d’olanza-pine est indiquée pour contrôler rapidementl'agitation et les troubles du comportement chezles patients schizophrènes ou chez les patientsprésentant des épisodes maniaques, lorsque letraitement par voie orale n'est pas adapté (29).Dans une étude pharmacocinétique chez lesvolontaires sains, une dose de 5 mg d’olanzapinepoudre pour solution injectable a donné uneconcentration plasmatique maximale (Cmax)approximativement 5 fois supérieure à celleobservée avec la même dose d'olanzapine parvoie orale. La Cmax est obtenue plus rapidementpar voie intramusculaire que par voie orale (15 à45 minutes versus 5 à 8 heures). Dans ces condi-tions l’état d’agitation peut être plus rapidementmaîtrisé, y compris par comparaison à une injec-tion intramusculaire d’halopéridol. Le traite-ment par injection est destiné seulement à uneutilisation de courte durée, de 3 jours consécu-tifs maximum. Il doit être arrêté et remplacé parl'olanzapine orale dès que l’état clinique dupatient le permet. La dose initiale recommandéed'olanzapine injectable est de 10 mg, adminis-trée en une seule injection intramusculaire. Unedose plus faible (5 mg ou 7,5 mg) peut êtreadministrée en fonction de l’état clinique dupatient. Une seconde injection, 5-10 mg, peutêtre administrée 2 heures après la première doseen fonction de l’état clinique du patient. La dosemaximale journalière d’olanzapine (y comprisl'olanzapine orale) est de 20 mg, sans dépasser 3injections par 24 heures. Les patients recevantde l'olanzapine en intramusculaire doivent fairel'objet d'une surveillance étroite, afin de vérifiertoute apparition d'hypotension, y compris l'hy-potension orthostatique, de bradyarythmie et/oud'hypoventilation, notamment dans les 2 à 4 pre-mières heures après l'injection. L'efficacité del'olanzapine par voie intramusculaire n'a pas été

A.J. SCHEEN

Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402392

établie chez les patients agités ou présentant destroubles du comportement associés à des étatsautres que la schizophrénie ou les épisodesmaniaques.

Une forme injectable de rispéridone devraitêtre disponible prochainement, le RisperdalConsta® (Janssen Cilag) (30). Cette forme seracommercialisée sous forme de flacons de poudrecontenant 25, 37,5 et 50 mg à diluer dans 2 mlde solvant. Il s’agit de la première forme d’anti-psychotique atypique en injection intramuscu-laire et à effet prolongé. Elle est indiquée dans letraitement d’entretien de la schizophrénie. Ris-perdal Consta® doit être réservé aux patients quiont été stabilisés sous rispéridone orale. Laposologie recommandée est de une injectionintramusculaire profonde toutes les deuxsemaines. La dose d’entretien la plus faible pos-sible doit être recherchée pour chaque patient. Sile patient a été suffisamment stabilisé avec uneposologie de 4 mg de rispéridone orale par jourou moins, il est conseillé de commencer avec 25mg de Risperdal Consta® toutes les deuxsemaines. Pendant les 3 premières semaines, lepatient doit continuer à prendre sa dose habi-tuelle de rispéridone par voie orale, puis celle-cisera supprimée de façon progressive. Une aug-mentation éventuelle de la dose ne peut se faireplus souvent que toutes les 4 semaines comptetenu de la pharmacocinétique de la formulationet de la latence d’action du produit. Cette nou-velle forme galénique injectable à effet retardpermet d’optimaliser l’observance thérapeutiquedans une population où celle-ci peut être problé-matique lors d’un traitement oral quotidien.Enfin, la rispéridone sera également bientôt dis-ponible sous forme de comprimés orodisper-sibles à 1 et 2 mg sous le nom de RisperdalInstasolv®. Les comprimés Instasolv® doiventêtre déposés sur la langue où ils fondent sponta-nément et sont avalés avec la salive.

Les douleurs neuropathiques ont toujoursreprésenté un défi thérapeutique (31). La plupartdes médicaments essayés dans cette indicationse sont révélés infructueux ou sont grevés denombreux effets indésirables qui rendent l’adhé-sion au traitement imparfaite et empêchent unetitration posologique optimale. Parmi les médi-caments ayant fait la preuve d’un certain effetantalgique dans les douleurs neuropathiques,citons les antidépresseurs tricycliques, en parti-culier l’amitriptyline (Redomex®), et certainsanti-épileptiques, notamment la carbamazépine(Tegretol®). L’utilisation de ces médicaments estcependant contre-indiquée chez certainspatients, en particulier l’amitriptyline dont onconnaît les effets délétères sur le plan cardiaque

(arythmie) et les effets anti-cholinergiques(sécheresse de bouche, constipation, dysurie etcontre-indication en cas de prostatisme et deglaucome). Deux nouveaux anti-épileptiquesviennent d’être commercialisé (gabapentine) ouenregistré (pregabalin) avec comme indication letraitement de certaines douleurs neuropathiques.La gabapentine (Neurontin®, Pfizer) est un anti-épileptique utilisé en thérapie add-on. Doréna-vant, elle peut être remboursée en catégorie Bfchez le patient, âgé de plus de 18 ans, présentantune douleur neuropathique de type polynévritediabétique ou névralgies postherpétiques et chezlequel une thérapie antalgique préalable paramiptriptyline s’est montrée insuffisammentefficace ou n’a pas été tolérée ou est médicale-ment contre-indiquée. Le diagnostic et la néces-sité de recourir à la gabapentine doivent êtreétablis par un spécialiste sur la base des critèresde l’International Association for Study of Pain(IASP). Il convient de faire une titration rapide-ment progressive en commençant par 300 mgpar jour jusqu’à un maximum de 3 x 800 mg parjour (32). Un autre médicament, le pregabalin(Lyrica®, Pfizer), enregistré récemment, serabientôt commercialisé avec également commeindications le traitement de l’épilepsie et le trai-tement de la douleur neuropathique. L’objectifest de développer des médicaments plus effi-caces mais aussi mieux tolérés que les médica-ments disponibles jusqu’à présent, susceptiblesde pouvoir être utilisés avec succès chez un plusgrand nombre de patients algiques.

5) DOMAINE INFECTIEUX

Le recours aux antiprotéases dans les schémasthérapeutiques de prise en charge des patientsinfectés par le HIV a révolutionné l'histoirenaturelle du SIDA en réduisant considérable-ment l'incidence des complications infectieusessévères, en diminuant le nombre des hospitalisa-tions et en améliorant fortement le pronosticvital (33). Dans les schémas de tri- ou quadri-thérapie (HAART pour «Highly Active Antire-trovial Therapy»), ils sont associés auxinhibiteurs nucléosidiques et non-nucléosi-diques de la transcriptase inverse. La liste desmédicaments disponibles appartenant à ces troisgrandes classes pharmacologiques devient deplus en plus importante au fur et à mesure queles années passent. Quelques molécules récentesavaient été présentées lors des dernières Actuali-tés thérapeutiques en 2002 (1). Nous présente-rons ici uniquement un nouveau médicament quiinaugure une nouvelle classe pharmacologique,les inhibiteurs de fusion qui bloquent l’entrée du


Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402 393

virus dans la cellule hôte et agissent donc à unniveau extra-cellulaire en amont des moléculesexistantes.

