Actualités du Traitement hormonal de la Ménopause 28.03.13_THS...Distribution cumulative de...
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Patrice LopesCHU Nantes
&Hervé FernandezGHU Paris Sud
Actualités duTraitement hormonalde la Ménopause
« Certains hommes parlent
pendant leur sommeil.
Les conférenciers parlent
pendant le sommeil des autres. »
Alfred Capus
Les Traitements HormonauxLES DEFINITIONS
• La ménopause précoce se définit par sa survenue àun âge moins deux DS par rapport à la population de référence : l’âge de 40 ans est souvent l’âge choisi arbitrairement
• THS = Traitement hormonal substitutif– Pour les ménopauses avant l’âge de 50 ans
• THM = Traitement hormonal de la ménopause– Pour les ménopauses survenues après l’âge de
50 ans• Intérêt : Dissocier les durées des traitements
hormonaux et ne pas se limiter à la notion de durée des symptômes climatériques
4040 50 60 70 8080
Troubles du climatère
Tr. génito-urinaires
Ostéoporose, fractures
Athérosclérose, AVC
Tr. cognitifsDémences
LES RISQUES DE LA MENOPAUSEMénopause
Distribution cumulative de l’âge de la ménopause et taux d’estradiol
Collaborative Group on hormonal factors in Breast cancer; Lancet Oncol. 17/10/2012. Méta-analyse de 117 études épidémio, 306 091 femmes sans cancer du sein, 118 964 femmes avec cancer du sein
Actualités des traitements du syndrome climatérique
• Leach MJ, Moore V. Black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2012 Sept – 16 études randomisées, 2027 femmes– Préparation orale : 40 mg pendant 23 semaines– Efficacité non différente significativement du placebo
• Kroenke CH Caan BJ, Stefanick ML, et al. Effects of a dietary intervention and weight change on vasomotor symptoms in the Women's Health Initiative. Menopause 2012 July 9– Modif de l’alimentation : réduction des graisses et augmentation
des fruits et fibres– 17 500 femmes de 50 à 79 ans en PM– Perte de 10% du poids du corps : OR=1,56 (1,21-2,02) à 1 an
REGLES HYGIENO-DIETETIQUES
• Activités physiques (30 à 45 mn de marche rapide par jour) : prévention des risques cardio-vasculaires, osseux voir carcinologiques (E3N).
• Hygiène alimentaire : calcium 1200 à1500 mg/jour et vitamine D (correction de l’hypovitaminose D). Uvedose® (100 000 UI tous les 3 mois)
• Eviction du tabac.
Effets de la Progestérone Micronisée sur les BVM
• 133 femmes de 44 à 62 ans• Progestérone 300mg/j pris au
coucher n=75) vs placebo (n=58)• VMS scores : difference en faveur de
la progestérone : -4,3 (-6,6 à – 1,9)• VMS fréquence : différenve en
faveur de la progestérone : -1,6 (-2,4 à -0,8)
• VMS sévères : -0,2 (-0,4 à - 0,0)
: placebo: Progestérone 300mg/j
Hitchcock CL, Prior JC : Oral micronized progesterone for vasomotorsymptoms-a placebo-controlled randomized trial in healthypostmenopausal women. Menopause 2012-19: 886-893
Le THS entre 50 et 60
ans permet d’atténuer
l’orage ménopausique
THM – recommandations ANSM : Agence Nationale de sécurité du
médicament et des produits de santé
• 12/7/2002• 30/1/2003• 3/12/2003• 13/10/2005• 20/7/2006 : mise au point en juin 2006 et actualisation des
recommandations et de l’information destinée aux femmes– Résultats complémentaires de la WHI (estrogènes seuls),– E3N en fonction du type de THM– ESTHER : risque thrombo-embolique veineux en fonction de la
voie d’administration– Pas de remise en cause des recommandations précédentes– Publications de documents
• Vous et votre THM• Le THM : ce qu’il faut savoir
• 12/2/2008 : mise au point sur le THM
www.ansm.sante.fr
THM – recommandations ANSM :
Agence Nationale de sécurité du
médicament et des produits de santé• 12/2/2008 : mise au point sur le THM
– Comité d’experts épidémiologistes et biostatisticiens– Nouvelles données WHI, MWS, NIH– Cancers du sein et cancers de l’ovaire– Intégration de l’étude E3N et de MISSION– � Pas de Modification des recommandations de juin 2006�Chez la femme ménopausée présentant des troubles
fonctionnels liés à la ménopause, un THM peut être instauré si la patiente le souhaite, à la dose minimal efficace, et ce tant que durent les symptômes
�Ré-évaluation régulière de la balance B/R au moins une fois par an
• Ostéoporose chez la femme ménopausée : à envisager si syndrome climatérique gênant et/ou intolérance à un autre traitement indiqué dans la prévention de l’ostéoporose
• Il était prévu d’actualiser les recommandations. Aucune publication en 2012.
www.ansm.sante.fr
Discuter les molécules et les schémas thérapeutiques
• Les Schémas :– SÉQUENTIEL =
• HÉMORRAGIE DE PRIVATION (règles)
– COMBINÉ = • PAS D’HÉMORRAGIE
DE PRIVATION
• CONTINU– Pas d’arrêt du traitement
estrogénique• DISCONTINU
– Intérêt : doses minima efficace, apoptose ?