L’enfuvirtide (Fuzeon®, Roche) est un peptideentièrement synthétique de 36 acides aminés quiappartient à la nouvelle classe thérapeutique desinhibiteurs de fusion (34). C'est un inhibiteur duréarrangement structural de la gp41 du VIH-1,qui agit en se liant spécifiquement à cette pro-téine virale dans le milieu extracellulaire, blo-quant ainsi la fusion entre la membrane virale etla membrane de la cellule cible, et empêchantl’ARN viral d'entrer dans la cellule cible. L'en-fuvirtide ne nécessite pas d'activation intracellu-laire. Fuzeon® est indiqué, en association avecd'autres antirétroviraux, dans le traitement despatients infectés par le VIH-1, exposés et enéchec à un traitement comprenant au moins unmédicament de chacune des classes antirétrovi-rales suivantes : inhibiteurs de protéase, ana-logues non nucléosidiques de la transcriptaseinverse et analogues nucléosidiques de la trans-criptase inverse, ou présentant une intoléranceaux traitements précédemment cités. Fuzeon®

doit être prescrit par des médecins expérimentésdans la prise en charge de l'infection par le VIH.Chaque flacon contient 108 mg d'enfuvirtide et1 ml de la solution reconstituée contient 90 mgd’enfuvirtide. Chez les adultes et adolescents ≥16 ans, la dose recommandée est de 90 mg deuxfois par jour, en injection sous-cutanée unique-ment. Chez les enfants de 6 à 16 ans, la posolo-gie doit être adaptée au poids et chez les enfantsde moins de 6 ans, les données disponibles sontinsuffisantes actuellement. L'efficacité de l’en-fuvirtide (en association avec d'autres antirétro-viraux) sur l’évolution de la charge virale (ARNviral plasmatique) et du nombre de CD4 a étéétudiée dans deux essais randomisés multicen-triques contrôlés (TORO-1 en Amérique etTORO-2 en Europe et en Australie) d'une duréede 24 semaines (35). Tous les paramètres d’effi-cacité ont été doublés dans le groupe enfuvirtideet ce, de façon hautement significative : laréduction moyenne de la charge virale, l’éléva-tion moyenne du taux de lymphocytes CD4 et lepourcentage de patients présentant une chargevirale réduite ou indétectable au seuil de 400 et50 copies/ml. Ce gain d’efficacité est présentdans tous les sous-groupes étudiés et quel quesoit le nombre d’antirétroviraux jugés réelle-ment actifs dans le traitement optimalisé. Ledélai avant échec virologique diffère significati-vement entre les deux groupes, avec unemédiane de 32 semaines dans le groupe enfuvir-tide contre 11 semaines dans le groupe contrôle,soit un triplement de la durée de la réponse. Les

réactions au site d’injection sont quasi systéma-tiques (gêne, douleur), mais n’entraînent querarement l’arrêt du traitement. D’un point de vuegénéral, l'addition d’enfuvirtide à un traitementantirétroviral n'a globalement pas augmenté lafréquence ou l'intensité de la majorité des réac-tions indésirables. Ce médicament vient d’êtrerécompensé en Belgique par le prix Galien2003, attribué au médicament considéré commel’avancée la plus originale et la plus prometteuseen thérapeutique parmi les molécules commer-cialisées au cours de la dernière année.

6) DOMAINE ENDOCRINO-MÉTABOLIQUE

Les preuves de l’efficacité des statines àréduire la morbidité et la mortalité cardio-vascu-laires ne cessent de s’accumuler et ces médica-ments occupent dorénavant une placeincontournable dans la prévention des maladiescoronariennes et cérébro-vasculaires (36). Lesessais d’intervention les plus récents confirmentles données épidémiologiques antérieures etsupportent le concept «the lower, the better» enmatière d’abaissement de la cholestérolémiechez les patients à risque (37). Il existe un effetdose-réponse entre la dose de statine utilisée etla réduction des concentrations de cholestéroltotal ou LDL obtenue. Dès lors, il est importantde titrer la posologie de la statine utilisée defaçon à rencontrer les objectifs thérapeutiquesrecommandés chez les sujets à risque, si possibleen dessous de 175 mg/dl pour le cholestérol totalet en dessous de 100 mg/dl pour le cholestérolLDL selon les dernières recommandations de laTask Force européenne pour la prévention desmaladies cardio-vasculaires (38). Pour obtenircet objectif, de plus en plus strict, il peut êtreintéressant de recourir à des statines particuliè-rement puissantes ou à des combinaisons médi-camenteuses synergiques.

La rosuvastatine (Crestor®, AstraZeneca) estune nouvelle statine indiquée dans le traitementde l’hypercholestérolémie primaire ou la dysli-pidémie mixte, lorsque les mesures hygiéno-dié-tétiques seules sont insuffisantes. Elle a faitl’objet d’une description détaillée dans larubrique «Le Médicament du mois» (39). Desétudes comparatives directes avec d’autres sta-tines ont montré que la rosuvastatine exerce uneffet plus favorable sur le profil lipidique. Ainsi,mg par mg, elle entraîne un abaissement plusmarqué des concentrations de cholestérol total etLDL et une augmentation plus nette du taux decholestérol HDL, pour une diminution compa-rable de la triglycéridémie. A la posologieusuelle recommandée de 10 mg, la rosuvastatine

A.J. SCHEEN

Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402394

a permis d’amener près de 80 % des patientshypercholestérolémiques étudiés en phase IIIsous les valeurs cibles recommandées pour lespatients à risque. Si nécessaire, la dose peut êtreaugmentée à 20 mg, voire à 40 mg par jour(posologie maximale) en cas d’hypercholestéro-lémie sévère, généralement familiale. Le profilde tolérance est satisfaisant et, globalement,comparable à celui des autres statines sur le mar-ché. La rosuvastatine est en train d’être évaluéedans un vaste programme d’expérimentation cli-nique (programme Galaxy) pour démontrer sonefficacité dans la prévention de l’athéroscléroseet dans la réduction de la morbi-mortalité car-dio-vasculaire.

L’ézétimibe (Ezetrol®, Merck Sharp & Dohmeet Schering Plough) appartient à une nouvelleclasse d’agents hypolipidémiants qui inhibentsélectivement l’absorption intestinale du choles-térol et des phytostérols apparentés. Il a égale-ment été présenté en détail récemment dans larevue (40). Son mécanisme d’action résulte enun effet hypocholestérolémiant synergique encombinaison avec une statine, médicament quiinhibe la synthèse hépatique de cholestérol.L’ézétimibe, à la dose de 10 mg par jour, est indi-qué, en combinaison avec une statine, commetraitement adjuvant d’une diète chez les patientsayant une hypercholestérolémie primaire (fami-liale homozygote ou hétérozygote et non-fami-liale) non contrôlée de façon appropriée par unestatine seule. En cas de contre-indication oud’intolérance aux statines, l’ézétimibe peut êtreutilisé en monothérapie. Son profil de toléranceest excellent. L’association statine-ézétimibepermet d’abaisser significativement les niveauxde cholestérol total et LDL et d’augmenter lepourcentage de patients hypercholestérolé-miques qui atteignent les valeurs cibles desrecommandations internationales contre l’athé-rosclérose. Même si l’ézétimibe est actif enmonothérapie à la dose de 10 mg, c’est surtoutson remarquable effet de potentialisation de l’ef-fet hypocholestérolémiant des statines qui serarecherché en clinique dans le traitement despatients avec hypercholestérolémie primaireimparfaitement contrôlés sous monothérapie parstatine. La réduction du taux de CRP, un para-mètre inflammatoire marqueur indépendant durisque cardio-vasculaire, est comparable avec lacombinaison atorvastatine 10 mg + ézétimibe 10mg et avec l’atorvastatine à la dose maximale de80 mg. L’association statine-ézétimibe doitcependant encore apporter la preuve de son effi-cacité à réduire la morbi-mortalité cardio-vascu-laire dans de grandes études prospectives.

L’Uni Diamicron® (Servier, comprimé 30 mg)est une nouvelle formulation de gliclazide dotéed’une matrice hydrophile (41). Ce procédé galé-nique améliore la biodisponibilité du produit etpermet une libération prédictible et reproduc-tible du principe actif sur 24 heures avec uneseule prise par jour, le matin. Cette libérationest, par ailleurs, mieux adaptée au rythme circa-dien de l’hyperglycémie du patient diabétique detype 2, stimulant surtout la cellule B durant lapériode post-prandiale diurne et relativementpeu durant la période de jeûne nocturne. Lespropriétés pharmacocinétiques de cette nouvelleformulation devraient limiter le risque hypogly-cémique et son mode d’utilisation en une priseunique matinale devrait faciliter une meilleureobservance thérapeutique. Comme la formeclassique, la forme à libération modifiée de gli-clazide est indiquée dans le traitement du dia-bète de type 2, chez l’adulte, lorsque le régimealimentaire, l’exercice physique et la réductionpondérale seuls ne sont pas suffisants pour réta-blir l’équilibre glycémique. Unidiamicron® peutêtre utilisé en monothérapie ou en combinaisonavec la metformine, les glitazones, l’acarbose oul’insuline, avec les mêmes grands principesd’utilisation que la forme classique de glicla-zide. Cette nouvelle forme galénique de glicla-zide est actuellement testée dans l’étudeADVANCE, un grande essai clinique de préven-tion des complications vasculaires chez plus de11.000 patients diabétiques de type 2, faisantappel à un protocole où est également testée l’ef-ficacité du contrôle de la pression artérielle avecla combinaison fixe périndopril 2 mg-indapa-mide 0,625 mg (Preterax®) (voir ci-dessus) (7).

Le Glucovance® (Merck-Lipha) est une asso-ciation fixe d’une sulfonylurée (glibenclamide2,5 ou 5 mg)) et d’un biguanide (metformine500 mg), indiquée dans le traitement du diabètede type 2 chez l’adulte (42). Le diabète de type2 est une maladie bipolaire caractérisée par undéficit insulinosécrétoire et par une insulinoré-sistance. D’un point de vue physiopathologique,il apparaît donc opportun d’attaquer l’hypergly-cémie de concert par un médicament capable destimuler la sécrétion d’insuline et par un médi-cament susceptible d’améliorer la sensibilité àl’insuline. En pratique, l’association sulfamide-metformine est celle la plus largement utilisée etreprésente un passage classique après l’échec dela monothérapie et avant l’instauration d’uneinsulinothérapie. Le Glucovance® s’inscrit danscette perspective en proposant une associationfixe metformine-glibenclamide, indiquée actuel-lement pour la substitution d’une bithérapie parmetformine et glibenclamide chez des patients


Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402 395

adultes diabétiques de type 2 dont l’équilibreglycémique est stable et bien contrôlé. L’avan-tage principal attendu consiste en une simplifi-cation du traitement devant amener uneamélioration de l’observance thérapeutique etune meilleure prise en charge du patient diabé-tique de type 2.

L’insuline glargine (Lantus®, Aventis) est unanalogue de l’insuline humaine obtenu par latechnologie de l’ADN recombinant et dont laséquence des acides aminés a été modifiée enposition A21 et en position C-terminal de lachaîne B. Ces modifications font que cet ana-logue est stable à pH 4 (solution limpide), maisforme des microprécipités amorphes à pH 7,c’est-à-dire dès son injection dans le tissu sous-cutané. Il en résulte une résorption progressivede l’insuline du dépôt sous-cutané, assurant uneinsulinisation couvrant les 24 heures après uneseule injection par jour, sans pic plasmatiquenotable. La reproductibilité des concentrationsplasmatiques d’insuline est également meilleurepar comparaison à celle obtenue après injectiondes insulines retard conventionnelles, notam-ment l’insuline NPH. Les avantages et modalitésd’utilisation de cette nouvelle insuline ont étédécrits dans un article récent de la rubrique «Lemédicament du mois» (43). L’insuline glargineest une insuline basale à utiliser en une seuleinjection par jour, à n’importe quel moment dela journée, mais si possible toujours au mêmemoment. Elle doit être combinée à des insulinesrapides, injectées avant les repas pour maîtriserl’hyperglycéme post-prandiale ou, dans le dia-bète de type 2, à des antidiabétiques oraux. Lesparticularités pharmacocinétiques de cette insu-line permettent une titration plus aisée de la dosed’insuline basale, ce qui devrait faciliter l’obten-tion d’un bon contrôle glycémique tout en limi-tant le risque d’hypoglycémie, en particulierdurant la nuit. L’insuline glargine a un bon pro-fil de sécurité, sans augmentation du risqued’antigénicité, d’immunogénicité ou de mitogé-nicité en comparaison à l’insuline humaine.L’utilisation optimale de cette nouvelle insulinedoit s’intégrer dans une prise en charge globaledu patient diabétique et dans une nouvelle cul-ture de l’insulinothérapie.