– Arrêt périodique • des estrogènes ou
• des estro-progestatifs
– 25 ou 28/mois– 5 j / 7
Les molécules : priorité aux hormones bio-identiques
THS : BALANCE RISQUES-BENEFICES
BENEFICES PROUVES
BENEFICES PROBABLES
RISQUES PROUVES
RISQUES PROBABLES
TVM, SUEURS NOCTURNES et TROUBLES CLIMATERIQUES
OSTEOPOROSE, PREVENTION FRACTURES
TROPHICITE VAGINALE
PREVENTION ATHEROME
TROUBLES Humeur, sommeil
Mémoire, dépression
CANCER COLON
Accidents cardio-vasculaires et
vasculaires cérébraux
CEPHALEES
CANCER SEIN
ACCIDENT THROMBO EMBOLIQUE
CHIRURGIE VESICULAIRE
Prévention Diabète type 2
ALZHEIMER K ENDOMETRE (Estrogènes seuls)
CHOLECYSTITE
CANCER OVAIRE?
Il faut individualiser cette balance bénéfices/risques
THM et risque cardio-vasculaire
Biologie
EFFET PROTECTEUREFFET PROTECTEUR
PARADOXE
Modèles animaux
Etudes d’observation
EFFET DELETEREEFFET DELETERE
Etudes d’intervention
Prévention IIHERS, WHI…
Women’s Health Initiative
LIMITES DE L’ETUDE:-1 seul type de traitement pour toutes les femmes (Age = 63 ans)-35% de surpoids + 35% d’obèse,
-Type de THS : Posologie, Molécules, Voies d’administration-Analyse en « intention to treat »mais sous estimation des résultats
-42 % d’arrêt du THS et 38% d’arrêt du placebo-10,7% des femmes sous placebo ont pris un THS
10 %
23,2%
45,3%45,3%
21,5%21,5%
AGE50 - 54 ans55 - 59 ans60 - 69 ans70 - 79 ans
Risque coronarien en fonction de l’âge
et de l’ancienneté de ménopause (WHI)
Roussov J et al, JAMA 2007Roussov J et al, JAMA 2007
CEE CEE +MPA
(Anc. MP)
< 10
1010--1919
> 20> 20
33221100
1,121,12
0,48
(0,20-1,17)
0,960,96
(0,64(0,64--1,44)1,44)
(0,85(0,85--1,46)1,46)
33221100
1,481,48
0,88
(0,54-1,43)
1,231,23
(0,85(0,85--1,77)1,77)
(1,14(1,14--2,41)2,41)
(Anc. MP)
< 10
1010--1919
> 20> 20
PATHOLOGIE VEINEUSE ET THS : INFLUENCEDE LA VOIE D’ADMINISTRATION
D’après Scarabin PY et al, Lancet 2003 (Etude ESTHER)
155 cas vs 381 témoins
THM et risque d’accident thrombo-embolique veineux
D’après Olié V et al, Current Opin Hematol 2010
Influence de la voie d’administration et de la posologie estrogénique sur le risque d’AVC
D’après Renoux C et al, BMJ 2010
General Practice Research Database
Les Publications récentes
• KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) – Oct 2012
• HRT on CV events in recently PMW : RT –BMJ – Oct 2012
• Climateric –juin 2012. 10 ans après la WHI• Cochrane data base de Juillet 2012 sur les
effets à long terme du THM (23 études pris en compte mais en fait résultats essentiellement fondé sur HERS et WHI)
Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS)
• Présenté à la NAMS en octobre 2012• 727 femmes de 42 à 59 ans (Etude Multicentrique randomisée en 3
groupes pour une durée de 4 ans. THM donné dans les 3 ans qui suivent la ménopause.
– Exclusion des femmes à risque CV– Traitement estrogénique oral (0,45 mg de Prémarin*vs transdermique : Patch de
Climara* de 50µg/j) vs Placebo– Si E : Progestérone donnée de façon cyclique (200 µg/j pdt 12 jours) vs placebo– Compliance : 64% (466)
• Le THM donné tôt après la ménopause est : – Efficace : symptômes climatériques, sexualité: plus de
lubrification et moins de douleur. t-E2 a de plus améliorer le désir et l’excitabilité, humeur, DMO, et plusieurs marqueurs du risque CV (eIM-CAC)
– Sûr. Pas de complications significative mais effectif de petite taille
Effets cardio-vasculaires du THM
• Etude Ouverte prospective randomisée (DOPS : Danish Osteoporosis Prevention Study) planifiée initialement pour 20 ans.