L’insuline Novomix 30® (NovoNordisk) est unmélange tout préparé d’insuline intermédiaireNPH à raison de 70 % (équivalent à l’insulineInsulatard®) et d’un analogue ultrarapide de l’in-suline (insuline aspart ou Novorapid®) à raisonde 30 %. L’insuline aspart a été obtenue grâce àla substitution de l’acide aminé proline par del’acide aspartique en position B29 de la molé-cule d’insuline, ce qui réduit la tendance à la for-

mation d’hexamères observée dans le tissu sous-cutané avec l’insuline humaine soluble (44). Ilen résulte une absorption plus rapide à partir dutissu-sous-cutané de telle sorte que Novorapid® aun délai d’action plus rapide et une durée d’ac-tion plus courte que l’insuline humaine ordi-naire. Ce profil pharmacocinétique permetd’injecter l’insuline immédiatement avant lerepas, de mieux maîtriser l’hyperglycémie post-prandiale et de réduire le risque d’hypoglycémieà distance du repas. L’insuline Novorapid®

occupe une place privilégiée dans le schémad’insulinothérapie de type basal-bolus, où elleest injectée avant les trois repas principaux tan-dis qu’une insuline à action retard est injectée aucoucher pour assurer une couverture basale noc-turne. L’insuline Novomix 30® est plutôt destinéeà une utilisation en deux injections par jour(avant le repas du matin et du soir), mais peutégalement être utilisée en une ou trois injectionspar jour, que ce soit chez le patient diabétique detype 1 ou de type 2. Grâce à la présence de l’ana-logue ultra-rapide, Novomix 30® permet égale-ment un meilleur contrôle de l’hyperglycémiepost-prandiale et une diminution du risque hypo-glycémique par une moindre superposition duprofil d’action des deux insulines qui composentle mélange et ce, en comparaison avec lemélange classique Mixtard 30 /70® (45). L’ajus-tement des doses de ces analogues d’insulinedoit se faire sur la base d’une autosurveillanceglycémique régulière.

Le pegvisomant (Somavert®, Pfizer) est lepremier et unique antagoniste sélectif des récep-teurs de l’hormone de croissance (46). Il estindiqué dans le traitement de l’acromégalie chezdes patients qui ont eu une réponse insuffisanteà la chirurgie et/ou la radiothérapie et chez les-quels un traitement médical approprié par lesanalogues de la somatostatine n’a pas normaliséles concentrations en IGF-1 après au moins 3moins ou n’a pas été toléré. Il est remboursédans cette indication en catégorie Af. Le Soma-vert® est présenté sous forme de flacons conte-nant respectivement 10 mg, 15 mg ou 20 mg depegvisomant. Une dose de charge de 80 mgdevra être administrée par voie sous-cutanéesous contrôle médical. Ensuite, le traitementconsiste en une injection sous-cutanée journa-lière de 10 mg avec un ajustement des dosesultérieures en fonction des taux sériques d’IGF-1 qui doivent être contrôlés toutes les 4 à 6semaines. L’ajustement posologique se fera parpaliers de 5 mg jusqu’à une dose maximale quine doit pas dépasser 30 mg/jour. Les effets indé-sirables les plus fréquemment observés consis-tent en réactions au point d’injection,

A.J. SCHEEN

Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402396

principalement un érythème et des douleurslocalisées, chez environ 10 % des sujets. Cer-tains sujets (17 %) développent de faiblesconcentrations d’anticorps anti-hormone decroissance dont la signification clinique resteinconnue.

La rasburicase (Fasturtec®, Sanofi-Synthe-labo) est une enzyme recombinante, l’urate oxy-dase, produite par une souche génétiquementmodifiée de Saccharomyces cerevisiae. Il s’agitd’un agent uricolytique puissant qui catalysel’oxydation enzymatique de l’acide urique enallantoïne, substance hydrosoluble facilementexcrétée par le rein dans les urines. Ce médica-ment est indiqué dans le traitement et la prophy-laxie de l’hyperuricémie aiguë, en vue deprévenir l’insuffisance rénale aiguë, chez lespatients souffrant d’une hémopathie maligneavec masse tumorale élevée et ayant un risque deréduction ou de lyse tumorale rapide lors del’initiation de la chimiothérapie (47). En effet,l’acide urique représente l’étape finale du cata-bolisme des purines. L’augmentation brutale del’uricémie consécutive à la lyse d’un nombreimportant de cellules malignes lors de l’initia-tion d’une chimiothérapie cytotoxique peutentraîner une altération de la fonction rénale etune insuffisance rénale aiguë liées à la précipi-tation des cristaux d’acide urique dans lestubules rénaux. La chute brutale de l’uricémieobservée avec la rasburicase est beaucoup plusmarquée que celle obtenue par un inhibiteur dela synthèse d’acide urique comme l’allopurinol,un inhibiteur de la xanthine oxydase. Fasturtec®

doit impérativement être administré sous la sur-veillance d’un médecin habitué aux chimiothé-rapies des hémopathies malignes. Il est présentésous forme de poudre à diluer (1,5 mg/ml) et ladose usuelle est de 0,20 mg/kg/jour en perfusionintraveineuse de 30 minutes une fois par jour. Ladurée du traitement est variable, de l’ordre de 5à 7 jours.

7) DOMAINE RHUMATOLOGIQUE

La polyarthrite rhumatoïde représente lamaladie rhumatologique de référence. Son trai-tement a bénéficié de deux grandes avancées aucours des dernières années : d’une part, le déve-loppement de nouveaux anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) au moins aussi efficacesmais mieux tolérés, d’autre part la concrétisationdes longues recherches concernant la cytokineTumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α) avec lacommercialisation des premiers médicamentsanti-TNF-α, remarquablement actifs dans lespathologies inflammatoires réfractaires (48).

Les AINS inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) constituent un progrèsthérapeutique, pas tant sur le plan de l’efficacité,mais bien sur le plan de la sécurité d’emploi decette classe pharmacologique, notamment leurtolérance gastro-intestinale. Cette famille com-prenait déjà le rofécoxib (Vioxx®, Merck Sharp& Dohme, comprimés à 12,5, 25 et 50 mg) et lecelecoxib (Celebrex®, Pfizer, comprimés à 100et 200 mg) et vient de s’enrichir de deux nou-velles molécules, l’étoricoxib (Arcoxia®) et levaldécoxib (Bextra®) (tableau IV). Ces deuxnouveaux médicaments ont été présentés récem-ment dans la rubrique «Le médicament dumois» (49,50). Ils sont indiqués dans le traite-ment symptomatique de l'arthrose et dans celuide la polyarthrite rhumatoïde. Leur efficacité estglobalement comparable à celle des autres anti-inflammatoires utilisés à doses maximales. Parcontre, l’incidence d’ulcérations gastro-duodé-nales est réduite de moitié par rapport aux AINSnon sélectifs et n’est plus significativement dif-férente de celle observée avec un placebo danscertaines études.

L’étoricoxib (Arcoxia®, Merck Sharp &Dohme) est disponible sous forme de compri-més à 60, 90 et 120 mg. Il est remboursé dans lapolyarthrite rhumatoïde à la dose de 90 mg/jour,dans l’arthrose à la dose de 60 mg/jour et dans lacrise de goutte aiguë à la dose de 120 mg/jour. Ils’agit du seul AINS COX-2 sélectif remboursédans cette dernière indication. L’étoricoxibdétient un ratio de sélectivité COX-1/COX-2supérieur à celui des autres « coxibs » actuelle-ment commercialisés. Les caractéristiques del’étoricoxib sont décrites en détail dans larubrique «Le médicament du mois» (49).

Le valdécoxib (Bextra®, Pfizer) est présentésous forme de comprimés à 10 mg et 20 mg. Ilest indiqué, à la dose de 10 à 20 mg une fois parjour, pour le soulagement symptomatique dansle traitement de l’arthrose ou de la polyarthriterhumatoïde ainsi que dans le traitement de ladysménorrhée primaire, à la dose de 40 mg parjour (50). Le valdécoxib a une pro-drogue injec-table par voie intraveineuse ou intramusculaire,le parécoxib (Dynastat®), développé pour le trai-tement à court terme des douleurs postopéra-toires. Le parécoxib est le seul AINS COX-2sélectif actuellement disponible pour injectionparentérale.

Les cytokines jouent un rôle central dans l’in-flammation et la destruction articulaire caracté-risant la polyarthrite rhumatoïde (51). Le rôle duTNF-α a été particulièrement bien mis en évi-dence, ce qui a amené au développement de stra-tégies permettant de neutraliser l’action de cette


Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402 397

cytokine. Deux moyens peuvent être utilisés :d’une part, le recours à une protéine de fusion,d’autre part l’utilisation d’anticorps monoclo-naux. Les caractéristiques des trois moléculesdisponibles en Belgique sont résumées dans letableau V. Le traitement par ces médicamentsdoit être initié et surveillé par un médecin spé-cialiste ayant l’expérience du diagnostic et dutraitement de la polyarthrite rhumatoïde. Lors del’administration sous-cutanée d’étarnercept, desréactions locales aux sites d’injection ont été leseffets indésirables les plus fréquemment rappor-tés. Des réactions allergiques locales (angio-oedème, urticaire) ou générales ont égalementété décrites. De même, les réactions liées à laperfusion d’infliximab (dyspnée, urticaire etcéphalée) ont été les causes les plus fréquentesd’arrêt de traitement lors des études cliniques.Des réactions anaphylactiques ont été très rare-ment décrites. Les deux médicaments, par leureffets anti-TNF-α et immunosuppresseur, peu-vent favoriser les infections (y compris la tuber-culose) et un risque de développement detumeur maligne ne peut être définitivementexclu à l’heure actuelle.

L’étanercept (Enbrel®, AHP pharma, divisionWyeth) est un dimère d’une protéine chimèregénétiquement modifiée qui a été obtenue enfusionnant le domaine de liaison extracellulairedu récepteur 2 p75 humain au TNF-α(TNFR2/p75) (récepteur soluble) et le domaineFc de l’IgG1 humaine (52). Les récepteurs auTNF sont de deux types (p55 de 55-kilodaltonset p75 de 75 kilodaltons) et existent naturelle-ment sous des formes membranaires et solubles.Il est admis que les récepteurs solubles régulentl’activité biologique cellulaire du TNF. Lesrécepteurs dimères solubles tels qu’étanerceptprésentent une affinité plus marquée pour le

TNF que les récepteurs monomères et sont desinhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissantsde la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires.De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immu-noglobuline en tant qu’élément de fusion dans laconstruction d’un récepteur dimère confère à lamolécule une demi-vie plasmatique plus longue.L’Enbrel® est indiqué dans le traitement de lapolyarthrite rhumatoïde active de l’adulte en casde réponse inadéquate des traitements de fond, ycompris le méthotrexate (sauf contre-indicationsd’utiliser ce dernier). Il est également indiquédans le traitement de la polyarthrite rhumatoïdesévère, active et évolutive de l’adulte non précé-demment traité par le méthotrexate ainsi quedans le traitement de l’arthrite chronique juvé-nile polyarticulaire de l’enfant âgé de 4 à 17 ansen cas de réponse inadéquate ou d’intoléranceavérée au méthotrexate. La posologie usuelleconsiste en une injection sous-cutanée de 25 mgd’étanercept deux fois par semaine.

L’infliximab (Remicade®, Schering-Plough)est un anticorps monoclonal chimériquehumain/souris IgG1 fabriqué à partir d’unelignée cellulaire recombinante mise en culture(53). Il se lie avec une grande affinité à la foisaux formes solubles et transmembranaires duTNF-a, mais pas à la lymphotoxine a (TNF-b).L’infliximab est indiqué pour la réduction dessignes et symptômes, mais aussi pour l’amélio-ration des capacités fonctionnelles chez despatients ayant une maladie active lorsque laréponse aux traitements de fond, dont le métho-trexate, a été inappropriée. Dans cette popula-tion de patients, un ralentissement de ladestruction articulaire, attestée par radiographie,a été démontré. L’efficacité et la sécurité de l’in-fliximab ont été seulement démontrées en asso-ciation avec le méthotrexate. L’infliximab doit

A.J. SCHEEN

Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402398

TABLEAU IV : MÉDICAMENTS INHIBITEURS SÉLECTIFS DE LA CYCLO-OXYGÉNASE DE TYPE 2 (COX-2).

Molécule Nom Firme Présentations Indications

Rofécoxib Vioxx® MSD co 12,5, 25 mg Polyarthrite, arthroseco 50 mg Douleur aiguë

Celecoxib Celebrex® Pfizer co 100 et 200 mg Polyarthrite, arthrose

Etoricoxib Arcoxia® MSD co 60 et 90 mg Polyarthrite, arthroseco 120 mg Crise de goutte

Parécoxib Bextra® Pfizer co 10 et 20 mg Polyarthrite, arthroseDysménorrhée

Valdécoxib Dynastat® Pfizer amp i.v. 40 mg Douleurs post-opératoires

être administré par voie intraveineuse d’unedurée de 2 heures. La posologie usuelle chezl’adulte de plus de 17 ans (pas de données en-dessous de cet âge) est de 3 mg/kg aux semaines0, 2 et 6, puis ensuite toutes les 8 semaines. Rap-pelons que l’infliximab est également indiqué engastroentérologie, dans le traitement de la mala-die de Crohn active sévère et de la maladie deCrohn fistulisée.