• Danemark 1990-93. 2016 cas. Etude pendant 11 ans mais suivi ultérieur de la cohorte pendant 16 ans
• 1006 femmes de 45 à 58 ans, récemment ménopausée (m=7 mois) ont été randomisées (43 % de fumeuses) :
– 502 THM ((E2+NETA: trisequens*) ou E2 2mg (estrofem*) si Hysterectomie vs– 504 sans traitement
• Réduction du risque cardio-vasculaire sans augmentation du nombre de cancers (36 vs 39 : RR= 0,92, 95% IC: 0,58-1,45)
– Décès 16 vs 33 (RR=0,48 : 0,26-0,87) ; 0,49 si ajusté à l’âge– Décès durant la période d’intervention : 15 vs 26 RR= 0,57 (0,30-1,08)– Défaillance cardiaque : 1 vs 7; infarctus du myocarde : 1 vs 4– Cancers du sein : 10 vs 17 RR= 0,58, (0,27-1,27)– TVP : 2 vs 1; 1 embolie pulmonaire dans le groupe contrôle– AVC : 11 vs 14 RR=0,77 (0,35-1,70)
Schierbeck LL et coll; Effect of HRT onCV events in recently postmenopausal women :a randomised trial. BMJ oct 2012
Effets du THM en cas de ménopause récente
Risque de décès ou d’admission à l’hôpital pour défaillance cardiaque ou infarctus du myocarde Risque du THM
Schierbeck LL et coll; Effect of HRT onCV events in recently postmenopausal women :a randomised trial. BMJ oct 2012
Presse du 19/11/2004
Presse du 19/10/2005
THM et Cancers
• La diversité des THM– Molécules
• E2 ou Prémarin• Progestérone,
rétrogestérone ou progestatifs
– Voies d’administration– Schémas d’administration
• Combinés ou séquentiels• Continus ou discontinus
– Posologies– Administration Précoce :
fenêtre d’intervention– Durée des THM
• La diversité des cancers– Cancer du sein– Cancer de l’endomètre– Cancer de l’ovaire– Cancer du Colon– Cancer du Poumon– Autres Cancers
• Facteurs individuels– Age– BMI– FdR de chaque cancer
Incidence et Mortalité des cancers féminins importants
INVS Octobre 2010. Estimations en 2010
Ovaire
Incidence
4532
Mortalité
3133
Sein 52588 11289
Colon-rectum
Corps de l’Utérus 6563 1900
18930 8207
Poumon 10016 7724
Cancer du sein et THM
Retard de l’âge de laménopause augmente le risque de cancer du sein(Méta-analyse Oxford 1997)
– RR= 1,028 par année de ménopause retardée
– RR= 1,023 par année d’utilisation du THM
•Effet promoteur mais non inducteur du THM Collaborative Group on hormonal factors in
Breast cancer; Lancet Oncol. 17/10/2012
• E3N– Total des THM : RR = 1,2 (IC
95% 1,1-1,4)
– Estro-progestatifs RR = 1,3 (1,1-1,5)
– F° progestatif : • Progestatifs de synthèse :
RR = 1,4 (1,2-1,7)• Progestérone micronisée :
– RR = 0,9 (0,7-1,2)– (55 cancers / 20685
AF)Fournier A et al, Int J Cancer 2005Bakken K et al, Int J Cancer 2010
Le THM : Influence des moléculespour E3N et EPIC
• EPIC– Estrogènes seuls
• RR=1,42 (1,23-1,64)
– Estro-progestatifsRR=1,77 (1,40-2,24)Risque plus élevé avec
les THM combiné
Rôle des progestatifs et du schéma : Lyytinen H (2009)
THM contenant du NETA THM séquentiel THM Combiné-continu
NETA (≥5 ans) 1,72 (1,52-1,93) 2,56 (2,55-2,88°)
NETA (> 10 ans) 1,90 (1,04-3,18) 3,83 (2,34-5,91)
THM contenant d e la
dydrogestérone
N Observé Attendu SIR (95% IC)
Exposition contrôlée
6 mois-<3 ans
3 - <5 ans
5 ans et plus
7420
3413
1014
87
32
8
85
26
7
1,02 (0,82-1,26)
1,22 (0,83-1,72)
1,13 (0,49-2,22)
1/ Avec le NETA
2/ Avec la Dydrogestérone
THM et Cancer du colon
• Etude de cohortes• 15 études cas-témoins
disponibles (EU, Canada, Europe) : 7300 cas au total
Diminution significative du RR Diminution significative du RR
dans 6 dans 6 éétudestudes
RR compris entre 0,60 et 0,80, soit
une réduction de 20 à 40%
Diminution non significative du Diminution non significative du
RR dans 2 RR dans 2 éétudestudes
EPIC : RR = 0,94 (0,77-1,14)
(Tsilidis KK et al - Int J Cancer 2010)
• Etudes cas-témoins• 9 études de cohorte disponibles
(EU, Canada, Europe)Durée du suivi: 4 à 14,5 ans• 2700 cas incidents•• Risque Relatif gRisque Relatif géénnééralement ralement
proche de 1proche de 1•• significativement diminusignificativement diminuéé
dans 2 dans 2 éétudes amtudes amééricainesricainesGrodstein et al.1998,EU Nurses’
Health Study : 59 0020,65 (0,500,65 (0,50--0,83)*0,83)*
Calle et al. 1995, EU. Cancer
Prévention Study (CPS-II) 422 3730,71 (0,610,71 (0,61--0,83)0,83)**
Incidence et Mortalité des cancers du sein et du colon
chez la femme
INVS oct 2010. Estimations en 2010
Incidence Mortalité
Sein 52588 11289 (21,5 %)
Colon-rectum 18930 8207 (43,4 %)
Cancers du colon : Méta-analyse des études d’interventions
RR = 0,64 (0,45-0,92) V Béral 2002
Incidence CCR
cas (n) n/10000 PA
Gpe THM 45 0,10
Gpe placebo 67 0,16- 37%
WomenWomen’’s Health Initiative trial (WHI)s Health Initiative trial (WHI)
Roussouw JE - Writing Group for the WHI investigators JAMA 2002; 288: 321-333
Cancer du colon
• Simon MS, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer incidence and mortality. J Clin Oncol 2012 (24 Sept)
• 11,6 ans de suivi• Diagnostics/an : 0.12% vs. 0.16%; • HR 0.72; 95% CI 0.56–0.94; p = 0.014• Cancers pour le THM :
– N+ :50.5% vs. 28.6%; p < 0.001) – Stade du cancer plus élevé : regional ou à distance, 68.8%
vs. 51.4%; p = 0.003)– Mortalité non différente significativement
THM et cancer de l'ovaire
• 1/ 41 études épidémiologiques entre 1969 et 2006 dont 27 études cas-témoins, 10 études de cohorte et 4 méta-analyses.
• 2/ Si la majorité des études conclue à l'absence d'augmentation de ce risque, certaines études (parmi les plus récentes) seraient en faveur d'une augmentation légère du risque particulièrement avec les traitements estrogéniques ou estro-progestatifs séquentiels prolongés de plus de 10 ans.
• 3/ Risque absolu de 0,12/1000 (1 cancer de l’ovaire supplémentaire pour 8300 femmes) Morch (JAMA 2009)
Trabert B, Wentzensen N, Yang HP, et al. Ovarian cancer and menopausal hormone therapy in the NIH-AARP diet and health study. Br J Cancer 2012 (28/8)
• 92 601 Femmes en post menopause de 1996 à 2006• 426 cancers de l’ovaire• Estrogènes seuls pendant 10 ans :
– RR 2.15, 95% CI 1.30–3.57
• Estrogen + progestatifs : – RR 1.68, 95% CI 1.13–2.49
• Estrogen +progestatifs < 15 j/mois)– RR 1.60, 95% CI 1.10–2.33)
• Estrogen +progestatifs en combiné (25 j/mois)– RR 1.43, 95% CI 1.03–2.01
Les 3 grands Principes du THM pour 2012-2013
• 1/ Respect de la fenêtre d’intervention– Prévention de l’athérosclérose
• 2/ L’utilisation des molécules bio-identiques– Diminution du risque de cancer du sein
• 3/ La voie d’administration extra-digestive– Diminution du risque thrombo-embolique
Faut-il en finiravec le
traitement hormonal de la ménopause?
Pour combien de temps prescrire un THS ?Pour combien de temps prescrire un THS ?
Le problLe problèème nme n’’est pas de est pas de
commencer un THScommencer un THScommencer un THScommencer un THScommencer un THScommencer un THScommencer un THScommencer un THS
mais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivre
LLee THS entre 50 et 60 ans permet d’atténuer l’orage ménopausique
Le THS entre 50 & 60 ans permet dLe THS entre 50 & 60 ans permet d’’attattéénuer lnuer l’’orage orage mméénopausiquenopausiqueEt quand les symptômes sont trEt quand les symptômes sont trèès gênants, s gênants, il nil n’’y a pas mieux que le THS y a pas mieux que le THS …… les femmes ne nles femmes ne n’’yytrompent pas : 2 millions sont traittrompent pas : 2 millions sont traitééeses ……encore( ?)encore( ?)
Sans THS ! Avec THS !
80 ans !