L’adalimumab (Humira®, Abbott) est un anti-corps monoclonal humain recombinant exprimédans des cellules ovariennes de hamster chinois(54). Il se lie spécifiquement au TNF dont ilneutralise la fonction biologique en bloquant soninteraction avec les récepteurs du TNF p55 etp75 situés à la surface cellulaire. Il module aussiles réponses biologiques induites ou régulées parle TNF, y compris les variations des taux desmolécules d’adhésion responsables de la migra-tion des leucocytes. Humira® est indiqué pour letraitement de la polyarthrite rhumatoïde modéré-ment à sévèrement active de l’adulte lorsque laréponse aux traitements de fond, y compris leméthotrexate, est inadéquate. Pour assurer uneefficacité maximale, l’adalimumab est adminis-tré en association au méthotrexate, mais peutêtre donné en monothérapie en cas d’intoléranceau méthotrexate ou lorsque la poursuite de cetraitement est inadaptée. Humira® est présentésous forme d’une seringue unidose prérempliede 0,8 ml contenant 40 mg d’adalimumab. Laposologie recommandée est une dose unique de40 mg administrée toutes les deux semaines par

voie sous-cutanée. Les données disponibles lais-sent supposer que la réponse clinique est habi-tuellement obtenue en 12 semaines detraitement. La poursuite du traitement devra êtresoigneusement reconsidérée chez un patientn’ayant pas répondu dans ces délais.

Enfin, un dernier médicament a été commer-cialisé pour le traitement de la polyarthrite rhu-matoïde. Il s’agit du léflunomide (Arava®,Aventis) qui présente des caractéristiques immu-nomodulatrices / immunosuppressives, se com-porte comme un agent antiprolifératif et possèdedes propriétés anti-inflammatoires (55). Lemétabolite actif du léflunomide inhibe l’enzymehumaine dihydroorotate déshydrogénase(DHODH) et a une action anti-prolifératrice. Leléflunomide est indiqué dans la polyarthrite rhu-matoïde active de l’adulte, en tant que traitementde fond. L’Arava® est présenté sous forme decomprimés pelliculés à 20 mg. Le traitement parle léflunomide doit être débuté par une dose decharge de 100 mg, administrée une fois par jourpendant 3 jours, et la dose d’entretien recom-mandée est de 10 à 20 mg de léflunomide unefois par jour. L’effet thérapeutique commencehabituellement après 4 à 6 semaines et peuts’améliorer par la suite jusqu’à 4 à 6 mois detraitement. Un contrôle des enzymes hépatiques(transaminases ALAT) et de l’hémogramme,avant et pendant le traitement, est indispensablecompte tenu de l’hépatotoxicité et de l’héma-toxicité potentielles du produit. Un traitementrécent ou concomitant avec un autre traitement


Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402 399

TABLEAU V : COMPARAISON DES PRINCIPALES CARACTÉRISTIQUES DES MÉDICAMENTS ANTI-TNF-α COMMERCIALISÉS EN BELGIQUE ET INDIQUÉS DANSLE TRAITEMENT DE LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE.

Molécule Etanercept Infliximab Adalimumab

Nom commercial Enbrel® Remicade® Humira®

Firme AHP Pharma (Wyeth) Schering-Plough Abbott

Présentations Flacon poudre 25 mg Flacon poudre 100 mg Seringue pré-remplie 40 mg

Caractéristiques Protéine de fusion recombinante Ac monoclonal chimérique Ac monoclonal humain

Neutralisation TNF α + ß TNF α TNF α

Demi-vie Environ 5 jours Environ 8-10 jours Environ 14 jours

Voie d’administration Sous-cutanée Intraveineuse Sous-cutanée

Fréquence d’administration 2 injections / semaine 1 injection / 2 à 8 semaines 1 injection / 2 semaines

Utilisation Avec ou sans méthotrexate Uniquement avec méthotrexate Avec ou sans méthotrexate

de fond comme le méthotrexate peut entraînerun risque accru d’effets indésirables graves. Parconséquent, la mise en route d’un traitement parle léflunomide devra soigneusement évaluer cesnotions de bénéfices/risques. Par ailleurs, leremplacement du léflunomide par un autre trai-tement de fond, sans suivre la procédure de«wash-out» recommandée, peut augmenter lapossibilité de risques additifs d’effets indési-rables, même longtemps après l’arrêt du léfluno-mide. Ce médicament ne doit donc être prescritque par des médecins spécialistes ayant unebonne expérience dans le traitement de la poly-arthrite rhumatoïde.

8) DOMAINE URO-GÉNITAL

De nombreuses maladies organiques peuventdonner des troubles de la fonction érectile, quece soit des maladies endocriniennes, neurolo-giques ou vasculaires. Même si l’origine de ladysfonction érectile a souvent une composantepsychologique importante, tout trouble sexueldevrait faire l’objet d’une exploration minimaleavant de conclure à cette seule cause psycho-gène. L’approche de la dysfonction érectile a ététransformée depuis la mise sur le marché du sil-dénafil (Viagra®), le premier antagoniste sélectifde la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) agis-sant de façon périphérique (56). L’inhibition dela PDE5 bloque l’hydrolyse du guanosine mono-phosphate cyclique (GMPc) et augmente le fluxsanguin artériel dans les corps caverneux, facili-tant l’érection. D'autres molécules appartenant àcette famille ont été commercialisées récem-ment, le vardénafil (Levitra®) et le tadalafil (Cia-lis®), dans l’espoir d’augmenter l’efficacité en

termes de pourcentage de patients répondeurs oude durée d’action de l’effet obtenu, tout en faci-litant les modalités d’administration ou en limi-tant les effets indésirables. Tous cesmédicaments sont indiqués dans le traitement dela dysfonction érectile et leurs principales carac-téristiques sont résumées dans le tableau VI. Lescontre-indications (co-administration de médi-caments donneurs de monoxyde d’azote) et leseffets indésirables (céphalées et rougeurs de laface attribuées à la vasodilatation) sont com-muns à ces trois inhibiteurs de la PDE5.

Le vardénafil (Levitra®, Bayer et Glaxo-Smi-thKline) est présenté sous forme de comprimés à5, 10 et 20 mg et la dose usuelle recommandéeest de 10 mg, à avaler 25 à 60 minutes avant l’ac-tivité sexuelle. Ses caractéristiques ont été pré-sentées en détails dans la rubrique «Lemédicament du mois» (57). Dans les différentsessais cliniques contrôlés, le vardénafil double,au moins, le taux d’érection satisfaisante parcomparaison au placebo, quels que soient leparamètre d’évaluation considéré et le sous-groupe de patients étudiés. L’activité inhibitricede la PDE5 in vitro du vardénafil est plus puis-sante que celle du sildénafil ou du tadalafil alorsque sa cinétique d’activité in vivo est un peu plusrapide que celle des deux autres produits. Enfonction de la tolérance et de l’efficacité, la dosedu vardénafil peut être réduite à 5 mg (surtoutchez les sujets âgés) ou augmentée à 20 mg (sur-tout en présence de pathologies organiquesaggravant la dysfonction érectile).

Le tadalafil (Cialis®, Eli Lilly) est présentésous forme de comprimés à 10 et 20 mg. La doserecommandée est de 10 mg; si l’effet n’est pas

A.J. SCHEEN

Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402400

TABLEAU VI : COMPARAISON DES CARACTÉRISTIQUES DES TROIS INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE V UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DELA DYSFONCTION ÉRECTILE COMMERCIALISÉS EN BELGIQUE

Molécule Sildénafil Vardénafil Tadalafil

Nom commercial Viagra® Levitra® Cialis®

Firme Pfizer Bayer & Glaxo SmithKline Eli Lilly

Présentation co 25, 50 et 100 mg co 5, 10 et 20 mg co 10 et 20 mg

Début action 25 min 25 min 30 min

Demi-vie 3-5 heures 4-5 heures 17,5 heures

Durée action 4-5 heures 4-5 heures > 24 heures

Influence repas oui oui (si gras) non(↓ biodisponibilité)

suffisant, la dose pourra être augmentée à 20mg. Le tadalafil a une longue demi-vie de tellesorte que le médicament peut être pris entre 30minutes et 12 heures avant toute activitésexuelle, pendant ou à distance des repas. Ilaméliore, de façon statistiquement significative,la fonction érectile et la possibilité d’avoir unrapport sexuel réussi jusqu’à 24 heures après laprise de la dose. Les patients atteints de dys-fonction érectile, quelle qu’en soit la sévérité,ont rapporté une amélioration des érections soustadalafil (86 %, 83 % et 72 % pour les formeslégères, modérées et sévères respectivement, parcomparaison à 45 %, 42 % et 19 % sous pla-cebo). Dans les études où l’efficacité était le cri-tère principal, 75 % des tentatives de rapportsexuel ont été réussies chez les patients traitéspar tadalafil, par comparaison à 32 % sous pla-cebo (58). Le tadalafil est principalement méta-bolisé par le CYP 3A4 de telle sorte que lesinhibiteurs du CYP3A4 sont susceptibles d’aug-menter les concentrations sanguines du produit,ce qui doit inciter à la prudence en cas de traite-ment concomitant.

BIBLIOGRAPHIE

1. Scheen AJ.— Actualités thérapeutiques 2002. Rev MedLiège, 2002, 57, 719-731.

2. Krzesinski JM.— Nouvelles directives américaines eteuropéennes en 2003 pour la prise en charge de l’hyper-tension artérielle. Rev Med Liège, 2003, 58, 563-571.

3. Scheen AJ.— Prevention of type 2 diabetes mellitusthrough inhibition of the renin-angiotensin system.Drugs, 2004, in press.

4. Scheen AJ, Legrand V.— L’étude EUROPA : protectioncardio-vasculaire avec le perindopril chez les patientsavec coronaropathie stable. Rev Med Liège, 2003, 58,713-716.

5. Laurent S.— Clinical benefits of perindopril/indapa-mide very-low-dose combination for hypertensivepatients. J Hypertens, 2001, 19 (Suppl 4), S9-S14.

6. Scheen AJ, Krzesinski J-M.— Quel antihypertenseur enpremière intention ? Résultats de l’étude ALLHAT. RevMed Liège, 2003, 58, 47-52.

7. The ADVANCE Collaborative Group.— Rationale anddesign of the ADVANCE study : a randomised trial ofblood pressure lowering and intensive glucose control inhigh-risk individuals with type 2 diabetes mellitus. JHypertens, 2001, 19 (Suppl 4), S21-S28.

8. Bakris GL, Giles TD, Weber MA.— Clinical efficacyand safety profiles of AT1 receptor antagonists. Cardio-vasc Rev Rep, 1999, 20, 77-129.

9. Kulbertus H.— L’étude CHARM. Rev Med Liège, 2003,58, 646-652.

10. Weekers L, Scheen AJ, Rorive G.— Prévention de lanéphropathie diabétique : de la microalbuminurie à l’in-suffisance rénale terminale. Rev Med Liège, 2003, 58,297-306.

11. Kulbertus H.— Le telmisartan (Micardis®). Rev MedLiège, 2000, 55, 57-60.

12. Kulbertus H.— Kinzalkomb®, une association fixe detelmisartan et d’hydrochlorothiazide pour le traitementde l’hypertension artérielle. Rev Med Liège, 2003, 58,580-584.

13. Chilman-Blair K, Rabasseda X.— Olmesartan, an AT1-selective antihypertensive agent. Drugs Today, 2003, 39,745-761.

14. Kulbertus H.— L’Adalat® oros 60 mg. Rev Med Liège,2004, 59, 158-161.

15. Smilde JG.— The long term efficacy and safety profileof barnidipine. Int J Clin Prac, 2000, 114 (Suppl), 20-26.

16. Keam SJ, Goa KL.— Fondaparinux sodium. Drugs,2002, 62, 1673-1685.

17. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI et al.— Fondapari-nux vs enoxaparin for the prevention of venous throm-boembolism in major orthopedic surgery: ameta-analysis of 4 randomized double-blind studies.Arch Int Med, 2002, 162, 1833-1840.

18. Bartsch P.— Traitement de l'asthme et recommandationsinternationales. Rev Med Liège, 2000, 55, 325-331.

19. Louis R.— L’association budésonide 160 µg/formotérol4.5 µg (Symbicort TH®). Rev Med Liège, 2002, 57, 741-744.

20. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PMA, et al.— Globalstrategy for the diagnosis, management, and preventionof chronic obstructive disease, NHLBI/WHO GlobalInitiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD) Workshop report (updated 2003 : available atwww.goldcopd.com Accessed December 19, 2003. Am JRespir Crit Care Med, 2001, 163, 1256-1276.

21. Bartsch P.— Le tiotropium, une avancée dans le traite-ment symptomatique des BPCO ? Med Hyg, 2003, 61,1569-1572.

22. Corhay JL, Louis R.— Le tiotropium (Spiriva®). RevMed Liège, 2004, 59, sous presse.

23. Michielsen P and the Steering Committee Belgian Asso-ciation for the Study of the Liver.— Hepatitis C : Scree-ning, treatment and prevention. Practical guidelines.Acta Gastroenterol Belg, 2003, 66, 15-19.

24. Manns MP, McHutchison JG, Gordorn SC, et al.—Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with inter-feron alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chro-nic hepatitis C : a randomised trial. Lancet, 2001, 358,958-965.

25. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al.— Peginter-feron alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virusinfection. N Engl J Med, 2002, 347, 975-982.

26. Davis JM, Chen N, Glick ID.— A meta-analysis of theefficacy of second-generation antipsychotics. Arch GenPsychiatry, 2003, 60, 553-564.

27. Baptista T, Kin NMKN, Beaulieu S, det al.— Obesityand related metabolic abnormalities during antipsycho-tic drug administration : mechanisms, management andresearch perspectives. Pharmacopsychiatry, 2002, 35,205-219.

28. American Diabetes Association, American PsychiatricAssociation, American Association of Clinical Endocri-nologists, North American Association for the Study ofObesity.— Consensus Development Conference on anti-


Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402 401

psychotic drugs and obesity and diabetes. DiabetesCare, 2004, 27, 596-601.

29. Breier A, Meehan K, Birkett M, et al.— A double-blind,placebo-controlled, dose-response comparison of intra-muscular olanzapine and haloperidol in the treatment ofacute agitation in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry,2002, 59, 441-448.

30. Kane JM, Eerdekens M, Lindenmayer JP, et al.— Long-acting injectable risperidone : efficacy and safety of thefirst long-acting atypical antipsychotic. Am J Psychia-try, 2003, 160, 1125-32.

31. Mendell JR, Sahenk Z.— Painful sensory neuropathy. NEngl J Med, 2003, 348, 1243-1255.

32. Serpell MG, Neuropathic Pain Study Group.— Gaba-pentin in neuropathic pain syndromes : a randomised,double-blind, placebo-controlled trial. Pain, 2002, 99,557-566.

33. The EACS Euroguidelines Group.— European Guide-lines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. AIDS, 2003, 17, Suppl 2.

34. Moyle G.— Stopping HIV fusion with enfuvirtide, thefirst step to extracellular HAART. J Antimicr Chemo-ther, 2003, 51, 213-217.

35. Lazzarin A et al.— Efficacy of enfuvirtide in patientsinfected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Aus-tralia. N Engl J Med, 2003, 348, 2186-2195.

36. Scheen AJ, Kulbertus H.— Prévention cardio-vasculairepar les statines : faut-il encore doser le cholestérol ?. RevMed Liège, 2003, 58, 191-197.

37. Scheen AJ, Kulbertus H.— “REVERSAL” et “PROVE-IT” : confirmation du concept «the lower, the better»dans le traitement de l’hypercholestérolémie chez lepatient coronarien. Rev Med Liège, 2004, 59, 167-173.

38. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al.—Executive Summary. European guidelines on cardiovas-cular disease prevention in clinical practice. Third JointTask Force of European and other Societies on cardio-vascular disease prevention in clinical practice. EurHeart J, 2003, 24, 1600-1609.

39. Scheen AJ.— Rosuvastatine (Crestor®). Rev Med Liège,2004, 59, 56-59.

40. Scheen AJ.— Ezétimibe (Ezetrol®). Rev Med Liège,2004, 59, 246-250.

41. Scheen AJ.— Gliclazide à libération modifiée (Unidia-micron®). Rev Med Liège, 2003, 58, 641-645.

42. Scheen AJ.— Glucovance® dans le diabète de type 2,une association fixe metformine-glibenclamide pourfaciliter le traitement d’une maladie bipolaire. Rev MedLiège, 2003, 58, 448-452.

43. Scheen AJ.— Insuline glargine (Lantus®). Rev MedLiège, 2004, 59, 110-114.

44. Chapman TM, Noble S, Goa KL.— Insulin aspart : areview of its use in the management of type 1 and type2 diabetes mellitus. Drugs, 2002, 62, 1945-1981.

45. Boehm BO, Home PD, Behrend C, et al.— Premixedinsulin aspart 30 vs. premixed human insulin 30/70twice daily: a randomized trial in Type 1 and Type 2 dia-betic patients. Diabetic Med, 2002, 19, 393-399.

46. van der Lely J, Hutson RK, Trainer PJ, et al.— Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, agrowth hormone receptor antagonist. Lancet, 2001, 358,1754-1759.

47. Pui CH, Mahmoud HH, Wiley JM, et al.— Recombinanturate oxidase for the prophylaxis or treatment of hyper-uricemia in patients with leukemia or lymphoma. J ClinOncol, 2001, 19, 697-704.

48. Kaiser MJ, Malaise MG.— Comment je traite … unepolyarthrite rhumatoïde. L’avènement d’une nouvelleère thérapeutique : les anticorps anti-TNF-α. Rev MedLiège, 2002, 57, 486-492.

49. Leclercq P, Malaise MG.— Etoricoxib (Arcoxia®). RevMed Liège, 2004, 59, 5, 345-349

50. Scheen AJ, Malaise M.— Valdécoxib (Bextra®). RevMed Liège, 2004, 59, 251-254.

51. Choy EHS, Panayi GS.— Cytokine pathways and jointinflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med,2001, 344, 907-916.

52. Jarvis B, Faulds D.— Etanercept. A review of its use inrheumatoid arthritis. Drugs, 1999, 57, 945-966.

53. Lipsky PE, van der Heijde DMFM, St Clair EW, et al.—Infliximab and methotrexate in the treatment of rheuma-toid arthritis. N Engl J Med, 2000, 343, 1594-1602.

54. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al.— Adali-mumab, a fully human monoclonal antibody, for thetreatment of rheumatoid arthritis in patients takingconcomitant methotrexate : the ARMADA trial. Arthri-tis Rheum, 2003, 48, 35-45.

55. Osiri M, Shea B, Robinson V, et al.— Leflunomide forthe treatment of rheumatoid arthritis : a systematicreview and metaanalysis. J Rheumatol, 2003, 30, 1182-1190.

56. Andrianne R.— Le médicament du mois. Le sildénafil(Viagra®). Rev Med Liège, 1999, 54, 58-61.

57. Scheen AJ.— Le vardénafil (Levitra®). Rev Med Liège,2003, 58, 576-579.

58. Brock GB, McMahon CG, Chen KK, et al.— Efficacyand safety of tadalafil for the treatment of erectile dys-function : results of integrated analyses. J Urol, 2002,168, 1332-1336.

A.J. SCHEEN

Rev Med Liege; 59 : 6 : 385-402402

Les demandes de tirés à part sont à adresser au PrA.J. Scheen, Département de Médecine, CHU SartTilman, 4000 Liège 1.

ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES 2003-2004 (1) · Rev Med Liege 2004; 59 : 6 : 385-402 Comme il est de...

Documents

Transcript of ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES 2003-2004 (1) · Rev Med Liege 2004; 59 : 6 : 385-402 Comme il est de...